Date : 07/10/11 INTERVENANT : PHC PiérardN° 1 Intitulé : Séminaire Aviesan Stress émotionnel et mémoire Pharmacien en chef Christophe Piérard

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1 Date : 07/10/11 INTERVENANT : PHC PiérardN° 1 Intitulé : Séminaire Aviesan Stress émotionnel et mémoire Pharmacien en chef Christophe Piérard (cpierard@imassa.fr) Unité Neuropsychopharmacologie Département Environnements Opérationnels Institut de Recherche Biomédicale des Armées

2 Date : 07/10/11 INTERVENANT : PHC PiérardN° 2 Intitulé : Séminaire Aviesan Collaboration IRBA - INCIA  Depuis 1998  Convention IRBA - CNRS - Universités de Bordeaux 1 et 2 et accords cadres de collaboration scientifique  5 contrats DGA  3 thèses de sciences en co-direction  26 publications internationales communes (Pubmed) dont 11 sur le stress

3 Date : 07/10/11 INTERVENANT : PHC PiérardN° 3 Intitulé : Séminaire Aviesan Unité Neuropsychopharmacologie Mémoire procédurale “Episodique/de travail” AutomatiqueAutomatique FlexibleFlexible Privation de sommeil Fatigue physique Neurotoxiques OP Hypoxie aéronautique Irradiation … Privation de sommeil Fatigue physique Neurotoxiques OP Hypoxie aéronautique Irradiation … DETERIORATION Entraînement Molécules éveillantes AMELIORATION Etude des effets cognitifs des facteurs environnementaux d’intérêt militaire STRESS

4 Date : 07/10/11 INTERVENANT : PHC PiérardN° 4 Intitulé : Séminaire Aviesan Origine du projet Origine du projet mémoire « De nombreux rapports d’accidents aériens attribuent au stress un rôle délétère sur certains processus cognitifs (notamment d’attention et de sélection des signaux) et sur la restitution mnésique. Plus précisément, le stress augmente l’interférence entre des apprentissages relativement comparables, ce qui favorise la résurgence d’acquisitions antérieures, et perturbe l’expression d’acquisitions plus récentes » (effet régression) 1 ère journée thématique “Aéronautique et mémoire”, IMASSA, 06/01/99 Siège MK4 (Alpha-Jet) Siège MK10 (Mirage 2000) Commande d’éjection haute Commande d’éjection basse Confusion procédures d’éjection Situation d’interférence modélisée chez la souris par le test de la planche a trous

5 Date : 07/10/11 INTERVENANT : PHC PiérardN° 5 Intitulé : Séminaire Aviesan Pourquoi peut-on utiliser le modèle rongeur ? Des substrats neuroanatomiques et des systèmes de mémoire homologues chez tous les mammifères (Arnsten et al. Tr. Mol. Medecine. 2005) Rongeur Homme (Burgess et al. Neuron. 2002) (Eichenbaum H. Nat. Neuro. Rev. 2000)

6 Date : O7/10/11 INTERVENANT : PHC PiérardN° 6 Intitulé : Séminaire Aviesan Intérêt prédictif du modèle souris ont été confirmés chez l’homme 3 ans plus tard par une équipe internationale : Müller U, Steffenhagen N, Regenthal R, Bublak P. Effects of modafinil on working memory processes in humans. Psychopharmacology, 2004, 177 : 161- 169. Nos travaux fondamentaux chez la souris : Béracochéa D, Cagnard B, Célérier A, Le Merrer J, Pérès M, Piérard C. First evidence of a delay-dependent working-memory enhancing effect of modafinil in mice. Neuroreport, 2001, 12 : 375-378.  L’étude de la mémoire chez la souris permet de prévoir avec fiabilité les effets de divers traitements (lésions, agents pharmacologiques,…) et de diverses situations physiopathologiques ou environnementales (stress, fatigue, …) sur la mémoire humaine.

7 Date : 07/10/11 INTERVENANT : PHC PiérardN° 7 Intitulé : Séminaire Aviesan Deux systèmes en interaction SYSTEME NERVEUX (HIPPOCAMPE) Mémoire Stress - - SYSTEME ENDOCRINIEN (SURRENALES) Glucocorticoïdes

8 Date : 07/10/11 INTERVENANT : PHC PiérardN° 8 Intitulé : Séminaire Aviesan La corticostérone a une action rapide et transitoire au niveau hippocampique et entraîne une modulation sélective du rappel d’informations « episodic like », Chauveau F et al, Hippocampus. 2010 Jan;20(1):196-207. Corticostérone intrahippocampique : rappel microdialyse 0 20 40 60 PS15 NS PS120 % réponses correctes * **   10 comportement Souris jeune adulte

9 Date : 07/10/11 INTERVENANT : PHC PiérardN° 9 Intitulé : Séminaire Aviesan Préciser le mode d’action de la corticostérone ainsi que la nature de ses récepteurs hippocampiques impliqués dans les effets rapides et tardifs du stress sur le rappel mnésique. A cet effet : nous avons utilisé un test comportemental plus adapté et plus rapide que la planche à trous : la tâche d ’alternance spatiale en essais forcés (l’alternance est la tendance innée du rongeur à alterner le choix du bras d’arrivée d’un essai à l ’autre) Objectifs Compartiment de départ Bras d ’arrivée Objectif à long terme : prévenir et/ou corriger les effets délétères du stress chez le militaire en conditions opérationnelles de terrain.

