La prescription des nouveaux traitements du VHC en pratique Denis Ouzan Institut Arnault Tzanck, Saint-Laurent-du-Var.

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1 La prescription des nouveaux traitements du VHC en pratique Denis Ouzan Institut Arnault Tzanck, Saint-Laurent-du-Var

2 CROI 2014 – D'après Kohli A et al., abstract 27LB, actualisé

3 AMM européennes en 2014 SOFOSBUVIR 19 000 €/mois SIMEPREVIR 11 600 €/mois JANVIER MAI DACLASTAVIR 11 800 €/mois SEPTEMBRE

4 IFN 6 mois 1989 IFN 12 mois 1994 IFN+RBV 12mois 1998 PegIFN+RBV 12mois 2001 Scores de guérison 6%6% 16% 40% 55% 75% HOFFNAGLE EASL 2009 + PegIFN +TPV ou BOC + RBV IFN standard PegR+IP 6 à 12 mois 2011 2/ 3AAD±RBV 3 mois 2015-16 90-100% TOUT ORAL

5 GÉNOTYPE 1

6 NEUTRINO : PEG-IFN + RBV + sofosbuvir pendant 12 semaines (1) Etude multicentrique non contrôlée, de phase III Malades naïfs de génotype 1, 4, 5 et 6 Cirrhotiques inclus Schéma de l'étude RVS12 S0S12S24 PEG-IFN + RBV + SOF n = 327 Lawitz E et al NEJM 2013

7 NEUTRINO : PEG-IFN + RBV + sofosbuvir pendant 12 semaines (2) Réponse virologique 91 % 99 % 90 % 0 20 40 60 80 100 S2 S4 S12 Fin de traitement RVS12 299/ 327 321/ 325 326/ 327 295/ 327 Malades avec ARN VHC < LDQ* (%) Lawitz E et al NEJM 2013 NEJM 2014

8 Osinusi A, Kohli A, et al. JAMA 2013;310:804–11 100 80 60 40 20 0 96 88 68 48 Pleine dose de RBVFaible dose de RBV Fin Traitement RVS 12 Sem 4 ARN VHC <25 UI/ml, % 24/25 22/25 14/2517/25 Sofosbuvir + RBV sans IFN 24 sem.

9 COSMOS : sofosbuvir+simeprevir + RBV chez G1 naïfs et répondeurs nuls, F3F4 Proportion de patients (%) SMV/SOF + RBV SMV/SOF SMV/SOF + RBV SMV/SOF SMV/SOF + RBV 24 sem. 12 sem.Total 7 % 3 % 2 % 93 %100 %93 % 94 % EASL 2014, Lawitz E, Etats-Unis, Abs. O165

10 SOF Lead-In+DCV (24 Sem) DCV+SOF (24 Sem) DCV+SOF+RBV (24 Sem) DCV+SOF (12 Sem) DCV+SOF+RBV (12 Sem) ARN VHC <25 UI/ml, (%) N = 15 14 15 41 39 Malades naïfs Malades échec trithérapie 100% 95% DCV+SOF (24 Sem) DCV+SOF+RBV (24 Sem) G1 : Sofosbuvir + daclatasvir ± RBV 12 à 24 Semaines Sulkowski MS et al. N Engl J Med 2014;370:211-21

11 Malades naïfs Malades en échec Etude ION-1 15% F4 Etude ION-2 20% F4 209/214211/214102/109107/111108/109110/111 RVS 12 (%) G1 : Sofosbuvir + ledipasvir ± RBV 12 à 24 Semaines

12 GÉNOTYPES 2 ET 3

13 FISSION : sofosbuvir + ribavirine versus PEG-IFN + ribavirine - Génotypes 2 et 3 Etude de phase III, 499 malades G2/3 naïfs Gane E, Nouvelle-Zélande, EASL 2013, Abs. 5 actualisé Schéma de l'étude RVS12 PEG-IFN + RBV S0S12S24S36 SOF + RBV RVS12 n = 256 n = 243 RBV : 1 000-1 200 mg/j RBV : 800 mg/j

14 FISSION : sofosbuvir + ribavirine vs PEG-IFN + ribavirine - Génotypes 2 et 3 Gane E, et al NEJM 2013 Réponses virologiques 0 20 40 60 80 100 Patients avec ARN VHC < LQ (%) 92 32 99 67 99 S4S2 Traitement S12 231/25176/241249/250158/236242/244207/224 SOF + RBVPEG-IFN + RBV 67 p < 0,001* S12 Suivi 92 170/253162/243

