Polyarthrite rhumatoïde : stratégie et gestion des traitements

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1 Polyarthrite rhumatoïde : stratégie et gestion des traitements
Chapitre II. Polyarthrite rhumatoïde : stratégie et gestion des traitements

2 Étanercept dans les polyarthrites indifférenciées : étude EMPIRE (1)
2 Étanercept dans les polyarthrites indifférenciées : étude EMPIRE (1) Essai randomisé contrôlé chez 110 polyarthrites indifférenciées Présence soit de FR, soit d’ACPA, soit de l’épitope partagé (SE) Randomisation en 2 groupes MTX (jusqu’à 25 mg) + placebo vs MTX + ETN Possibilité d’arrêt de l’ETN à 32 semaines si rémission clinique Caractéristiques des patients à l’inclusion II – PR : stratégie et gestion des traitements - Polyarthrite indifférenciée MTX + placebo (n = 55) MTX + ETN Âge moyen (ans) 49,0 48,3 Femme (%) 72 80 Durée médiane des symptômes (mois) 8 6 DAS28-CRP moyen 4,2 4,1 FR+/ACPA+/ SE+ (%) 56/81/86 55/74/80 ACR 1987 (%) 22 20 ACR/EULAR 2010 (%) [a posteriori] 93 L’établissement du tableau complet de PR est souvent retardé, surtout avec les critères ACR Même si cela est désormais « solutionné » par les critères ACR/EULAR 2010, il est tentant de penser qu’une intervention forte d’emblée pourrait éviter la progression d’une polyarthrite encore indifférenciée vers une polyarthrite rhumatoïde avérée. Un essai a donc été conduit au Royaume-Uni chez 110 patients atteints de polyarthrite débutante encore indifférenciée, ayant soit un facteur rhumatoïde positif, soit des ACPA, soit l’épitope partagé (SE). Seuls 20 % des patients satisfaisaient les critères ACR 1987 (93 % les critères ACR/EULAR 2010, non disponibles lors de l’étude). Les patients inclus avaient une activité de la maladie modérée (DAS28 moyen de 4,2) et ont été répartis aléatoirement en 2 groupes : méthotrexate seul ou association méthotrexate et étanercept. Le suivi était de 1 an, avec une possibilité pour les patients en rémission d’arrêter l’étanercept à 32 semaines. ACR D’après Villeneuve (2465)

3 Étanercept dans les polyarthrites indifférenciées : étude EMPIRE (2)
3 Étanercept dans les polyarthrites indifférenciées : étude EMPIRE (2) Rémissions à 52 semaines Rémission clinique* : NAG = 0 ET NAD = 0 (critère principal) Rémission DAS28 Critères de rémission ACR/EULAR non disponibles au temps de l’étude Rémission clinique Rémission DAS28 p < 0,001 2 24 29 11 16 31 5 10 15 20 25 30 35 S2 S26 S52 9 49 64 38 67 10 20 30 40 50 60 70 80 S2 S26 S52 II – PR : stratégie et gestion des traitements - Polyarthrite indifférenciée MTX + placebo MTX + ETN Le critère principal était le pourcentage de patients en rémission clinique – 0 articulation gonflée et 0 articulation douloureuse (les critères de rémission ACR/EULAR 2010 n’étant pas disponibles) : si l’association méthotrexate + étanercept semblait plus rapidement efficace à 15 jours, aucune différence significative n’était observée par la suite, tant sur le critère rémission clinique que sur le critère rémission DAS28. L’analyse en sous-groupes ne montrait aucune différence selon la présence d’ACPA+, que la PR réponde ou non aux critères ACR De plus, très peu de patients ont pu arrêter l’étanercept, ce qui témoigne de l’absence d’effet « éradicateur » de la maladie. Réponse plus rapide sous ETN mais Moins de 10 % des patients ont arrêté l’ETN Absence de différence à 6 mois et à 1 an ACR D’après Villeneuve (2465)

