Bêta-bloquants en gériatrie : grandeur et limites

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1 Bêta-bloquants en gériatrie : grandeur et limites
P. Friocourt, E. Coigneau, CE Geffroy Blois

2 Bêta-bloquants : indications
Hypertension artérielle Insuffisance coronaire : Infarctus du myocarde et post-infarctus Angine de poitrine Insuffisance cardiaque Ralentissement des fibrillation ou flutter auriculaire et prévention des récidives Tachycardie liée à une hyperthyroidie Divers : Glaucome chronique Tremblement essentiel, migraine Algodystrophies Prévention des récidives hémorragiques au cours de l’hypertension portale Tachycardies sinusales et troubles du rythme cardiaque chez les sujets anxieux, troubles du rythme ventriculaires, myocardiopathie obstructive, prévention des tachycardies jonctionnelles dans le cadre d'une maladie de Bouveret ou d'un syndrome de Wolff-Parkinson-White

3 Bêta-bloquants : les indications évoluent…
Beta-blockers for hypertension: time to call a halt Beevers DG. J Hum Hypertens Dec;12(12): Beta-blockers for heart failure–time to think the unthinkable? C.H. Davies and Y. Bashir Q J Med 1999; 92: … mais quid chez le sujet âgé ?

4 Système adrénergiques et âge
Fréquence maximale à l’effort diminue avec l’âge Diminution de la réponse à l’isuprel Taux de noradrénaline plasmatiques Sont plus élevés chez les sujets âgés Augmentent avec l’âge (10 à 15% par décennie) Ce qui peut expliquer une désensibilisation des récepteurs Et une diminution de leur réponse Aspect proche de celui du cœur défaillant. Résistance

5 Bêta-bloquants et insuffisance cardiaque du sujet âgé

6 Insuffisance cardiaque : traitements ayant montré une réduction de la mortalité et/ou des hospitalisations Mortalité et hospitalisations IEC Bêta Bloquants Antagonistes de l’aldostérone Hospitalisations uniquement Digoxine Inhibiteurs de l’angiotensine Amiodarone Dofetilide CHARM Overall : chez les IC symptomatiques le candésartan est associé à une mortalité CV plus faible et une tendance à une mortalité toutes causes plus faible par rapport au placebo. CHARM Added : chez les IC symptomatiques et une fraction d’éjection <40% recevant déjà un IEC, l’adjonction de candésartan est associé à réduction du critère de jugement primaire de décès cardiovasculaire ou d’hospitalisation pour IC CHARM Alternative : chez les IC symptomatiques et une fraction d’éjection <40% et intolérants aux IEC, le candésartan est associé à réduction du critère de jugement primaire de décès cardiovasculaire ou d’hospitalisation pour IC CHARM Preserved : chez les IC symptomatiques et une fraction d’éjection >40%, le candésartan est associé à réduction non significative du critère de jugement primaire de décès cardiovasculaire ou d’hospitalisation pour IC

7 ß-Bloquants Mode d’action Densité des récepteurs ß1
Inhibition cardiotoxicité des catécholamines Activation neuro-hormonale Fréquence cardiaque Effet anti-ischémique Action antihypertensive Action antiarythmique Treatment of congestive heart failure. Possible benefits of beta adrenergic blockers The use of ß-blockers in patients with heart failure is controversial. Nevertheless, this slide lists some of the potentially beneficial effects of these drugs for patients in heart failure.

8 Bêta-bloquants et IC : effets sur la FE et les récepteurs adrénergiques
FIG 10. Left ventricular ejection fraction (A) and right ventricular endomyocardial b-adrenoceptor density (B) in patients with mild-to-moderate heart failure treated with metoprolol (125–150 mg/day) or carvedilol (50–100 mg/day) or their matching placebos. Ordinate: A, left ventricular ejection fraction (in %); B, right ventricular endomyocardial b-adrenoceptor density [in fmol of (2)-[125I]iodocyanopindolol specifically bound/mg protein]. Note that both treatment regimens significantly increased left ventricular ejection fraction, whereas only metoprolol significantly increased b-adrenoceptor density. Values are means 6 S.E. Data are recalculated from Gilbert et al. (1996). Sujets en IC modérée métoprolol (125–150 mg/j) ; carvédilol (50–100 mg/j) vs pcb Brodde O.Pharmacol Rev 1999, 51, 4 : 651 – 689 Gilbert EM Circulation 1996, 94 :

