Août 2008. I NTRODUCTION  3-5% des grossesses  Cause de mortalité et morbidité maternelle et néonatale  Apparition après 20SA: HTA Protéinurie Complications.

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1 Août 2008

2 I NTRODUCTION  3-5% des grossesses  Cause de mortalité et morbidité maternelle et néonatale  Apparition après 20SA: HTA Protéinurie Complications : éclampsie, HELLP syndrome, HRP, RCIU

3 I NTRODUCTION  Stade placentaire : Défaut d’invasion trophoblastique Ischémie placentaire Redman, Science 2005

4 I NTRODUCTION  Stade placentaire : Défaut d’invasion trophoblastique Ischémie placentaire Mécanismes inflammatoires  Stade maternel: Dysfonction endothéliale généralisée Redman, Science 2005 HT A Endothéliose rénale HELLPAV C

5 I NTRODUCTION JB. Michel MEDECINE/SCIENCES 2004 ; 20 : 409-13

6 I NTRODUCTION  Etudes in vitro Auto-anticorps activateurs du récepteur AT1 (AT1-AA) Effets biologiques concordants Xia et al. J. Soc. Gynecol. Investig. 2003 Bobst et al. Am. J. Hypertension 2005 Zhou et al. Hypertension 2008

7 O BJECTIF P RINCIPAL E TUDE IN VIVO DE L ’ EFFET DES AT1-AA ET DE LEUR MECANISME D ’ ACTION O BJECTIF 1 I MPLICATION DU RÉCEPTEUR AT1 ET DES AA?

8 M ÉTHODES PA normale Prééclampsi e IgG (800µg) E13 Effet sur PA Effet sur protéinurie Prééclampsi e IgG (800µg) + Losartan

9 R ÉSULTATS Activation du récepteur AT1 IgG Femmes normotenduesIgG Femmes prééeclamptiques P<0,01 P<0,05

10 R ÉSULTATS Effet sur la PAEffet sur la protéinurie L’injection de sérum de femmes prééclamptiques induit la survenue de HTA et protéinurie chez la souris gestante L’activation de AT1R est impliquée dans la survenue de ces symptômes

11 O BJECTIF 2  Les AT1 – AA sont ils impliqués? Xia et al. J. Immunol. 2007

12 M ÉTHODES PA normale IgG (800µg) E13 Effet sur PA Effet sur Protéinurie IgG (800µg) + Losartan IgG (800µg) + Peptide

13 R ÉSULTATS Activation du récepteur AT1 Ig G Femmes normotendues IgG Femmes prééeclamptique s

14 R ÉSULTATS Effet sur la PAEffet sur la protéinurie Les AT1-AA sont impliqués dans l’apparition de HTA et protéinurie chez la souris gestante

15 O BJECTIF 3 Etude interaction AA –AT1R

16 M ÉTHODES  Protéine de fusion GST-27 aa du 2 ème domaine extracellulaire de AT1R (GST – 27aa)  Isolement des AT1-AA par chromatographie  Etude de l’activité biologique in vitro (activité luciferase) IgG + GST- 27 aa Chromatographie 2 Fractions : IgG --- GST-27aa IgG (flow through) Elution des IgG liées IgG spécifiques AT1-AA

17 R ÉSULTATS IgG + GST- 27 aa Chromatographie 2 Fractions : IgG --- GST-27aa IgG (flow through) Elution des IgG liées IgG spécifiques AT1-AA

18 R ÉSULTATS  Activation AT1R par les AA IgG + GST- 27 aa Chromatographie 2 Fractions : IgG --- GST-27aa IgG (flow through) Elution des IgG liées IgG spécifiques AT1-AA

19 R ÉSULTATS  Activation AT1R par les AA IgG + GST- 27 aa Chromatographie 2 Fractions : IgG --- GST-27aa IgG (flow through) Elution des IgG liées IgG spécifiques AT1-AA

20 O BJECTIF 4  Etude in vivo des effets des AA: PA, Protéinurie

21 M ÉTHODES PA normale AT1-AA E13 PA Protéinurie AT1-AA + Losartan AT1-AA + Peptide

22 R ÉSULTATS Effet sur la PAEffet sur la protéinurie

23 O BJECTIF 5  Etude des autres effets in vivo Modifications histologiques rénales RCIU Anomalies placentaires

24 M ÉTHODES PA normale IgG E13 Histologie rénale Histologie du placenta RCIU IgG + Losartan IgG + Peptide E18

25 Endothéliose rénale RESULTATS

26 R ÉSULTATS L’injection d’AT1-AA induit les lésions histologiques rénales de la prééclampsie chez la souris gestante

27 R ÉSULTATS

28 Il existe chez les femmes prééclamptiques des AA dirigés contre le 2 ème domaine extracellulaire du AT1R susceptibles d’induire HTA, protéinurie, endothéliose renale, lésions placentaires et RCIU, chez la souris gestante, par activation du récepteur AT1R

29 Wang, Physiology, 2009  Mécanismes d’action des AT1-AA ?  Agissent-ils sur la production de sFLT1 et sENG? O BJECTIF 6

30 M ÉTHODES IgG E13 sFLT1 sENG Ig G E13 + E14 E18 E13 + E14 Ig G

31 R ÉSULTATS Les IgG de femmes pré-éclamptiques jouent un rôle dans la production de sFLT1 et sENG dose-dépendante via la stimulation de AT1R chez la souris gestante

32 Souris non gestantes M ÉTHODE sFLT1 HTA Protéinurie Histologie rénale +Losarta n +Peptide IgG

33 R ÉSULTATS

34 L’HTA déclenchée par l’injection d’IgG provenant de femmes prééclamptiques chez la souris non gestante ne nécessite pas la production de sFLT1 par le placenta

35 L’injection d’IgG provenant de femmes prééeclamptiques ne suffit pas à provoquer des lésions rénales chez la souris non gestante et suggère le rôle de sFLT1 d’origine placentaire dans l’apparition des lésions rénales chez la souris gestante R ÉSULTATS

36 D ISCUSSION Importance des AT1-AA dans la survenue de la préeclampsie Possibilités diagnostiques Possibilités thérapeutiques

37 C OMMENTAIRES Intérêt de l’étude, diagnostique et thérapeutique Apparition décalée de l’HTA dans ce modèle suggère un mécanisme différent de la vasoconstriction AT1- dépendante

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40 Andrew J. King; Gregory D. Fink ; Hypertension. 2006;48:927