4 Infliximab dans les polyarthrites indifférenciées : étude bruxelloise
4 Infliximab dans les polyarthrites indifférenciées : étude bruxelloise Essai randomisé contrôlé chez 30 patients avec polyarthrite indifférenciée  1 synovite et ACPA+ (absence de critères ACR 1987) Âge moyen : 48 ans ; durée d’évolution : 0,4 mois Randomisation : IFX 3 mg/kg à S0, S2, S6, S14 et S22 vs placebo Critère principal : satisfaction des critères ACR 1987 sur 1 an Analyse en courbe de survie (modèle de Cox) Développement d’une PR IFX : 11/15 Placebo : 10/15 Rémission DAS-CRP IFX : 50 % Placebo : 21 % 20 40 60 80 100 120 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 Semaines ne pas développer de PR Probabilité de Placebo Infliximab p = 0,868 II – PR : stratégie et gestion des traitements - Polyarthrite indifférenciée Une étude a été conduite par nos collègues de Bruxelles, sur un petit échantillon (n = 30) de patients présentant une arthrite débutante ACPA+ et ne répondant pas (encore) aux critères ACR. La moitié a reçu 6 mois d’infliximab, les autres patients étant randomisés dans un bras placebo. Si l’infliximab a permis une réponse clinique et une mise en rémission plus fréquemment que le placebo, ce traitement de 6 mois n’a pas pu éviter l’installation d’un tableau de PR définie avec un recul de 2 ans, ni en termes de nombre de patients répondant finalement aux critères ACR 1987, ni en termes de cinétique d’installation du tableau de PR. Pas d’effet de 6 mois de traitement par IFX pour prévenir l’installation d’une PR avérée ACR 1987+ ACR D’après Durez (435)

5 Prednisone dans la PR débutante : étude CAMERA II (1)
5 Prednisone dans la PR débutante : étude CAMERA II (1) Essai randomisé contrôlé de 2 ans chez 236 PR débutantes (< 1 an), naïves de traitement de fond Stratégie step-up (tight control) avec un objectif de rémission DAS28 : MTX 10 à 25 mg (augmentation mensuelle)  ADA si nécessaire Randomisation selon 2 bras de traitement : prednisone 10 mg/j pendant 2 ans versus placebo Caractéristiques des patients à l’inclusion MTX + prednisone (n = 117) MTX + placebo (n = 119) Âge moyen (ans) 55 53 Femme (%) 60 FR+ (%) 54 61 NAG moyen 15 14 NAD moyen 17 EVA globale patient, moyenne 58 56 VS moyenne 36 34 SHS médian II – PR : stratégie et gestion des traitements - PR débutante La prednisone a été très décriée ces dernières années en raison, d’une part, de ses effets indésirables (cumulatifs) à moyen et à long terme et, d’autre part, de l’arrivée des biothérapies la rendant plus ou moins caduque. Cela n’est pas vrai dans tous les pays, notamment aux Pays-Bas où elle reste régulièrement utilisée (cf. schéma de traitement de type COBRA). Un essai thérapeutique randomisé contrôlé sur 2 ans a donc été mis en place chez des patients ayant une PR débutante ACR Tous les patients étaient traités selon la règle du « contrôle serré de la maladie » (tight control), avec méthotrexate 10 mg par semaine initialement, escalade mensuelle jusqu’à 25 mg par semaine en sous-cutané si la rémission DAS28 n’était pas obtenue et, éventuellement, recours à l’adalimumab en cas de réponse inadéquate au méthotrexate. Les patients étaient tirés au sort en 2 groupes : l’un recevait de la prednisone à 10 mg par jour pendant 2 ans (n = 117), l’autre un placebo (n = 119). Les caractéristiques à l’inclusion correspondent à celles de la PR débutante « classique », sans facteur de gravité spécifique. ACR D’après Bakker (1695)

6 Prednisone dans la PR débutante : étude CAMERA II (2)
6 Prednisone dans la PR débutante : étude CAMERA II (2) Critères de jugement Progression structurale (critère principal) Taux de rémission DAS28 au cours du suivi 1 6 12 18 24 2 3 4 5 Mois MTX + placebo MTX + prednisone * p < 0,0001 DAS28 * 60 80 100 20 40 % cumulé des patients 78 % 67 % DSHS II – PR : stratégie et gestion des traitements - PR débutante Le critère de jugement principal était la progression radiologique à 2 ans. Sous prednisone, cette progression radiologique était significativement réduite avec 78 % de non-progresseurs sous prednisone contre 67 % seulement sous placebo (p = 0,02). La réponse clinique – notamment la rémission DAS28 – était plus rapide sous prednisone, mais aucune différence significative ne persistait au-delà de la première année du fait de la stratégie de contrôle serrée. Cependant, ces bons résultats cliniques globaux sont obtenus au prix d’un recours plus fréquent aux biothérapies sous placebo : 42 patients (36 %) sur 119 contre seulement 16 (14 %) sur 117 sous prednisone (p < 0,001). Recours aux biothérapies : 16 patients sous prednisone vs 42 sous placebo La prise de 10 mg de prednisone quotidienne est associée à une rémission plus rapide, moins de progression structurale et moins de recours aux biothérapies ACR D’après Bakker (1695)

