Bioterrorisme: When you have eliminated the impossible, whatever remains, however improbable, is probably true S. Holmes Dr S. Alfandari Maladies Infectieuses.

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1 Bioterrorisme: When you have eliminated the impossible, whatever remains, however improbable, is probably true S. Holmes Dr S. Alfandari Maladies Infectieuses CH Tourcoing & CHRU Lille Version:

2 Bioterrorisme Utilisation ou menace d'emploi de virus, bactéries, champignons ou toxines de micro-organismes visant à entraîner une maladie ou le décès d'humains, animaux ou plantes. Accords internationaux 1925 Protocole de Genève 1972 Convention sur les armes biologiques La menace est elle réelle ? Canular versus vrai évènement

3 Mythe ou réalité USA Monde
1984: Oregon, Salmonelle (751 blessés, secte religieuse) 1991: Minnesota, ricine (canular) 1995: Arkansas, ricine (canular) 1995: Ohio, Peste (lettre piégée) 1997: Washington DC, “Anthrax” (canular) 1998: Nevada , Anthrax souche non-létale Depuis 1998: Multiples canulars “Anthrax” Octobre 2001: Charbon inhalé Floride + lettres piégées Monde 1993/1994: Attaques chimiques sur Kurdes Irakiens 1995: Tokyo, attaque au gaz Sarin: 12 morts, 1038 blessés 2001: Lyon, Interpol: alerte anthrax

4 Principaux agents du bioterrorisme
Charbon (anthrax) Variole Peste Tularémie Fièvres hémorragiques africaines Botulisme

5 Anthrax (charbon) Maladie animale ubiquitaire
3 formes d'anthrax humain: Cutané Rare: 20 cas/an en France Plaies et coupures Gastro-intestinal Exceptionnelle Viande ou lait contaminés Inhalation Historiquement: laine contaminée Actuellement, exceptionnelle et donc suspecte « à priori » cf Floride

6 Anthrax par inhalation: points clés
Accessibilité : Facile avec des connaissances minimales en bactériologie Méthode de diffusion : aérosol Potentiel épidémique : quasi nul Taux d’attaque (infectés/exposés) : 25 à 50 % Incubation : 2 j (1 à 6 j ; voire 43 j)

7 Anthrax comme arme biologique
Crédibilité de la menace : Militarisation industrielle en URSS (années 70-80) Rumeurs de souches résistantes à pénicilline/cyclines Accident en enceinte confinée en 1979 79 infectés 68 morts Stabilité d’un aérosol: Inconnue (Max. probable: 24 h) Faible risque d’aérosolisation secondaire Survie des spores à l’air: plusieurs dizaines d’années Dose infectante: Élevée (> 2500 spores) JAMA 1999; 18:

8 Anthrax: diagnostic Clinique: non spécifique
Durée de la maladie = 3-5 jours Fièvre, malaise, asthénie Amélioration pendant 1-2 jours Décès en < 24h par détresse respiratoire +/ hémorragie méningée Radiologie (quasi pathognomonique) Élargissement du médiastin Pleurésie bilatérale Pas d'infiltrats pulmonaires

9 Anthrax: impact Mortalité Estimations
Sans traitement: 95% Mortalité si traitement débuté après le début des symptômes : 80% (mécanisme toxinique) Mortalité estimée en cas d’attentat bioterroriste si pas de préparation spécifique : 20 à 50 % des infectés Estimations 50 Kg de spores sur une métropole de 5 millions infectés et morts Exercice US grandeur nature (1999). Inglesby. EID 99 Diffusion d'aérosol pendant 1 match ( personnes) 16000 infectés résidents 4000 DC et personnes reçoivent des antibiotiques

10 Anthrax: traitement Molécules utilisables Traitement curatif : Vaccin:
Première intention:fluoroquinolones 2ème intention: cyclines 3 ème intention: amoxicilline alternatives si ruptures de stocks (données in vitro) Clindamycine – macrolides – phénicolés - aminosides - vancomycine Traitement curatif : Fluoroquinolones IV: poso standard Préventif : Fluoroquinolones PO pdt 60 j Vaccin: France: vétérinaire USA :stock et capacité de production limitée

