Que peut-on attendre de la mesure du NO exhalé chez l’enfant ?

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1 Que peut-on attendre de la mesure du NO exhalé chez l’enfant ?
Nicole Beydon Paris

2 La mesure du NO exhalé chez l’enfant
Chez le grand enfant presque comme chez l’adulte Plateau expiratoire d’au moins 2 sec sur une expiration totale d’au moins 4 sec (Baraldi E Eur Respir J 2002: 20: ) Chez le jeune enfant : en volume courant en faisant varier la résistance expiratoire     (Buchvald F Am J Respir Crit Care Med 2001: 163: 699–704) Chez le nourrisson

3 Mesure du NO exhalé chez le grand enfant, débit unique
Mesure online « single breath » Inspiration air dépourvu de NO < 5 ppb (?) Expiration d’au moins 4 secondes Contre une résistance de 5-20 cmH2O Fermeture du voile du palais Absence de contamination d’origine nasale Plateau expiratoire d’au moins 2 secondes Débit cible 0.05 L•s-1 (biofeedback) Débit moyen = 0.05 L•s-1  10% Pas de débit instantané < ou > L•s-1 2 mesures à 5% ou 3 mesures à 10% à > 30 sec d’intervalle

4 Mesures grand enfant jeune enfant

5 Mesure online, débit unique Normes
405 / 522 (78%) enfants 4 – 17 ans 3 mesures correctes débit moyen – L•s-1 Débit instantané – L•s-1 Mesure à 2.5 ppb ou 10% FENO augmente avec l’âge, la rhino-conjonctivite, le rhume des foins Norme < 15 à 25 ppb Total - > moy 2SD = 34.9 - >2SD et - RNC FENO 9.7 9 8.8 95%IC 25.2 19.3 18.5 Buchvald F JACI 2005

6 Mesure online, débit unique Normes
25 389 enfants Moy 9 95%IC 19.3 15 Buchvald F JACI 2005

7 Mesure du NO exhalé chez le grand enfant, débits multiples
Etude débit-dépendance du NO exhalé Modèle à 2 compartiments Bronchique proximal Capacité de diffusion bronchique: DawNO (ml NO•s-1•mmHg ou ml NO•s-1•ppb) Concentration paroi bronchique : CawNO (mmHg ou ppb) débit bronchique maximal J’awNO = DawNO • CawNO (ml NO •s-1) Alvéolaire distal Calv (mmHg ou ppb) Tsoukias JAP 1998

8 Mesure du NO exhalé chez le grand enfant, débits multiples
. . QNO = FENO x V x 0.06 Pour débits > 0.05 L•s-1 NO lumière bronchique est << NO paroi bronchique QNO proximal maximal et constant (J’awNO) la relation du QNO et V est linéaire Intercept J’awNO Pente Calv FENO (V) = Calv + J’awNO/(Vx0.06) . . . . . Tsoukias JAP 1998

9 Mesures à débits multiples
Importance des mesures à débits élevés pour mesurer la Calv Healthy asymptomatic symptomatic asthmatic Mahut Chest 2004

10 Mesure du NO exhalé chez le grand enfant, débits multiples
Pour les débits faibles < 0.05L•s-1 FENO(V) = CawNO x (1-e-DawNO/V)+ Calv x e-DawNO/V . . . Silkoff AJRCCM 2000

11 Mesures à débits multiples
Avantages Paramètres indépendants du débits Permet de différencier le NO d’origine bronchique du NO d’origine alvéolaire Inconvénient : limitation Nécessite une CV plus grande et l’absence d’obstruction trop importante pour la réalisation des débits élevés (indispensables à la précision de la mesure de la Calv) ATS/ERS : outil de recherche

12 Que sait-on de la mesure de NO exhalé chez l’enfant ?
En débit unique à 0.05L•s-1 : comme chez l’adulte: Mesure de l’inflammation bronchique à éosinophile… …voire du statut d’atopique et d’HRB Diminué par les corticoïdes… …voire par les ALT

13 FENO et inflammation bronchique
Le NO exhalé est corrélé à l’inflammation à éosinophile l’atopie (IgE, TCA) Diminué par les anti-inflammatoires (corticoïdes) chez l’adulte et l’enfant Enfants 3-7 ans 29 21 46 62 Mais débits entre L•s-1 Malmberg Thorax 2003