15 61% 87% 60% RVS12 (%) 89/145 86/92 FUSION SOF RBV 16 Sem VALENCE SOF + RBV 24 Sem LONESTAR-2 SOF + PEG-IFN + RBV 12 Sem 87/100 14/23 83% 10/12 92% 94% 12/13 25/40 63% 27/45 83% 10/12 68% 21% 61% 34% 0% 20% 40% 60% 80% 100% FISSION SOF + RBV 12 Sem VALENCE SOF + RBV 24 Sem 13/38 POSITRON SOF + RBV 12 Sem 57/84 3/14 Lawitz E, et al. N Engl J Med 2013;368:1878–87; Zeuzem S, et al. AASLD 2013. Abstract #1085; Jacobson IM, et al. N Engl J Med 2013;368:1867–77; Lawitz E, et al. AASLD 2013. Abstract #LB-4. Pas de cirrhose Cirrhose Malades naïfs Malades en échec G3 : Efficacité des stratégies avec le sofosbuvir

16 RVS12 (%) N = 14 14 12 SOF Lead-In+DCV (24 sem) DCV+SOF (24 sem) DCV+SOF+RBV (24 sem) G2/3 : Sofosbuvir + daclatasvir ± RBV 24 Semaines Sulkowski MS et al. N Engl J Med 2014;370:211-21

17 Utilisation du sofosbuvir ATU de cohorte sofosbuvir Sofosbuvir, utilisé dans le cadre d’une ATU, est indiqué pour le traitement de patients : Présentant une maladie à un stade avancé sans d’alternatives thérapeutiques ou sur liste d’attente pour une transplantation hépatique, ou ont subi une transplantation hépatique et présentent une récurrence agressive. AMM : 18 janvier 2014

18 Utilisation du siméprévir ATU de cohorte simeprevir Patients de génotype 1 ou 4 ayant une maladie avancée F3, F4 ou présentant des manifestations extra hépatiques, en association avec d’autres médicaments et pour lesquels il n’existe pas d’alternatives thérapeutiques AMM : Mai 2014

19 Utilisation du daclastavir ATU de cohorte daclatasvir Daclatasvir, en association avec le sofosbuvir chez les patients - Présentant une maladie à un stade avancé fibrose F3/F4 ou présentant des manifestations extra-hépatiques du VHC et pour lesquels il n’existe pas d’alternatives thérapeutiques ou avant et après transplantation AMM : Septembre 2014

20 Utilisation du sofosbuvir en combinaison avec lédispavir ATU de cohorte sofosbuvir + ledipasvir (1 comprimé) - Début avant la fin 2014 - Indications voisines de celles du sofosbuvir (sauf génotype 3)

21 Les indications dépendent du stade de fibrose Stade F0 Absence de Fibrose Stade F1 Fibrose Portale Stade F2 Quelques septa Stade F3 Nombreux septa Stade F4 Cirrhose Adapté de: Ghany MG et al. Hepatology 2009; 49 (4): 1335-74

22 Hépatite chronique C FibroseF0-F1F2-F3-F4 Si critères Motivation Critères d’évolutivité Symptômes http://www.afef.asso.fr/bibliotheque/recommandations/recommandation/article.phtml ?id=rc%2forg%2fafef%2fhtm%2fArticle%2f2011%2fhtm-20110414-094626-465

23 Recommandations EASL Avril 2014 Le but du traitement est d’éradiquer l’infection afin de prévenir la cirrhose,la décompensation, le CHC et la mort Le traitement est Une priorité pour les patients F3, F4. Justifié chez les patients F2 Individualisé (indication et timing ) chez les pts F0F1

24 Mise en œuvre du traitement Recommandations VHC (19 Mai 2014) * traiter patients à fibrose ≥ F2 et indépendamment du degré fibrose: manifestations extra-hépatiques, attente transplantation, usagers de drogues, désir grossesse, personnes détenues * actualiser les recommandations thérapeutiques * mettre en place études coût-efficacité

25 Patients déjà traités et en échec

26 TESTER*, TRAITER ET PREVENIR un concept pour le VHC et le VIH * Recommandations 19/05/2014 Associer recherche des trois virus : B,C, VIH Homme âgé de 18 à 60 ans Femmes enceinte en début de grossesse

27 Réseau Hépatite Cote d’Azur Site: http://www.hepatite06.fr Hépatite Info Service 0 800 845 800 (numéro vert) SOS Hépatites www. sos.hepatites.org