7 Prednisone dans la PR débutante : étude CAMERA II (3)
7 Prednisone dans la PR débutante : étude CAMERA II (3) Profil de tolérance sous prednisone à 2 ans Nombre d’événements MTX + prednisone (n = 117) MTX + placebo (n = 119) Sorties d’essai 32 34 - Sorties pour effets indésirables 16 20 - Sorties pour inefficacité 2 3 Décès 1 Hospitalisation 5 Infections 6 7 Hypertension 11 18 Diabète Cataracte/glaucome 1 / 0 0 / 0 Nausées 51 152 Élévation ALAT 30 87 Élévation ASAT 38 II – PR : stratégie et gestion des traitements - PR débutante Dernier élément d’importance : la tolérance à court terme dans le groupe prednisone était meilleure que dans le groupe placebo, avec numériquement moins de sorties d’essai pour effet indésirable ou inefficacité, moins d’infections et, globalement, peu d’effets indésirables spécifiquement liés à la corticothérapie. ACR D’après Bakker (1695)

8 Adalimumab dans la PR débutante : étude HIT HARD (1)
8 Adalimumab dans la PR débutante : étude HIT HARD (1) Essai randomisé contrôlé sur 1 an, testant une stratégie de décroissance chez 172 PR débutantes (< 1 an), avec NAG > 6, NAD > 6, CRP  10 mg/l 2 bras 85 PR : MTX 15 mg/sem. s.c. (57 « compléteurs ») 87 PR : MTX + ADA 40 mg/2 sem. de S0 à S24, puis MTX seul (76 « compléteurs ») Critère de jugement principal : DAS28 à S48 (analyse en ITT) II – PR : stratégie et gestion des traitements - PR débutante 2,5 8 16 24 32 40 48 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0 5,5 6,0 6,5 Semaines 6,3 3,9 3,6 3,4 3,3 3,2 2,9 6,2 * Période contrôlée vs placebo MTX monothérapie DAS28 40 60 80 100 20 8 16 24 32 48 Semaines * Rémission DAS28 (%) Période contrôlée vs placebo MTX monothérapie L’essai GUEPARD avait montré l’absence de bénéfice clinique ou radiologique avec un traitement séquentiel par adalimumab sur 3 mois dans les PR débutantes. Une étude du même type a été réalisée en Allemagne avec, cette fois, un traitement d’induction par adalimumab sur 6 mois en association avec le méthotrexate comparativement à un traitement par méthotrexate en monothérapie. La population incluse était constituée principalement de femmes (70 %), âgées en moyenne de 50 ans, ayant une maladie évoluant en moyenne depuis moins de 2 mois (FR+ : 68 % ; ACPA+ : 53 %). Le DAS28 moyen à l’inclusion était de 6,2 et le HAQ de 1,4. L’association méthotrexate + adalimumab était associée à une efficacité plus rapide, mais, à 48 semaines, les 2 schémas thérapeutiques étaient équivalents en termes de réponse clinicobiologique : DAS28, taux de rémission DAS28, taux de répondeurs ACR 20, 50 et 70. * p < 0,05 ADA/MTX (n = 87) Placebo/MTX (n = 85) ACR D’après Detert (1697)