14 Lien FENO HRB chez l’enfant atopique
Mais mesures à L•s-1 Franklin Thorax 2003

15 FENO et thérapeutique, CSI
Adulte Prédiction de l’effet des CSI Rôle dans l’adaptation du ttt Effet prédictif de l’effet des CSI sur FVE1 Dep clinical score level BHR au cut off 47 ppb Smith AJRCCM 2005, NEJM 2005

16 FENO et adaptation CSI Enfants 6 – 18 ans
39 46 Pijnenburg AJRCCM 2005

17 Pijnenburg AJRCCM 2005

18 FENO et diminution CSI 40 enfants dose CSI toutes les 8 semaines
Régression multiple OR échec à la FENO > 22 ppb: 6.3 Eosin expect :1.38 HRB : 0.699 40 enfants qui ont baisse ttt toutes les 8 sem. FENO et eosinoph sputum prédicteurs échec diminution (Zacharasiewicz AJRCCM 2005)

19 FENO et diminution CSI Prédiction de la perte de contrôle de l’asthme
Sensibilité Spécificité VPP VPN HRB 63.6 59.5 31.8 84.6 Eo  0% 100 51.0 41.0 Eo  1% 72.7 40 87.5 Eo  2% 75.7 46.6 86.2 FENO > 22 78.6 68.6 44 92.5 FENO > 35 71.4 82.4 52.6 91.3 (Zacharasiewicz AJRCCM 2005)

20 FENO et arrêt CSI Pour 9/28 après arrêt CSI chez l’enfant 7-17 ans
Seuil 49 ppb après 4 sem 40 enfants qui ont baisse ttt toutes les 8 sem. FENO et eosinoph sputum prédicteurs Pijnenburg Thorax 2005

21 FENO et thérapeutique, ALT
Etudes sur petits groupes de patients 26 enfants 6 à 15 ans FENO mesurée entre L•s-1 Bisgaard AJRCCM 1999

22 FENO et thérapeutique, ALT
Enfants 2 – 5 ans Mesure FENO online (22) et off line (8) Critère d’inclusion FENO> 15 ppb V1 V2 placebo V3 montelukast FENO (ppb) 31.4 33.1 11.6* Rint (kPa.L.s-1) 1.26 1.28 1.15* Straub Chest 2005

23 FENO évolution sous traitement
Etude multicentrique, double aveugle, randomisée, 2 séquences, 16 semaines crossover 127 enfants, 6-17 ans, asthme léger à modéré persistent FENO élevée, moindre usage BDCA, TCA +, et moins de jours asthme bien contrôlé (ABC) = prédisent plus de jours d’ABC FENO élevée prédit la réponse aux ttt, et corrélée positivement avec une réponse Flitxotide® > Singulair® FENO corrélée avec clinique, BDCA, DEP, Tiff pour Flitxotide® FENO corrélée avec clinique, BDCA pour Singulair® FENO (ppb) Base Flixotide® 100µg x2 Singulair® 5 ou 10 mg Moy (95%IC) 39.5 ( ) 20.6* ( ) 30.9*II ( ) Zeiger JACI 2005

24 Mesures FENO à débits multiples
Adultes Calv élevée augmentation de production alvéolaire (alvéolites des maladies de système) Augmentation de production d’origine vasculaire (cirrhose hépatique) J’awNO élevé Pathologie bronchique = asthme Delclaux AJRCCM 2002

25 Mesures FENO à débits multiples
28 enfants 10 – 14 ans, asthme difficile à traiter Calv corrélée : + ECP, - IFNy/IL-4 J’awNO corrélé infiltrat éosino ss épithélial TGF bêta1 LBA et Calv et J’awNO Mahut JACI 2004

26 Mesures FENO à débits multiples
Enfants asthmatiques > 10 ans (Mahut Chest 2004) Asymptomatiques 30 Sains 15 Symptomatiques 15 18.7 ± 8.3 = x T (cm) - 78 4.2 ± 2.0