10 Date : 07/10/11 INTERVENANT : PHC PiérardN° 10 Intitulé : Séminaire Aviesan Test comportemental Alternance forcée (Béracochéa et Jaffard, 1994) : évaluation de la mémoire spatiale de « type-épisodique » D A A J1 et J2 : exploration libre D A A J3 : alternance spontanée 6 essais D A A J4 : acquisition, 2 essais forcés A A J5 : test 1 essai (15 min après stress) D 24h Choc électrique 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 % alternance NON Stress Stress ***  Déficit mnésique comparable à celui observé dans l’épreuve DSCS

11 Date : 07/10/11 INTERVENANT : PHC PiérardN° 11 Intitulé : Séminaire Aviesan Simulation des effets cognitifs du stress Injection de corticostérone dans l’hippocampe dorsal (HD)  La corticostérone reproduit l’effet du stress sur le test d’alternance forcée (et sur le DSCS) corticostérone Non-opéré 50 ** 0 10 20 30 40 60 70 80 90 100 % alternance * v é hicule Validité du test d’alternance forcée pour l’étude des effets rapides du stress sur le rappel mnésique

12 Date : 07/10/11 INTERVENANT : PHC PiérardN° 12 Intitulé : Séminaire Aviesan Origine périphérique de la corticostérone après un stress aigu 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 % alternance WT KO NON STRESSSTRESS *** ● ● ● Les souris KO transcortine ne montrent ni d’effet rapide du stress sur le rappel mnésique, ni d’augmentation du taux de corticostérone dans l’ HD  Approche métyrapone  Approche souris KO transcortine (INRA Bordeaux) :

13 Date : 07/10/11 INTERVENANT : PHC PiérardN° 13 Intitulé : Séminaire Aviesan action génomique tardive (30-45 minutes) membrane cellulaire action membranaire rapide (moins de deux minutes) cytosol (Sapolski R. Endocr.Rev. 2000 ; McEwen B. Brain Res.2000) noyau Mécanismes d’action de la corticostérone

14 Date : 07:10/11 INTERVENANT : PHC PiérardN° 14 Intitulé : Séminaire Aviesan Démonstration de l’effet membranaire de la corticostérone dans les effets rapides du stress sur le rappel mnésique Cort-3CMO-BSA Non-opéré BSA 50 ** 0 10 20 30 40 60 70 80 90 100 % alternance **  L’injection de Cort-3CMO-BSA dans l’ HD mime les effets du stress sur le rappel mnésique via un mécanisme membranaire  Synthèse de la Cort-3CMO-BSA (ENITA de Bordeaux, U862 INSERM Bordeaux)  Caractérisation, purification. Stœchiométrie 30:1  Vérification stabilité dans LCR

15 Date : 07/10/11 INTERVENANT : PHC PiérardN° 15 Intitulé : Séminaire Aviesan Démonstration du caractère non génomique des effets rapides du stress sur le rappel mnésique 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Anisomycine + Cort-3CMO-BSA Anisomycine + BSA 100 % alternance * Anisomycine Antibiotique inhibiteur des synthèses protéiques produit par Streptomyces griseolus  Le déficit mnésique observé 15 minutes après injection de Cort- 3CMO-BSA (ou administration d’un stress aigu) persiste sous anisomycine : effet rapide non génomique Anisomycine injectée dans HD 45 minutes avant la Cort-3CMO-BSA

16 Date : 07/10/11 INTERVENANT : PHC PiérardN° 16 Intitulé : Séminaire Aviesan (from Han et al. Neurosc.Res. 2005)  Hippocampe : la plus grande densité de MR et GR du cerveau Récepteurs cérébraux aux glucocorticoïdes MR (forte densité dans l’ HD et forte affinité) GR (faible densité dans l’ HD et faible affinité)  Densité relative MR/GR inverse dans l’hippocampe ventral (HV)

17 Date : 07/10/11 INTERVENANT : PHC PiérardN° 17 Intitulé : Séminaire Aviesan Effets de l’injection des antagonistes MR (RU28318) et GR (RU 38486) dans l’HD sur une tâche de mémoire spatiale 15 minutes après un stress aigu Implication des récepteurs aux glucocorticoïdes de l’HD dans les effets rapides du stress (15 minutes) Non stressé Stress Antag.MR+Stress Antag.GR+Stress n = 19 n = 18 n = 16 n = 22 *** ** 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 conditions % alternance ++ + RU 28318 (oxprenoate) RU 38486 (mifepristone) Conclusion : les récepteurs membranaires aux glucocorticoïdes de l’HD impliqués dans les effets rapides du stress sur l’ alternance différée sont de type MR et non GR. Dorey et al., Neuropsychopharmacology 2011