9 Adalimumab dans la PR débutante : étude HIT HARD (2)
9 Adalimumab dans la PR débutante : étude HIT HARD (2) Efficacité structurale (analyse en ITT) -10 -5 5 10 15 20 25 40 60 80 100 Probabilité cumulée (%) Changement SHS érosion -10 -5 5 10 15 20 25 40 60 80 100 Probabilité cumulée (%) Changement SHS total II – PR : stratégie et gestion des traitements - PR débutante Il existait une plus forte progression structurale en ce qui concerne tant le score de Van der Heijde érosion que le score total (p = 0,03) sous méthotrexate seul. Cet essai semble en faveur d’une efficacité supérieure de l’adalimumab, mais il présente 2 limitations majeures : les doses suboptimales de méthotrexate utilisées (dose maximale de 15 mg par semaine en sous-cutané) ; l’absence de « tight control » des patients mal contrôlés par le méthotrexate restait sous ce même traitement pendant toute la durée de l’étude (48 semaines). ADA/MTX (n = 87) Placebo/MTX (n = 85) Un traitement par ADA pendant 6 mois dans les PR débutantes permet une réponse plus rapide, mais pas de gain clinique par rapport au MTX seul Ce traitement séquentiel par ADA permet de mieux contrôler la progression structurale ACR D’après Detert (1697)

10 Adalimumab dans la PR débutante : étude OPTIMA (1)
10 Adalimumab dans la PR débutante : étude OPTIMA (1) Essai de stratégie multiple (5 bras) chez des PR débutantes (< 1 an) PR actives avec DAS28 > 3,2 et un syndrome inflammatoire biologique Facteurs péjoratifs : FR+ ou ACPA+ ou  1 érosion Bras 1 : stratégie de décroissance Traitement initial par MTX (jusqu’à 25 mg) + ADA pendant 26 semaines si obtention d’un état de faible activité (LDA*, avec DAS28 < 3,2) → randomisation : arrêt ADA vs maintien avec poursuite du MTX dans les 2 groupes Critère de jugement : réponse ACR à S78 II – PR : stratégie et gestion des traitements - PR débutante ADA + MTX → PBO + MTX (n = 102) ADA + MTX → ADA + MTX (n = 105) 26 ACR 70 ACR 50 ACR 20 20 40 60 80 100 34 42 50 58 66 74 82 Patients (%) Semaines L’étude OPTIMA est un essai complexe dont la partie la plus importante est probablement le bras 1 dans lequel l’adalimumab, qui avait été commencé en association avec le méthotrexate en première ligne, est interrompu si la faible activité (LDA) est atteinte. Comme dans l’étude HIT HARD, il n’existe aucune différence en termes de maintien de la réponse ACR ou DAS28 à l’arrêt de l’adalimumab. * Low disease activity ACR D’après Kavanaugh (1699)

11 Adalimumab dans la PR débutante : étude OPTIMA (2)
11 Adalimumab dans la PR débutante : étude OPTIMA (2) Efficacité structurale (analyse en ITT) du bras 1 0,25 0,50 0,75 1, 00 26 52 78 ADA + MTX → PBO + MTX ADA + MTX → ADA + MTX Semaines DSHS 50 60 80 90 100 26 52 78 Semaines 70 Patients avec DSHS < 0,5 (%) II – PR : stratégie et gestion des traitements - PR débutante Chez les patients ayant arrêté l’adalimumab (et restés sous méthotrexate en monothérapie), on observe une reprise de la progression structurale avec une majoration à la fois du score de Sharp – en moyenne de 0,25 point (non cliniquement pertinent) – et du taux de patients ayant une progression du SHS (ΔSHS < 0,5), avec environ 20 % de progresseurs versus 10 % sous méthotrexate + adalimumab. Cette étude semble montrer la supériorité d’un traitement très précoce par adalimumab. Cependant, la portée en est limitée par le fait que l’objectif thérapeutique n’était que la faible activité ‒ et non la rémission ‒ et qu’aucune échographie n’a été pratiquée avant la randomisation. Il est donc probable que les patients bénéficiant d’une progression étaient en fait des patients ayant une activité résiduelle clinique, voire infraclinique. De plus, le principe du « tight control » n’était pas non plus appliqué dans cette étude. Il n’y pas de différence de réponse ACR ou DAS entre le maintien de MTX + ADA et le maintien du MTX seul L’arrêt de l’ADA, si la LDA est atteinte, semble associé à une reprise de la progression structurale ACR D’après Kavanaugh (1699)