27 En pratique Procédure de mesure du NO exhalé
Mesures répétées toutes les 30 secondes à débit constant pré sélectionné à partir de la CPT Validation des mesures Plateau de débit: durée≥ 2 sec; garder la même durée pour toutes les mesures chez un même enfant Variabilité:débit moyen = celui pré sélectionné; débit maximal = débit moyen + 10 % débit minimal = débit moyen – 10 % Exple plateau 50 ml/s ± 5 ml/s =entre 45 et 55ml/s Plateau NO: variabilité NOmax - NOmin / NOmin< 10% Si NO < 5 ppb; NOmax - NOmin ≤ 1ppb Résultat Reproductibilité : 2 mesures à 5% ou 3 mesures à 10% Faire la moyenne des 2 ou 3 mesures

28 En pratique Critères de qualité NO ambiant ?

29 NO ambiant

30

31 Nombre de mesures (35.6 + 32.7 + 35.3)/3 = 34.5 ppb
8% 8%

32

33 Importance des mesures à débits élevés pour la détermination de Calv
. .

34 Raphaël 1 Asthme allergique traité par Symbicort100 2-2
Eczéma modéré, rhino-conjonctivite 710/12 ans Base %N CVL (L) 2.38 107 CRFHe (L) 1.27 115 VR/CPT (%) 20 CVF (L) 2.44 123 VEMS (L) 2.12 126 VEMS/CVF (%) 87 DEP (L/s) 6.15 177 DE (L/s) 2.98 125 DE (L/s) 1.47 118 DEM (L/s) 2.93 141

35 Raphaël 2 Arrêt Symbicort100, DEP < 320 (zone orange)
Bricanyl 1/mois pendant 4-5 j, 811/12 ans Base %N BD %N CVL (L) 2.60 98 CRFHe (L) 1.39 114 VR/CPT (%) 17 CVF (L) 111 2.56 109 VEMS (L) 2.00 101 2.24 VEMS/CVF (%) 77 88 DEP (L/s) 4.96 124 5.34 133 DE (L/s) 1.93 70 2.94 106 DE (L/s) 0.87 61 1.40 DEM (L/s) 1.89 78 2.76 FENO 0.05(ppb) 125

36 Raphaël 3 Reprise Symbicort100 2-1 DEP # 340 (sous 2-2 DEP = 350-380)
911/12 ans Base %N BD %N CVL (L) 2.55 98 CRFPl (L) 1.46 118 1.29 104 VR/CPT (%) 32 CVF (L) 105 3.17 131 VEMS (L) 2.17 107 2.65 130 VEMS/CVF (%) 85 84 DEP (L/s) 5.37 6.80 165 DE (L/s) 2.47 87 3.11 110 DE (L/s) 1.09 75 1.23 DEM (L/s) 2.30 93 2.88 116 FENO 0.05(ppb) 54

37 Et le bon vieux VEMS ? (Zacharasiewicz AJRCCM 2005)

38 Sébastien 1 Asthme allergique grave persistant, RNC, eczéma
Sérétide ± Singulair et Xyzall Stable, début Mai 2005 125/12 A, 149 cm Base %N BD %N CVF (L) 2.76 88 2.88 91 VEMS (L) 2.00 76 2.20 83 VEMS/CVF (%) 72 DEP (L/s) 5.48 106 5.34 104 DE (L/s) 1.86 52 2.24 62 DE (L/s) 0.81 45 0.71 39 DEM (L/s) 1.70 54 1.96 FENO 0.05 (ppb) 22 QUE FAITES VOUS ?

39 Sébastien 2 Sérétide500 1-1 ± Singulair et Xyzall
Stable, fin Septembre 2005 129/12 A, 152 cm Base %N BD %N CVF (L) 3.08 92 3.00 90 VEMS (L) 2.36 84 2.40 86 VEMS/CVF (%) 77 80 DEP (L/s) 5.31 97 5.59 102 DE (L/s) 2.75 73 DE (L/s) 1.04 54 1.33 69 DEM (L/s) 2.54 76 2.74 82 FENO 0.05(ppb) 40 QUE FAITES VOUS ?

40 Sébastien 3 Sérétide500 1-1 ± Singulair et Xyzall
Début Janvier 2006, stable, DEP 13 ans, 154 cm Base %N BD %N CVF (L) 3.05 88 3.12 90 VEMS (L) 2.38 82 2.45 84 VEMS/CVF (%) 78 79 DEP (L/s) 5.41 95 6.05 107 DE (L/s) 2.47 63 2.57 65 DE (L/s) 0.92 46 DEM (L/s) 3.16 91 3.24 93 FENO 0.05(ppb) 155 QUE FAITES VOUS ?