11 Anthrax: posologie des molécules Groupe Biotox de l'affsaps
Ciflox: (y compris enfant et grossesse) IV: 400 mg/12h PO: 500 mg/12h Oflocet PO: 400 mg/12h Tavanic PO: 500 mg/24h Alternatives chez souches sensibles Doxycycline: 100 mg/12h Amoxicilline: 1 g/8h

12 Anthrax: EID, 2001;7:1-18. 10 cas, âge moyen 56 ans (43-73),
Période d’incubation, connue chez 6: 4 jours, Fièvre:10/10; toux: 9/10; dyspnée: 8/10; nausées ou vomissements: 9/10. 10/10 RP pathologiques: 7/10 infiltrats 8/10 épanchements pleuraux 7/10 élargissement du médiastin. 7/8 TDM pulmonaires: adénopathies. 60% de survivants Aux USA, au XX siècle: 18 cas rapportés.

13 Anthrax: USA 2001(oct, nov 2001) 10 formes pulmonaires et 12 cutanés
CMI de la souche: Ciprofloxacine < 0.06 mg/l Doxycycline < 0,03 Clindamycine < 0.5 Rifampicine < 0.5 Imipenème < 0.12 Péni G, amoxic < 0.06 Ceftriaxone = 16

14 La virus de la variole et le bioterrorisme.
Docteur André Boibieux Maladies infectieuses et tropicales Hôpital de la Croix-Rousse.

15 Introduction A causé 300 millions de morts au 20ème siècle
Dernier cas observé: 1977 Éradication proclamée par OMS: 1980 Fin de la vaccination obligatoire en France: 1984 Souches conservées dans 2 laboratoires: USA et Russie Il peut exister des stocks non déclarés Après l'éclatement de l'URSS, on a perdu la trace de plusieurs spécialistes soviétiques

16 Le virus Groupe des orthovirus, famille des Poxviridae,
3 autres virus transmissibles à l ’homme: le virus de la vaccine, le cowpox, le monkeypox. 3 techniques pour différencier ces 4 virus : milieux de cultures spécifiques*, ME, PCR* et RLFP* (plus rapides), à partir du liquide de vésicule, pustule et croûte.

17 Clinique Pénétration du virus : oropharynx et muqueuses respiratoires,
Période d ’incubation : 14 jours (7-17), Phase d ’invasion (pré-éruptive) durée de 2 à 3 jours fièvre élevée, malaise, prostration, céphalées, douleurs dorsales, malade est couché à son domicile.

18 Clinique : phase d ’état.
Éruption maculo papuleuse (J0) : Muqueuse bucco-pharyngée, Visage et avant bras , Evolution centrifuge en une seule poussée vers le tronc et les MI. Elle devient vésiculeuse (J3) puis pustuleuse (J7) : Tous les éléments sont d’âge identique, La paume des mains est atteinte. L’éruption devient croûteuse (J10-14). Evolution : 30% de décès.

19 Les formes cliniques (10% des cas)
Variole mineure ou alastrim: éruption plus clairsemée, 1 % de mortalité. Variole atténuée : avec immunité résiduelle, Variole hémorragique : toujours mortelle, surtout les femmes enceintes. Variole maligne, moins constamment mortelle Varicelle, purpura fulminans et LA.

20 Variole: points clés Accessibilité : Difficile (terrorisme d’état ou financé par un état) Méthode de diffusion : largage dans l ’air d ’un aérosol, durée de vie de quelques heures à 2 jours, Dose infectante : quelques virus. Potentiel épidémique : 5 cas secondaires pour 1 cas index (population de densité moyenne, non vaccinée). Mortalité: 30% et proche de 0% si 3 vaccins et dernier < 20 ans.

21 Variole: points clés Transmissibilité :
rareté des formes asymptomatiques, qu ’à la phase d ’état (maximum de J0 à J7), malade couché depuis la phase d ’invasion, transmission par les gouttelettes ou le contact direct avec des objets contaminés, récupérer tous les sujets contacts, isolements respiratoire et cutané du patient, la vaccination des sujets contacts .