9 ß-Bloquants Effets cliniques Amélioration des symptomes
(à long terme seulement) Réduction du remodelage / progression Diminution nbre d’hospitalisations Réduction des morts subites Amélioration de la survie Treatment of Heart Failure. Angiotensin Converting-Enzyme Inhibitors (ACEI): Mechanisms of action ACE-inhibitors cause arteriovenous vasodilatation. Venodilation is accompanied by reduction in PAD, PCWP, and LVEDP. Arterial vasodilatation decreases SVR and MAP and increases cardiac output, ejection fraction, and exercise tolerance. Heart rate and contractility do not change, and, thus, double product and myocardial oxygen demand are decreased. These effects are more noticeable in patients with low sodium levels, in whom there is an increased plasma renin activity. Vasodilatation is seen in various vascular territories: renal, coronary, cerebral, and musculoskeletal (increasing exercise capacity). Additionally, ACE-inhibitors cause diuretic and natriuretic effects that are a consequence of the inhibition of angiotensin II and aldosterone synthesis, as well as the increase in cardiac output and renal perfusion. It is now known that the magnitude and duration of blood pressure reduction correlates better with the activity of ACE in certain tissues (heart, vessels, kidney, adrenal, etc.) than with its plasma levels, which indicates that ACE-inhibitors act by inhibiting local tissue production of angiotensin II. Plasma levels of ACE are not good predictors of the magnitude of hemodynamic effects of ACE-inhibition.

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12 Bêta-bloquants & IC sujet âgé : situation réelle
Étude d’observation de patients IC âgés de > 65 ans Âge moyen ans, suivi moyen 21 mois Traitement : bêta-bloquant : seuls 10% des pts en recevaient (faible dose : 45%) Surtout si cardiopathie ischémique, tt par IEC ou diurétique associé IEC : 41% des patients Résultat Réduction mortalité 28% RR = 0,72 ; IC 0,65 à 0,80 Réduction mortalité par IC 35% RR = 0,65 ; IC 0,47 à 0,90 Réduction hospitalisation pour IC 18% RR = 0,82 ; IC 0,74 à 0,92 Résultat meilleur pour fortes doses mais NS Résultat similaire cardiopathie ischémique ou non Sin D. Am J Med 2002; 113 :

13 Béta-bloquants et IC “Start Low, Increase Slowly”
Carvedilol Kredex® 2 prises /j Comprimé dosés à 3,125 mg (test 1/2 cp) 6 mg 12,5 mg 25 mg Cible : 25 mg X 2/j Bisoprolol Cardensiel® 1 prise/j Comprimés dosés à 1,25 mg 2,5 mg 5 mg 7 mg 7,5 mg 10 mg Cible : 10 mg/j Métoprolol (succinate) Selozok® LP 1 prise/j Comprimés dosés à 23,75 mg 95 mg 190 mg Cible : 190 mg/j “Start Low, Increase Slowly” Augmenter la dose toutes les semaines

14 Limites du traitement bêta-bloquant dans l’IC chronique
De nombreux patients IC ont des contre-indications aux bêta-bloquants : Bronchopathies obstructives Dysfonction sinusale et troubles de conduction Bradycardie IC sévère décompensée L’initiation du traitement et la titration peuvent être délicate et rendre difficile l’atteinte de la posologie cible Certains sujets répondent défavorablement au bêta-bloquage Les bêta-bloquants ne « guérissent » pas l’IC mais peuvent améliorer nettement le pronostic de ces patients Limitations of b-Blocker Therapy in Chronic Heart Failure Despite their proven efficacy in mild to moderate heart failure in patients with primary or secondary dilated cardiomyopathies, it is important to emphasize that b-blockers have limitations in their general application in heart failure populations. First and foremost is that many heart failure patients have contraindications to b-blockade, such as reactive airways disease, sinus node or conduction system disease with bradycardia, and advanced heart failure with hemodynamic decompensation. Another problem is that even in mild to moderate heart failure, initiation of therapy and uptitration of b-blocking agents can be difficult, requiring both persistence and knowledge of management maneuvers70 that allow target doses to be achieved. A third problem is that for reasons that are not yet clear, some individuals do not respond to b-blockade in terms of favorable effects on myocardial function, and these individuals may have a worse outcome than patients treated with placebo.62 Some but not all of these problems might be overcome by the development of heart failure– designed “fourth-generation” b-blockers,57 other effective types of antiadrenergic therapy, or b-blockers combined with positive inotropic agents.117 The importance of the b-blocker data set is not that it demonstrates a “cure” for chronic heart failure but rather that it has shown that in some patients, prognosis can be substantially improved by medical therapy. Bristow M. Circulation. 2000;101:

15 ß-Bloquants & insuffisance cardiaque : Indications
Traitement de tous les patients ayant une IC stable, légère, modérée ou sévère, secondaire à une cardiomyopathie ischémique ou non, et une diminution de la FE, en classe II à IV, sous traitement standard comprenant diurétique et IEC, sauf contre-indication. Chez les patients ayant une dysfonction systolique VG, avec ou sans IC symptomatique, après un IDM, un bêta-bloquage est recommandé en complément d’un TT par IEC pour réduire la mortalité. European Heart Journal 2001, 22 :

16 ß-Bloquants et insuffisance cardiaque Quand débuter le traitement
Patient stable Sans signe de rétention hydrique Sans inotrope IV Commencer par IEC / diurétique En l’absence de contre-indication À l’hopital ou non

17 ß-Bloquants Contre-indications Asthme
Bloc AV (sauf stimulateur cardiaque) Hypotension / Bradycardie symptomatiques Le Diabète n’est pas une contre-indication

18 ß-Bloquants Effets indésirables Hypotension
Rétention hydrique / aggravation de l’IC Asthénie Bradycardie / trouble de conduction Revoir le traitement (+/-diurétiques, autres produits) Réduire la posologie Discuter mise en place stimulateur cardiaque N’interrompre le ß-bloquant qu’en cas d’effet indésirable sévère

19 Insuffisance cardiaque : bêta-bloquant ou IEC ?
Bristow M. Circulation. 2000;101: Bristow M. Circulation. 2000;101:

20 Insuffisance cardiaque : bêta-bloquant et/ou IEC ?

21 Bêta-bloquant et IC : associations dangereuses ?
Sartan + IEC + bêta-bloquant ??? Val-Heft* : danger triple association avec valsartan (Tareg, Nisis) 5010 patients, âge moyen 62 ans CHARM-added** : effet bénéfique de la triple association avec candesartan (Atacand, Kenzen) 2548 patients, âge moyen 64 ans, 17% > 75 ans Candésartan (dose cible 32 mg) vs pcb 55% patients traités par bêta-bloquant Suivi 41 mois Critère jugement : critère combiné DC VC ou hospi pour IC * Cohn JN. N Engl J Med 2001 Dec 6; 345: ** McMurray Lancet 2003 Sep 6; 362:767-71

22 Bêta-bloquant & Insuffisance cardiaque : lequel choisir ?

23 COMET: Critères de jugement primaires
Carvédilol (%) Métoprolol (%) Hazard ratio (95% CI) p Mortalité 33,9 39,5 0,828 (0,736-0,932) 0,0017 Mortalité ou hospitalisation toutes causes 73,9 76,4 0,937 (0,863-1,018) 0,1222 Poole-Wilson PA et al. European Society of Cardiology Congress August 30-September 3, Vienna, Austria.

24 Bêta-bloquants et insuffisance coronaire

25 Bêta-bloquants après IDM : risque de décès
Sans bêta-bloquant RR CI < 70 ans 11,3 18,7 0,6 0,57 – 0,63 70 – 79 ans 15,3 24 0,64 0,58 – 0,70 80 ans et + 22,6 33,1 0,68 0,63 – 0,75 Gotllieb S. N Engl J Med 1998;339:489-97

26 Effets sur la mortalité après IDM
Produit Nbre de sujets à traiter pour éviter 1 décès à 2 ans après IDM Bêta-bloquant 42 IEC Pas d’étude chez patients non sélectionnés Antiplaquettaire 153 Statine 94 INCA Thrombolyse + AAS 4 semaines 24 Warfarine 63 Freemantle N. BMJ 1999; 318 :

27 Effets des traitements dans l’IDM, la prévention secondaire et l’IC
II aire Figure 1. Overview of treatment effects in acute MI, secondary prevention, and heart failure. The major point of this figure is that the treatment effects are modest, with relative risk reductions (RRRs) of 10% to 25%. These small but important reductions require a quantitative, systematic approach to realize the potential for a substantial impact on the public health. R Califf Circulation. 2002;106: IC R Califf Circulation. 2002;106:

28 Bêta-bloquants et hypertension artérielle du sujet âgé

29 Méta-analyse des études prospectives chez les hypertendus âgés en fonction du traitement de première intention Messerli FH JAMA 1998, 279 :

30 Stratégie des « paniers thérapeutiques »
Pour un sujet, l’action hypotensive est comparable entre les médicaments d’un même groupe. Bêta-bloquant Diurétique IEC Antagoniste calcique ARA2 Panier 1 Panier 2 Rational Choice for the Second Antihypertensive Treatment after the Failure of the First Monotherapy This study evaluated a strategy to treat naive hypertensive patients, based on a single monotherapy followed, in uncontrolled patients, by a rationale choice for the second antihypertensive treatment. Subjects with essential hypertension, entered into the study if their BP measured with an OMRON 705CP was >140/90 mmHg on two separate visits. Patients were allocated to single treatment in a balanced randomized design to receive either a "group 1" treatment (ACE inhibitor, beta-blocking drug or ARB) or a "group 2" treatment (calcium channel-blocking drug or thiazide diuretic). After one month of treatment at a standard dose, if BP was >140/90 mmHg, first adaptation was a fixed combination therapy with one drug from "group 1" and one drug from "group 2". At 3 months, patients with BP <140/90 mmHg were considered to have reached BP goal. Forty-eight patients entered the study with a mean age of 53±11 years. Initial SBP/DBP (mmHg) was 164±16/97±8. After 1 month, 40% achieved the target BP, 52% were uncontrolled with no side effects and 8% were uncontrolled and had side effects. After 3 months, 84% achieved BP goal and a fixed combination therapy was prescribed in 52% of the controlled patients. The initial monotherapy was maintained alone or in combination in 70% of the controlled patients. A strategy based on a single monotherapy followed, if necessary, by a rational choice for the second treatment in a fixed combination therapy is effective to achieve BP control in 84% of naive hypertensive patients. Arch Mal Cœur 2002 ; 95 : Dickerson JE Lancet 1999;353: Morgan TO Am J Hypertens 2001;14:241 Girerd X Arch Mal Cœur 2002;95: Deary AJ J Hypertens 2002;20: O. Hanon

31 Diminution de la PAS chez le sujet âgé
            Morgan TO Am J Hypertens 2001;14:241-7 O. Hanon

32 Stratégie des « paniers thérapeutiques »
Chez le sujet âgé, l’action hypotensive est supérieure pour les médicaments du panier 2. % de sujets contrôlés par la monothérapie IEC (18%) Diurétique (23%) Bêta-bloquant (17%) Antagoniste calcique (27%) Panier 1 Panier 2 Morgan TO Am J Hypertens 2001;14:241-7

33 LIFE: critères de jugement majeurs des patients sans HTA systolique
End point Losartan (n=660) Aténolol (n=666) RR ajusté (95% CI) p DC CV/ AVC/IDM 11.0% 12.3% 0.90 ( ) 0.11 DC CV 4.5% 4.6% 0.99 ( ) 0.90 AVC 5.1% 6.5% 0.79 ( ) 0.01 IDM 4.2% 3.9% 1.12 ( ) 0.30 Mortalité totale 8.0% 8.6% 0.95 ( ) 0.51 Survenue diabète 6.1% 7.9% 0.77 ( ) 0.005 RR=risk ratio Kjeldsen SE et al. JAMA 2002;288:

34 Bêta-bloquants : indications diverses

35 Bêta-bloquants et contrôle de la réponse ventriculaire dans la FA chronique
Le vérapamil, le diltiazem et les bêta-bloquants sont plus efficaces que la digoxine pour le contrôle de la réponse ventriculaire  médicaments de premier choix dans cette indication. (EBM niveau A) Les bêta-bloquants améliorent le contrôle de la réponse ventriculaire à l’effort, mais pas les capacités à l’effort et ne présentent qu’une activité modeste au repos (EBM niveau A). Les bêta-bloquants sont spécialement efficaces en cas de thyréotoxicose, et lors de tonus sympathique élevé (Ninio 2000). Les bêta-bloquants constituent le traitement de choix chez les patients qui sont en FA et présentent de plus une insuffisance coronaire.

36 FIN