41 Sébastien 4 Test au Synacthène® faible en Janvier 2006 Résultat
Cortisolémie de base normale Réponse insuffisante au Synacthène® QUE FAITES VOUS ?

42 Sébastien 4 Test au Synacthène® faible en Janvier 2006 Résultat
Cortisolémie de base normale Réponse insuffisante au Synacthène® QUE FAITES VOUS ? Considéré comme insuffisant surrénalien Prescription d’HC en cas de maladie, accident, stress opératoire TTT anti asthmatique inchangé Mars 2006 Stable clinique, 1 prise BDCA en 2 mois, DEP ok CVF +3%, VEMS +5%, DE50 +7%, DE25 +7%

43 Effet rémanent des CSI et marqueurs de l’inflammation
Gershman ERJ 2000

44 FENO variation avec CSI
La diminution de FENO précède l’amélioration clinique l’amélioration du VEMS la diminution des éosinophiles de l’expectoration 3 jours après mise en route ttt par 400 µg Budésonide Diminution FENO Disparition symptômes nocturnes Amélioration du VEMS Amélioration plus lente et moindre avec 100 µg Budésonide Après arrêt CSI l’augmentation du FENO précède La diminution du VEMS ou de la PC20 = 1 semaine Kharitonov ERJ 2000

45 Aboubacar 1 Asthme très grave, allergique moisissures, blattes, poisson 3 séjours en réanimation médicale, dont le premier < 10 ans Problèmes de logement Problèmes familiaux Problèmes d’adhésion thérapeutique Corticodépendance per os depuis 2004 Troisième placement climatique à Briançon depuis septembre 2004 Rechute (avec hospi fréquentes) à chaque retour à Paris

46 Ttt : Flixotide® 1mg, Foradil® 48µg, Euphylline®, Singulair®, Mopral®, Aérius®
Aboubacar 2 Retour J9 Départ Hospi Arrivée Hospi Kiné % caucasienne 6 / 04 7 / 04 4 / 05 5 / 05 6 / 05 7 / 05 12 / 05 VEMS % 53 68 61 77 id 87 84 81 74 Tiff 65 80 79 71 72 DEP % 108 128 96 159 118 140 130 101 DE50 % 24 50 49 54 62 52 51 DE25 % 13 39 31 34 43 33 FENO50 55 47 88 7 6 58 27 19 J’awNO 227 178 5.6 152 70 69 Calv 3.5 5.5 4 5.7 5.3 6.2 4.4 Corticoïdes PO /2j ……………….20/10……20/10 CI PO + Pulmicort® 3mg + Atrovent + Bricanyl Arrêt CI PO

47 FENO et exacerbations Au cours d’exacerbations
FENO = 53 ppb (28-82) vs 16 ppb (8-35) chez 10 enfants Éosinophiles dans l’expectoration = 15.5% (3-22) vs 0.5% (0-2) chez 6 enfants (Zacharasiewicz AJRCCM 2005)

48 Lassana et Seyni 29 sa, DBP, asthme allergique
Base en % caucasienne VEMS % 59 58 62 61 Tiff 69 67 DEP % 45 49 52 DE50 % 34 30 35 DE25 % 25 33 27 FENO50 32 26 (-19%) 46 33 (-28%) J’awNO 63 90 Calv 4.2 2.4

49 Lassana et Seyni 29 sa, DBP, asthme allergique
Base en % caucasienne VEMS % 59 58 62 61 Tiff 69 67 DEP % 45 49 52 DE50 % 34 30 35 DE25 % 25 33 27 FENO50 32 26 (-19%) 46 33 (-28%) J’awNO 63 90 Calv 4.2 2.4 Sérétide250® 1dX2 Sérétide125® 2bX2 non pris Clarityne® et Singulair®…

50 - Tu crois qu’c’est fini ? - Mais oui, j’te dis.
- Bon, on y va ? - Tu crois qu’c’est fini ? - Mais oui, j’te dis. - Alors, tu fais quoi toi avec ton NO ? - J’sais pas, j’ai pas la machine.