22 Variole: points clés En France : Fondamental :
Bio-défense civile : 10 à 20 pour 1 cas index, les personnes de plus de 40 ans, 3 vaccins ont une protection complète, la proportion est inconnue. Fondamental : faire un diagnostic précoce, 1 cas de variole : c ’est du bio terrorisme isoler le patient rechercher et vacciner en urgence.

23 Variole: traitements Vaccin: Cidofovir*, ribavirine, vidarabine
Évite le décès si donné dans les 3-4 j Complications : 317 décès et 89 séquelles post-encéphalitiques (357), inoculations accidentelles, 5000 vaccines généralisées, 1000 eczémas vaccinaux, 400 vaccines progressives. Cidofovir*, ribavirine, vidarabine Efficace in vitro sur monkeypox *, La méthisazone partiellement efficace dans la vaccine progressive. Protection de personnel (de soins et de laboratoire) : vaccination et isolement.

24 Avis du CSHP de France du 5/11/2001
« Il n ’y a pas lieu de vacciner l ’ensemble des personnels de santé et des personnels de secours ni l ’ensemble de la population française ». « Elaborer dès à présent une stratégie de vaccination si le virus circulait à nouveau » équipes hospitalières dédiées, intervenants de première ligne, sujets contacts et personnes exposées.

25 Avis du CSHP de France du 5/11/2001
Situation avec menace terroriste précise et identifiée : vaccination des équipes hospitalières dédiées à évaluer. Un ou plusieurs cas dans un autre pays que la France : vaccination des équipes hospitalières dédiées , vaccination des personnels de première ligne à évaluer. Un seul cas en France. Exposition à dissémination confirmée. Région.

26 Avis du CSHP de France du 16/11/2001
Définition de la mission des équipes dédiées. Répartition de ces équipes. Composition et disponibilité de ces équipes. Modalité de constitution des équipes: volontariat personnel ayant eu 2 vaccins et sans CI (sérologies et tests de prolifération lymphocytaire). Les intervenants de première ligne. Organisations de le vaccination.

27 Réunion du 8/01/2002 Vaccin : 5 millions de doses disponibles,
efficacité testée aux USA, pulpe vaccinale ( 3 à 30 millions de doses), stockage dans les 7 régions, formation de médecins vaccinateurs (centres de vaccinations amariles).

28 Réunion du 8/01/2002 Equipe ou service dédié :
information des personnels, implication de médecine du travail, état des lieux des personnes vaccinées, problème du volontariat, maladies infectieuses, pédiatrie et réanimation tous les personnels (radio, labo, dépôt).

29 Réunion du 8/01/2002 Equipement des services avec chambres à pression négative, laboratoire P3 pour la manipulation du virus de la variole, adaptation fonctionnelle des services de maladies infectieuses à leur mission, problème des questions transfrontalières en cas d ’admission de personnes étrangères.

30 Conclusions Repérer, isoler et vacciner rapidement (disposition des vaccins en 6 heures sur tout le territoire). Préparation nécessaire: pas sur un cas mais plusieurs cas. 30 % de mortalité et contamination importante des personnels de santé, il y a 20 ans. Antiviraux efficaces! Tout serait mieux si le vaccin était bien toléré.

31 Peste (Yersinia pestis)
Maladie Historique 20-30 millions de morts en Europe au 14ème siècle Maladie endémique Asie Afrique Amérique (y compris USA) 3 formes bubonique Septicémique pulmonaire

32 Peste: points clés Accessibilité : Méthode de diffusion :
Facile avec des connaissances minimales en bactériologie Méthode de diffusion : aérosol Potentiel épidémique : très élevé (1 source contamine 10 à 20 contacts) Incubation : quelques heures à quelques jours.