18 Date : 07/10/11 INTERVENANT : PHC PiérardN° 18 Intitulé : Séminaire Aviesan Conclusion : Les récepteurs membranaires aux glucocorticoïdes de l’HD impliqués dans les effets différés du stress sur l’alternance différée sont de type GR et non MR Perspective : explorer le rôle de l’hippocampe ventral (HV) et de ses récepteurs aux glucocorticoïdes Dorey et al., Neuropsychopharmacology 2011 n = 19 n = 20 n = 13 ** * 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 conditions % alternance + + + + Effets de l’injection des antagonistes MR (RU28318) et GR (RU 38486) dans l’ HD sur une tâche de mémoire spatiale 60 minutes après un stress aigu Implication des récepteurs aux glucocorticoïdes de l’HD dans les effets différés du stress (60 minutes) Non stress Stress Antag.MR+Stress Antag.GR+Stress

19 Date : 07/10/11 INTERVENANT : PHC PiérardN° 19 Intitulé : Séminaire Aviesan Comparaison des taux moyens de corticostérone entre l'hippocampe dorsal et ventral après un stress aigu Le pic tardif de corticostérone observé 105 minutes après administration d’un stress aigu est-il corrélé à une baisse des performances cognitives ?  Nous pouvons formuler l ’hypothèse que le pic de corticostérone tardif observé dans dans l’HV prolongerait et consoliderait la mémoire émotionnelle amorcée par l’HD. ** 60 mn * 105 mn  Cinétique différente des taux de corticostérone dans l’hippocampe dorsal et ventral après un stress aigu. Temps en min -30-150153045607590105120135150165180 [cort] % de la ligne de base 0 100 150 200 250 300 HD HV Choc électrique Bregma -2.0 mm Bregma -2.9 mm

20 Date : 07/10/11 INTERVENANT : PHC PiérardN° 20 Intitulé : Séminaire Aviesan L’ hippocampe, structure clé de l’ interaction émotion-mémoire (d’après Segal et al, 2010) corticostéronecorticostérone HD HV Hippocampe dorsal (HD) impliqué dans les effets rapides du stress MR(effets membranaires non génomiques) MEMOIRE Hippocampe ventral (HV) impliqué dans les effets tardifs du stress (consolidation mémoire émotionnelle) GR (effets génomiques ?) EMOTIONS Légende : RsCx : cortex retrospinal ; PRCx : cortex préfrontal ; VMH : noyau ventromédian hypothalamique ; Amygdale MR / GR

21 Date : 07/10/11 INTERVENANT : PHC PiérardN° 21 Intitulé : Séminaire Aviesan Perspectives : hippocampe et glucocorticoïdes  Mise en évidence dissociation fonctionnelle et cognitive de l’ HD et de l’ HV par l’utilisation de tests permettant d’évaluer la mémoire émotionnelle antérograde (fear conditioning)  Etude du rôle de l’ HD dans l’augmentation tardive de corticostérone dans l’ HV induite par le stress (Hypothèse : HD « porte d’entrée » de la corticostérone dans l’ HV) : effet lésion HD sur le taux de corticostérone dans l’ HV.  Etude du mécanisme du relai au sein de l’ HD entre activation précoce des MR et tardive des GR. Hypothèse : rôle du trafic des récepteurs glutamatergiques de surface ? Blocage pharmacologique du trafic (collaboration Carmen Sandi, Univ. Lausanne)

22 Date : 07/10/11 INTERVENANT : PHC PiérardN° 22 Intitulé : Séminaire Aviesan Modulation des effets cognitifs des molécules éveillantes en conditions de stress  Modafinil : Stress aigu (Béracochéa et al., 2008) Stress chronique (Piérard et al., 2006) Résultat majeur : abaissement du seuil d’efficacité des molécules éveillantes en conditions de stress (facteur 2). Risque de surdosage. Privation de sommeil (Piérard et al., 2007, 2011)  Amphétamine : Stress aigu (Piérard et al., 2009) Perspectives pharmacologiques  Nouvelles molécules éveillantes d’intérêt militaire : anti H3, NPS.

23 Date : 07/10/11 INTERVENANT : PHC PiérardN° 23 Intitulé : Séminaire Aviesan Remerciements Unité Neuropsychopharmacologie IRBA Brétigny : Dr Frédéric Chauveau ASC Rodolphe Dorey (3 ème année thèse Univ. Bordeaux) Asp Carine Malle (3 ème année thèse Univ. Caen) TPCSSA Mathieu Coutan OE Betty Poly ICT Pierrette Liscia (en retraite) Dr Christophe Tronche (Ecole Militaire de l’Air)