Evolution des génotypes (modification de la fréquence des alleles )

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1 Evolution des génotypes (modification de la fréquence des alleles )

2 Sélection et Evolution
GENETIQUE de l’ EVOLUTION des GENOMES

3 I Effet Fondateur Evolution des génotypes par migration de population « goulot d’étranglement » - Un petit groupe d’individus parmi lesquels l’un possède un allèle rare quitte la population - Ce petit groupe de migrants fonde +/- loin de leur lieu d’origine une sous-population - L’allèle rare va être amplifié...

4 II Dérive Génétique Fluctuation au hasard des fréquences alléliques dans une population Ces variations sont la conséquence de l’échantillonnage aléatoire des gamètes lors de la fécondation Les fluctuations de fréquence seront d’autant plus grandes que la population est petite

5 Soit 2 allèles et 4 individus pool génique
FECONDATION 4 8 Soit 2 allèles et 4 individus pool génique Gamètes Mâles Gamètes femelles Fécondation 5 8

6 L’union au hasard des gamètes de 4 individus a modifié la fréquence génique des 2 allèles : Dérive génique

7 III- SELECTION NATURELLE
Le concept : capacité des organismes à laisser des descendants à la génération suivante : - Survie - Fécondité - Reproduction

8 SELECTION NATURELLE PHENOTYPIQUE Positive Négative Rôle du milieu
GENOTYPIQUE Fécondité

9 Sélection des phénotypes Exemple du poids à la naissance
Nbre Enfants 1 kg 3,5 kg kg Poids à la naisance

10 Les courbes sont superposables
Survie à 1 mois Nbre Enfants 1 kg 3,5 kg kg Les courbes sont superposables

11 Rôle du milieu Cas de l’hémochromatose génétique
Nombre d’homozygotes Y/Y 1/300 Nombre d’Hétérozygote C/Y 1/11 Age de la mutation : ans Impossible d’ avoir une telle fréquence en si peu de temps sans sélection

12 Prime à l’homozygote Y/Y
Dès l’origine Prime à l’hétérozygote C/Y (effet moindre)

13 Sélection des Hétérozygotes
Drépanocytose / Paludisme Hb S b 6 GluVal L’ HbS polymérise à Po2 basse Micro-thrombi, stases, infections , infarctus osseux, douleurs +++ Traitements peu efficaces Plasmodium Falciparum se nourrit de l’Hb A

14 Sélection de l’Hb S Par l’agent du paludisme
Plasmodium Falciparum ne peut se nourrir d’Hb S Les hétérozygotes HbA/HbS résistent à l’infection par le parasite

15 Les cartes géographiques des zones impaludées et celles de la distribution de l’ Hb S se superposent …. Haldane, 1949

16 Maintien d'un gène muté à une fréquence élevée: - Récurrence - Sélection des hétérozygotes (homozygotes)

17 SELECTION GENOTYPIQUE

18 Avantage sélectif d’un génotype
Un génotype possède un avantage sélectif sur un autre lorsque les individus porteurs de ce génotype ont un plus grand nombre de descendants ! Exemple de modèle à N chromosomes

19 Sélection génotypique
soit deux allèle A1 et A2 p = fréquence de A1 q = 1 - p  f(A2) w1 valeur sélective de A1 w2 valeur sélective de A2 valeur sélective : fitness

20 Après une génération de sélection A1 p  p’ selon la relation
Après une génération de sélection A1 p  p’ selon la relation p’ = p w1 / W W = p w1 + q w2 W = valeur sélective moyenne de la population p = (w1 - w2) pq / W On définit l’avantage sélectif s(t) comme : dz dt = s(t) dp/dt = sp (1 - p) p 1 - p avec z = loge

21 Si A1 possède un avantage sélectif constant de 1% sur A2 :
Combien de temps faut-il pour que la fréquence de l’allèle passe de 0,5% à 99,5 % ? z = -5,293 (pour p = 0,5%) z’ = +5,293 (pour p = 99,5%) dz s(t) dt = 10,586  0,01 dt = = 1058,6 générations Soit ans