33 Peste comme arme biologique
Crédibilité de la menace : Militarisation industrielle en URSS (années 70-80) Résistance naturelle décrite (cyclines, quinolones) Rumeurs de souches multirésistantes Stabilité d’un aérosol: 1 h Diffusion jusqu’à 10 Km Dose infectante: Inconnue JAMA 2000 ; 283 :

34 Peste: diagnostic Clinique non spécifique Radio
fièvre, malaise, dyspnée et toux Syndromes gastro-intestinaux Hémoptysies plus tardives Radio Infiltrats généralement systématisés

35 Peste: impact Impact prévisible Exercice US grandeur nature (Mai 2000)
La libération de 10 Kg d'aérosol sur la CUDL pourrait entraîner: cas dont 7000 morts Mortalité sans traitement : 100% Mortalité si traitement après > 24h de signes cliniques : 100% Mortalité si traitement précoce: 20% Exercice US grandeur nature (Mai 2000) Attentat pendant une représentation théâtrale A J3: 3700 cas 950 morts EID 2000; 6:653-3

36 Peste: traitements Molécules utilisables Traitement curatif :
Première intention:fluoroquinolones 2ème intention: cyclines Alternatives: aminosides – phénicolés - bactrim Traitement curatif : Fluoroquinolones IV: poso standard préventif : Fluoroquinolones PO pdt 7-10 j Vaccin moyennement efficace (USA)

37 Peste: posologie des molécules Groupe Biotox de l'affsaps
Ciflox: IV: 400 mg/12h PO: 500 mg/12h Oflocet PO: 400 mg/12h Tavanic PO: 500 mg/24h Doxycycline 100 mg /12h Gentaline 5 mg/Kg/j monodose

38 Peste: prise en charge Victimes (fièvre/toux)
Hospitalisation Isolement Traitement IV Sujets contact (contact < 2 m) Domicile Hôpital Traitement oral Protection du personnel Masques

39 Tularémie (Francisella tularensis)
Accessibilité : Difficile: milieux et conditions de culture Méthode de diffusion : Aérosol Dose infectante: microorganismes Potentiel épidémique : faible Incubation : 4 j (1 à 14)

40 Tularémie Clinique Impact prévisible Traitement
Pleuro-pneumopathie fébrile Impact prévisible Mortalité sans traitement : 35% Mortalité si traitement : 2% Traitement curatif 14 j: France: 1ère intention: fluoroquinolones USA: 1ère intention: aminosides Autres possibilités: cyclines et phénicolés préventif : fluoroquinolones ou cyclines PO pdt 14 j Vaccin atténué peu efficace (USA)

41 Ebola et autres fièvres hémorragiques
Accessibilité : Difficile et coûteux Méthode de diffusion : aérosol possible expérimentalement Potentiel épidémique : faible à élevé selon virus en cause Incubation : 2 à 21 j Mortalité maximale (ebola): 80% Traitement Aucun (sauf Congo-Crimée & Lassa: ribavirine)

42 Botulisme Action uniquement toxinique
Toxine thermolabile Inactivée par le chlore Dose infectante: mg/kg (DL50) Incubation: heurses Diplopie, mydriase, sécheresse buccale Paralysie descendante bilatérale progressive Détresse respiratoire et DC 5-25% Impact prévisible: 1 Kg de toxine dilué dans L d'eau tue 50% des personnes buvant 10 ml !

43 Quand suspecter du bioterrorisme
1 cas de variole (et un seul !) Cas groupés inhabituels Pleuropneumopathie chez des sujets jeunes Pleurésie bilatérale avec élargissement médiastinal D Diff: hémopathies Plusieurs décès par pneumonie chez des sujets jeunes

44 AFFSAPS Groupe BIOTOX: Fiches thérapeutiques
Traitement avant identification de l’agent Charbon Peste Tularémie Botulisme Variole Fièvres hémorragiques

45 Quelques sites utiles:
Fiches thérapeutique de l’AFFSAPS: Emerging Infectious Diseases: N° spécial BT Johns Hopkins Center for Biodefense Bioterrorism Preparedness and Response Program, National Center for Infectious Diseases, Centers for Disease Control and Prevention Guine technique de l’OMS (version provisoire)

46 Conclusion L'utilisation d'un agent biologique à visée terroriste est un évènement De faible probabilité Mais avec des conséquences potentiellement dramatiques. Soyez prêts.