12 Étanercept dans la PR établie : étude de décroissance PRESERVE (1)
12 Étanercept dans la PR établie : étude de décroissance PRESERVE (1) Essai de stratégie de décroissance chez 600 PR en faible activité (LDA, avec DAS28 < 3,2) après 6 mois de MTX + ETN à 50 mg/sem. → 3 bras Âge moyen : 47 ans ; femmes : 79 % ; durée moyenne de la PR : 6,9 ans ; DAS28 moyen : 4,8 Objectifs Maintien de la faible activité à la décroissance ou à l’arrêt de l’ETN Risque de progression structurale II – PR : stratégie et gestion des traitements - PR établie « Compléteurs » 175 141 181 Période randomisée en aveugle (P2) Période initiale ouverte (P1) Randomisation sujets en LDA PR en activité modérée ETN 50 mg/sem. + MTX (n = 834) ETN 50 mg/sem. + MTX (n = 202) ETN 25 mg/sem. + MTX (n = 202) Placebo + MTX (n = 200) 1 4 8 12 20 28 36 40 48 56 64 72 80 88 90 Semaines L’étude PRESERVE est un essai randomisé de décroissance thérapeutique conduit chez des patients ayant une PR établie (7 ans d’évolution en moyenne) en faible activité. Après une phase ouverte de 6 mois sous méthotrexate (dose non précisée) et étanercept 50 mg par semaine, les patients étaient randomisés en 3 bras : maintien du traitement, décroissance et passage au méthotrexate + étanercept 25 mg par semaine, enfin arrêt de l’étanercept avec maintien du méthotrexate. La première observation est le nombre important de sorties d’étude pour inefficacité dans le bras où l’étanercept a été arrêté. ACR D’après Smolen (L1)

13 Étanercept dans la PR établie : étude de décroissance PRESERVE (2)
13 Étanercept dans la PR établie : étude de décroissance PRESERVE (2) Efficacité clinique à la semaine 88 (1 an après randomisation) Patients (%) 82,6 66,7 83,6 37,8 79,1 60,2 82,1 31,3 42,6 29,4 54,3 11,7 20 40 60 80 100 DAS28 LDA Rémission DAS28 SDAI LDA Rémission SDAI ETN 50 mg + MTX ETN 25 mg + MTX Placebo + MTX II – PR : stratégie et gestion des traitements - PR établie Ces sorties d’essai sont le reflet d’un nombre significativement plus important de reprises évolutives de la maladie dans le groupe arrêt de l’étanercept, les patients des 2 autres groupes restant en rémission ou en faible activité de façon comparable. ACR D’après Smolen (L1)

14 Étanercept dans la PR établie : étude de décroissance PRESERVE (3)
14 Étanercept dans la PR établie : étude de décroissance PRESERVE (3) Efficacité structurale sur les radiographies à la S88 (1 an après randomisation) Variation SHS moyenne annualisée SHS total SHS érosion SHS pincement * * p < 0,05 -0,06 -0,05 -0,01 0,05 0,02 0,6 0,33 0,27 -0,2 0,2 0,4 0,8 1 ETN 50 mg + MTX ETN 25 mg + MTX Placebo + MTX II – PR : stratégie et gestion des traitements - PR établie La progression structurale était significativement plus importante dans le groupe arrêt de l’étanercept. Dans le groupe à doses réduites, on note également une tendance (non significative) à la détérioration. Cet essai, dont le schéma remonte à une période où l’objectif de rémission était moins pertinent qu’aujourd’hui, montre que l’arrêt de l’étanercept de façon brutale chez des patients ayant une PR établie en faible activité de façon relativement récente (6 mois) n’est pas une stratégie à recommander. Cette étude ne permet pas d’invalider une telle stratégie chez des patients en rémission selon les critères ACR/EULAR (+ une absence de doppler en échographie). Chez des PR en faible activité depuis 6 mois, l’arrêt de l’ETN est associé à une moins bonne réponse clinique et à une progression structurale ACR D’après Smolen (L1)