22 La mutation propose, la sélection dispose

23

24 Coefficient de sélection s
Des individus AA produisent en moyenne 20 % de descendants de moins que des individus aa de la même espèce On dit que la valeur adaptative ou sélective w est de : = s = = (1 - w)

25 C.Sélection : Probabilité relative de perte d'un génotype Plus le génotype possède un désavantage plus s sera élevé Forme létale, C.Sélec = 1 (s=1) pas de descendants Pas de sélection , C.Sélec = O (s=0) (taux de reproduction normal)

26 Cas des traits autosomiques récessifs Proportion p2 d'une population atteinte Perte du gène responsable de la maladie = sp2 c’est un taux de mutation : µ Hémochromatose : 1/300 p2 = 1/300 p = µ = sp2 Presque tous les malades peuvent voir une descendance s =  µ = 0 Néomutations  rares

27 Le taux de mutation µ ignore un phénomène : l’ avantage des hétérozygotes Les porteurs (hétérozygotes) de l'hémochromatose ont eu dans le passé un avantage sur les non-porteurs. Le fait de stocker le fer protège contre l'anémie (nutrition, saignement). Les porteurs de la mucoviscidose sont plus résistants au choléra

28 MUCOVISCIDOSE Phénotype Non Atteint Atteint Génotype AA Aa aa Fréquence p pq q2 =1/2000 q2 = 5   q = p = Si s2 = s du génotype aa s1 = s du génotype Aa s2/s1 = p/q = s2 = 1 car les aa ne se reproduisent pas  s1 =

29 Si les homozygotes ne se reproduisent pas : génotypes aa pas de descendants : s2 = 1 s1 = La fréquence actuelle du gène de la mucoviscidose se maintiendra si les hétérozygotes Aa ont en moyenne 2.25 % de  d'enfants vivants que les homozygotes normaux AA

30 µ = sq2 ici s = s1 = µ =  (0.022)2 µ =  Le taux de néomutation est donc extrêmement rare dans la mucoviscidose

31 Autosomie Dominante Seuls les hétérozygotes ont une fréquence significative dans la population Fréquence des hétérozygotes = 2pq Gène atteint = q Taux de perte du gène = sq m = sq

32 Calcul de l’augmentation de fréquence des homozygotes
Loi de Jacquard-1970 La transmission d’un allèle mutant de Génération à Génération fait augmenter sa fréquence de façon exponentielle Le nombre de Générations durant lequel , sous le seul effet des mutations , la fréquence p atteindra la moitié de sa valeur d’équilibre est estimée à partir de m .

33 Valeur d’équilibre Lorsque la valeur de p est constante

34 G = 34657 générations Formule de Jacquard G = ln2/m+m!
avec m! = taux de mutation en retour Soit une mutation avec m= sans mutation reverse, pour avoir la moitié de l’équilibre : G= 0.69/2.10-5 G = générations

35 THEORIE NEUTRALISTE DE l’EVOLUTION
KIMURA , La majorité des mutations sont sélectivement neutres et suivent les lois mathématiques du hasard

36 Fixation des Mutations (sans Sélection)
Dans une population de taille finie N dont les générations sont non chevauchantes, la reproduction se fait par N individus. 2 N gamètes sont alors choisis au hasard pour créer N zygotes à la génération suivante. Si une mutation survient (1 exemplaire) Fréquence initiale Po = 1/2N Probabilité fixation = 1/2N

37 Le taux de fixation est égal
au taux de mutation Le taux uniforme selon lequel les mutations neutres se fixent est égale à v : taux de mutations neutres / gène / génération

38 Probabilité de fixation = 2N(1 - e-S)
1- En cas de sélection S Probabilité de fixation = 2N(1 - e-S) 2- Sans sélection Si S →  1/2N

39 Exemple de raisonnement d'évolution moléculaire
Chaîne a globine 141 AA 423 nucléotides 4423 = états alléliques possibles Si une Substitution s'effectue au taux = 10-9 par site AA/année Chaîne globine -> 1 substitution tous les 7 millions d'années 10-9/141 ->  109 -> 7  106

