LRP4, une nouvelle cible pour un traitement anabolique ?

Présentation au sujet: "LRP4, une nouvelle cible pour un traitement anabolique ?"— Transcription de la présentation:

0 Accumulation de β-catenine Dégradation de β-catenine
Physiologie osseuse Alors, ça Wnt ? Accumulation de β-catenine ↑ masse osseuse Dégradation de β-catenine ↓ masse osseuse Adapté de Krishnan, JCI, 2006 La voie de signalisation Wnt est une découverte majeure de la biologie osseuse Cette voie est impliquée dans le développement et joue un rôle clé dans le contrôle de la masse osseuse, en favorisant la différenciation et l’activation des ostéoblastes Plusieurs thérapies ciblant cette voie sont en cours de développement comme traitement anabolique osseux Actualités 2014 ASBMR 2014, Houston

1 LRP4, une nouvelle cible pour un traitement anabolique ?
Leupin O, J Biol Chem, 2011 Des mutations inactivatrices de LRP4 ont été identifiées chez des patients ayant une croissance osseuse accrue Mutation/ Ac anti-LRP4 Ac anti-sclérostine Sclérostine WNT LRP5/6 LRP4 Masse osseuse Masse osseuse Sclérostine P3 P1 LRP5/6 LRP4 Souris délétées pour LRP4 dans les ostéoblastes (OB) ↑ masse osseuse trabéculaire et corticale ↑ taux sériques de sclérostine ↑ minéralisation par les OB Traitement par anti-LRP4 chez le rat : effet anabolique osseux libération de la sclérostine séquestrée dans l’os LRP4 est un facilitateur de la sclérostine pour inhiber Wnt ASBMR 2014 – D’après Chang M et al., abstract 1153, actualisé

2 Wnt16 et formation osseuse
Rationnel Résultats GWAS* : association entre des variants de WNT16 et la DMO et le risque de fracture (1) Augmentation de la masse osseuse trabéculaire et corticale Amélioration modeste de la résistance osseuse Souris KO Wnt16 : altération de la masse et de la résistance osseuse (1) Pas d’élévation des marqueurs de la résorption osseuse Objectif Etudier l’effet de la surexpression de Wnt16 chez la souris WT TG * * * Différences F/M ? Non expliquées Certains marqueurs de la différenciation OB sont diminués comment Wnt16 pourrait être utilisé comme agent anabolique * étude pangénomique d’association 1. Zheng HF, PLoS Genet, 2012 ASBMR 2014 – D’après Alam I et al., abstract 1028, actualisé

3 Wnt et cancer de la prostate
Rationnel : l’activation de la voie Wnt est soit inductrice soit répressive de tumeurs selon les tissus Objectif : étudier l’effet de Wnt5a sur le développement de métastases de cancer de la prostate Résultats : Chez l’homme : expression de Wnt5a et survie Chez la souris, Wnt5a : induit l’apoptose des cellules cancéreuses Inhibe la croissance tumorale et le développement de métastases osseuses la répression de Wnt5a accroit la masse tumorale Survie globale p = 0,025 Devenir tumoral WNT5A bas (n = 199) WNT5A élevé (n = 199) # * Différences F/M ? Non expliquées Certains marqueurs de la différenciation OB sont diminués comment * Wnt5a serait un puissant inhibiteur du développement de métastases du cancer de la prostate ASBMR 2014 – D’après Thiele S et al., abstract 1034, actualisé

4 Les ostéoclastes parlent aux ostéoblastes
Rationnel : L’activité des ostéoblastes et des ostéoclastes est couplée Les ostéoclastes produisent plusieurs Wnt Objectif : Quel est le rôle du Wnt produit par les ostéoclastes dans la régulation de la masse osseuse ? Délétion hétérozygote de Wntless spécifiquement dans les ostéoclastes (Wls/Oc) Résultats : Souris Wls/Oc : ↓ de la densité trabéculaire et corticale ↓ de l’épaisseur corticale sans modification de l’os trabéculaire ↑ du nombre d’ostéoclastes trabéculaires ou endocorticaux ↓ du nombre d’ostéoblastes endocorticaux et la formation osseuse endocorticale Wnt Pré-ostéoblastes Os endocortical Différences F/M ? Non expliquées Certains marqueurs de la différenciation OB sont diminués comment Ostéoblaste Les Wnt sécrétés par les ostéoclastes sont de puissants régulateurs de la formation osseuse par les ostéoblastes ASBMR 2014 – D’après Weivoda M et al., abstract 1051, actualisé

5 TGIF : un amplificateur de Wnt
Rationnel : Transforming growth-interacting factor est impliqué dans de nombreux systèmes TGIF est phosphorylé par GSK3 Objectif : TGIF peut-il réguler l’activation de la voie Wnt ? Résultats La phosphorylation de TGIF par GSK3 entraine sa dégradation TGIF active l’activité transcriptionnelle de Wnt La répression de TGIF bloque la signalisation Wnt Wnt entraîne l’accumulation de TGIF TGIF favorise la différenciation des ostéoblastes et la formation osseuse LRP5/6 Wnt P Dishevelled Axin Différences F/M ? Non expliquées Certains marqueurs de la différenciation OB sont diminués comment TGIF APC Axin CK1 GSK3β Signalisation Wnt TGIF est un facteur requis pour la formation osseuse induite par Wnt ASBMR 2014 – D’après Zhang M et al., abstract 1055, actualisé