15 Abatacept dans la PR établie : étude d’arrêt-réintroduction ALLOW (1)
15 Abatacept dans la PR établie : étude d’arrêt-réintroduction ALLOW (1) Essai de stratégie multiple testant la faisabilité d’un arrêt thérapeutique de l’ABA chez des PR en activité modérée ayant eu une réponse EULAR avec l’association MTX + ABA en s.c. hebdomadaire 3 questions Persistance de la réponse Efficacité de l’ABA après arrêt thérapeutique et apparition éventuelle d’anticorps anti-ABA neutralisants Phase d’introduction Période I : ABA s.c. en ouvert 12 semaines Phase d’arrêt de l’ABA Période II : double aveugle 12 semaines Phase de réintroduction Période III : ABA s.c. ouvert 12 semaines Extension long terme ABA s.c. en ouvert Dose de charge ABA i.v. J1 Répondeurs randomisés Randomisation Dose de charge PBO ou ABA i.v. ABA s.c. + MTX (n = 167) ABA s.c. + MTX (n = 40) Placebo s.c. + MTX (n = 80) ABA s.c. + MTX (n = 79) II – PR : stratégie et gestion des traitements - PR établie L’étude ALLOW a testé la faisabilité d’un arrêt-réintroduction de l’abatacept dans des PR établies en activité modérée. Cent soixante-sept patients (âge moyen : 49 ans ; femmes : 83 % ; durée de la maladie : 7 ans ; DAS28 moyen : 4,8), malgré un traitement par méthotrexate stable depuis au moins 3 mois, ont été traités par abatacept 125 mg par semaine en sous-cutané après une dose de charge en intraveineuse de 10 mg/kg. À 3 mois, les patients ayant eu une réponse EULAR ont été randomisés en 2 bras : méthotrexate + abatacept (maintien) versus méthotrexate seul (ratio 2:1) et suivis pendant 3 mois. À 6 mois, les patients ayant arrêté l’abatacept ont été retraités, après une nouvelle randomisation testant l’importance de la dose de charge en intraveineux. ACR D’après Kaine (2190) et Weinblatt (2191)

16 Abatacept dans la PR établie : étude d’arrêt-réintroduction ALLOW (2)
16 Abatacept dans la PR établie : étude d’arrêt-réintroduction ALLOW (2) Maintien de la réponse à l’arrêt de l’ABA : reprise évolutive de la maladie sur les 3 mois de suivi 0,0 -1,0 -2,0 -3,0 15 29 57 78 85 113 141 169 197 225 253 ABA s.c. PBO s.c. Variation moyenne du DAS28 (CRP) par rapport à l’inclusion Dose de charge i.v. ABA Dose de charge i.v. ABA ou PBO -1,88 (-2,10 ; -1,66) -1,49 (-1,77 ; -1,20) -2,22 (-2,50 ; -1,94) -2,32 (-2,32 ; -2,09) -2,03 (-2,40 ; -1,66) -1,97 (-2,18 ; -1,76) Jours de visite Période I (phase d’introduction) Période II (phase de vacance) Période III (phase de réintroduction) Mois 3 Mois 6 Mois 9 II – PR : stratégie et gestion des traitements - PR établie Comme on le voit sur la figure, durant la phase II de vacance, les patients ayant interrompu l’abatacept voient l’activité de la maladie remonter sur les 3 mois avec une variation moyenne du DAS28-CRP de 0,4 point (variation moyenne du DAS28-CRP à M3 : -1,88 et à M6 : -1,49). À la reprise de l’abatacept au sixième mois, on observe une réponse satisfaisante à l’abatacept, l’activité moyenne de la PR dans le groupe « vacance » rejoignant celle du groupe « maintien ». À noter par ailleurs que la reprise d’activité était similaire, qu’une dose de charge en intraveineuse soit réalisée ou non. ACR D’après Kaine (2190) et Weinblatt (2191)

17 Abatacept dans la PR établie : étude d’arrêt-réintroduction ALLOW (3)
17 Abatacept dans la PR établie : étude d’arrêt-réintroduction ALLOW (3) Retour d’efficacité à la réintroduction de l’ABA Avec ou sans perfusion de charge i.v. Pas ou peu d’Ac anti-ABA, la majorité étant dirigée contre la partie Ig de l’ABA et non sur la partie CTLA4 Si présents, pas de perte d’efficacité de l’ABA (dose stable) 55 52 4 11 9 2 10 7 3 20 30 40 50 60 Total Anti-ABA Anti-CTLA4-T Nombre de patients (n) Efficacité : bons répondeurs Échec : absence d’efficacité clinique Données manquantes II – PR : stratégie et gestion des traitements - PR établie Sur l’ensemble de l’étude (tous bras confondus), des anticorps anti-abatacept (HACA) ont été observés chez peu de patients et n’ont pas été associés, dans la majorité des cas, à une perte d’efficacité. L’analyse de la spécificité de ces anticorps montre que la plupart de ces HACA n’étaient pas dirigés contre la partie CTLA4 de la molécule, ce qui explique l’absence d’effet bloquant. ACR D’après Kaine (2190) et Weinblatt (2191)