40 Le nombre total de mutations apparues en 7 millions d’années
Nmut= 2NmTg T = temps années N = nombre d’individus g= intervalle de génération m = 10-8 (pour ce gène et par génération) Nmut = 2(0.5x106)x 10-8x7x106/25 Nmut= 0.28x10 6 2800 mutations sont apparues en 7 millions d’années

41 Taux de fixation = 1/2N Population 1/106 on observe 2800 mutations en 7 millions d’années , donc aucune ne s’est fixée ...

42 Ce chapitre est terminé

43 Supposons que le taux de mutation µ par génération soit de 10-6 pour la globine a En 7  106 années le nombre total de mutations apparues est 2Nµ  7  106 /g g = intervalle moyen de génération : 2 N = No = 2(0,5  106)   7  10-6/2 No = 3,5  106 mutations Taux de fixation  v = 1/2N  2N/µ V = 1/2  0,5  106  2  0,5  106/10-6 1 2  0,5  106  V = 2  0,5  106 10-6 1 = 10-6 V = 10-6

44 Définitions s = Probabilité de perte d'un génotype
Si forme létale du génotype ; s = 1 Si le génotype en question n'est jamais perdu ; s = 0 Autosomie récessive Si • Proportion q2 d'une population atteinte On a • Perte des gènes de la maladie à chaque génération = sq2 • Il peut exister une compensation au taux de : µ(1 - q2) µ = Taux de mutation / génération si q est petit sq2 = µ

45 Si µ est le taux de mutation par gène et par génération Il existe un équilibre entre la perte d'un gène muté et le taux de gène muté qui apparaît par génération Sq2 = µ(1 - q2) Si q est petit sq2 = µ

46 Cas des maladies (mutations) autosomiques dominantes
 Hétérozygotes  2pq Taux de perte de la mutation = sp Taux de néomutation  balance µq2 µq2  µ si q  1 (q = Fréquence allèle normal) µ = sp

47 La fréquence des génotypes permet de calculer les taux de mutation
Origine des gènes mutés persistants - Mutations récurrentes - Sélection naturelle - Dérive génétique Equilibre entre les gènes mutés qui disparaissent et ceux qui apparaissent, ceci permet d'évaluer le taux de mutation existant.  Coefficient de sélection

48 Coefficient de sélection
Des individus AA produisent en moyenne 20 % de descendants de moins que des individus aa de la même espèce On dit que la valeur adaptative est de : = s = (1 - w)

49 Fixation des Mutations (sans Sélection)
Dans une population de taille finie N dont les générations sont non chevauchantes, la reproduction se fait par N individus. 2 N gamètes sont alors choisis au hasard pour créer N zygotes à la génération suivante. Si une mutation survient (1 exemplaire) Fréquence initiale -> Po = 1/2N Probabilité fixation = 1/2N

50 Le taux de fixation est égal
au taux de mutation Le taux uniforme selon lequel les mutations neutres se fixent est égale à v : taux de mutations neutres / gènes / génération

51 En cas de sélection S Probabilité de fixation = 2N(1 - e-S) Si S   1/2N Taux d'évolution moléculaire 0, par site AA/année

52 Définitions s = Probabilité de perte d'un génotype
Si forme létale du génotype ; s = 1 Si le génotype en question n'est jamais perdu ; s = 0 Autosomie récessive Si • Proportion q2 d'une population atteinte On a • Perte des gènes de la maladie à chaque génération = sq2 • Il peut exister une compensation au taux de : µ(1 - q2) µ = Taux de mutation / génération si q est petit sq2 = µ

53 Si µ est le taux de mutation par gène et par génération Il existe un équilibre entre la perte d'un gène muté et le taux de gène muté qui apparaît par génération Sq2 = µ(1 - q2) Si q est petit sq2 = µ

54 Cas des maladies (mutations) autosomiques dominantes
 Hétérozygotes  2pq Taux de perte de la mutation = sp Taux de néomutation  balance µq2 µq2  µ si q  1 (q = Fréquence allèle normal) µ = sp

55 La fréquence des génotypes permet de calculer les taux de mutation
Origine des gènes mutés persistants - Mutations récurrentes - Sélection naturelle - Dérive génétique Equilibre entre les gènes mutés qui disparaissent et ceux qui apparaissent, ceci permet d'évaluer le taux de mutation existant.  Coefficient de sélection

56 Coefficient de sélection
Des individus AA produisent en moyenne 20 % de descendants de moins que des individus aa de la même espèce On dit que la valeur adaptative est de : = s = (1 - w)

57 C.Sélection  Probabilité relative de perte d'un génotype Forme létale C.Sélec = 0 Au mieux C.Sélec = C.Sélec = s Cas des traits autosomiques récessifs Proportion q2 d'une population atteinte Perte du gène responsable de la maladie = sq2

58 Maintien d'un gène muté à une fréquence élevée - Récurrence - Sélection des hétérozygotes Hémochromatose : 1/300 p2 = 1/300 p = µ = sp2 Presque tous les malades peuvent voir une descendance s =  µ = 0 Néomutations  rares

59 Autosomie Dominante Seuls les hétérozygotes ont une fréquence significative dans la population Fréquence des hétérozygotes = 2pq Gène atteint = q Taux de perte du gène = sq Compensation par nouvelle mutation up2  si p  1 u = sq

60 Le taux de mutation µ ignore un phénomène  avantage des hétérozygotes Les porteurs (hétérozygotes) de l'hémochromatose ont eu dans le passé un avantage sur les non-porteurs. Le fait de stocker le fer protège contre l'anémie (nutrition, saignement). Les porteurs de la mucoviscidose sont plus résistants au choléra

61 MUCOVISCIDOSE Phénotype Non Atteint Atteint Génotype AA Aa aa Fréquence p pq q2 =1/2000 q2 = 5   q = p = Si s2 = s du génotype AA s1 = s du génotype aa s2/s1 = p/q = s2 = 1 car les aa ne se reproduisent pas  s1 =

62 Si les homozygotes ne se reproduisent pas  aa pas de descendants s2 = 1 s1 = La fréquence actuelle du gène de la mucoviscidose se maintiendra si les hétérozygotes Aa ont en moyenne 2.3 %  d'enfants vivants que les homozygotes normaux AA

63 µ = sq2 ici s = s1 = µ =  (0.0022)2 µ =  Le taux de néomutation est donc extrêmement rare dans la mucoviscidose

64 MUCOVISCIDOSE 1/2000 descendance peu probable s  1 q2 = 1/ q= µ =  énorme On sait que les néomutations sont rares  µ est faux

65 On peut définir des coefficients de sélection respectifs des génotypes de type AA et aa
s1 AA s2 aa

66 Sélection Naturelle Soit A1 et A2 = 2 allèles W1 et W2 = valeurs sélectives p = fréquence de A1 q = 1 - p  A2 Après une génération de sélection p  p' W = valeurs relatives suivant p' = pW1 / W2 P' = pW1 + qW2 W = pW1 1 + s = W1 /W2 avec W2 = 1 + sp s = coefficient de sélection

67 C.Sélection -> Probabilité relative de perte d'un génotype Forme létale C.Sélec = 0 Au mieux C.Sélec = C.Sélec = s Cas des traits autosomiques récessifs Proportion q2 d'une population atteinte Perte du gène responsable de la maladie = sq2

68 Maintien d'un gène muté à une fréquence élevée - Récurrence - Sélection des hétérozygotes Hémochromatose : 1/300 p2 = 1/300 p = µ = sp2 Presque tous les malades peuvent voir une descendance s =  µ = 0 Néomutations  rares

69 Autosomie Dominante Seuls les hétérozygotes ont une fréquence significative dans la population Fréquence des hétérozygotes = 2pq Gène atteint = q Taux de perte du gène = sq Compensation par nouvelle mutation up2  si p  1 u = sq

70 Le taux de mutation µ ignore un phénomène  avantage des hétérozygotes Les porteurs (hétérozygotes) de l'hémochromatose ont eu dans le passé un avantage sur les non-porteurs. Le fait de stocker le fer protège contre l'anémie (nutrition, saignement). Les porteurs de la mucoviscidose sont plus résistants au choléra

71 MUCOVISCIDOSE Phénotype Non Atteint Atteint Génotype AA Aa aa Fréquence p pq q2 =1/2000 q2 = 5   q = p = Si s2 = s du génotype AA s1 = s du génotype aa s2/s1 = p/q = s2 = 1 car les aa ne se reproduisent pas  s1 =

72 Si les homozygotes ne se reproduisent pas  aa pas de descendants s2 = 1 s1 = La fréquence actuelle du gène de la mucoviscidose se maintiendra si les hétérozygotes Aa ont en moyenne 2.3 %  d'enfants vivants que les homozygotes normaux AA

73 µ = sq2 ici s = s1 = µ =  (0.0022)2 µ =  Le taux de néomutation est donc extrêmement rare dans la mucoviscidose

74 MUCOVISCIDOSE 1/2000 descendance peu probable s  1 q2 = 1/ q= µ =  énorme On sait que les néomutations sont rares  µ est faux

75 On peut définir des coefficients de sélection respectifs des génotypes de type AA et aa
s1 AA s2 aa

76 Sélection Naturelle Soit A1 et A2 = 2 allèles W1 et W2 = valeurs sélectives p = fréquence de A1 q = 1 - p  A2 Après une génération de sélection p  p' W = valeurs relatives suivant p' = pW1 / W2 P' = pW1 + qW2 W = pW1 1 + s = W1 /W2 avec W2 = 1 + sp s = coefficient de sélection

77 Histoire des Mutations
 Haplotypes C B A (+) (-) (+) A’ B’ C’ (-) (+) (-) bs W.A C B A (-) (+) (+) A’ B’ C’ (+) (-) (+) bs E.A Conclusion La mutation bs est apparue à la même époque sur des haplotypes  origine multicentrique de la drépanocytose et de l’hémochromatose

78 A MARDI 8H 45

79 MUCOVISCIDOSE Phénotype Non Atteint Atteint Génotype AA Aa aa Fréquence p pq q2 =1/2000 q2 = 5   q = p = Si s2 = s du génotype AA s1 = s du génotype aa s2/s1 = p/q = s2 = 1 car les aa ne se reproduisent pas  s1 =

80 Autosomie Dominante Seuls les hétérozygotes ont une fréquence significative dans la population Fréquence des hétérozygotes = 2pq Gène atteint = q Taux de perte du gène = sq Compensation par nouvelle mutation up2  si p  1 u = sq

81 Si les homozygotes ne se reproduisent pas  aa pas de descendants s2 = 1 s1 = La fréquence actuelle du gène de la mucoviscidose se maintiendra si les hétérozygotes Aa ont en moyenne 2.3 %  d'enfants vivants que les homozygotes normaux AA

82 µ = sq2 ici s = s1 = µ =  (0.0022)2 µ =  Le taux de néomutation est donc extrêmement rare dans la mucoviscidose

83 MUCOVISCIDOSE 1/2000 descendance peu probable s  1 q2 = 1/ q= µ =  énorme On sait que les néomutations sont rares  µ est faux

84 On peut définir des coefficients de sélection respectifs des génotypes de type AA et aa
s1 AA s2 aa

85 A MARDI MATIN 8H 45

86 W1 et W2 = valeurs sélectives p = fréquence de A1 q = 1 - p  A2
Sélection Naturelle Soit A1 et A2 = 2 allèles W1 et W2 = valeurs sélectives p = fréquence de A1 q = 1 - p  A2 Après une génération de sélection p  p' W = valeurs relatives suivant p' = pW1 / W2 P' = pW1 + qW2 W = pW1 1 + s = W1 /W2 avec W2 = 1 + sp s = coefficient de sélection