INSUFFISANCE MEDULLAIRE PANCYTOPENIE Pr S. PARK CHU de GRENOBLE FIHU

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1 INSUFFISANCE MEDULLAIRE PANCYTOPENIE Pr S. PARK CHU de GRENOBLE FIHU

2 HEMOGRAMME NORMAL Adulte homme Adulte femme Enfant Nouveau-né
Remarques GR 1012/l 4.5 à 6.2 4.0 à 5.4 3.6 à 5.0 5.0 à 6.0 Hb g/dl 13 à 18 12 à 16 14 à 20 Grossesse à partir du 2ème trimestre > 10.5 Hte % 40 à 54 35 à 47 36 à 47 44 à 62 VGM fl 80 à 100 75 à 85 100 à 120 CCMH % 32 à 36 GB 109/l 4 à 10 4 à 12 10 à 25 Fumeurs GB>10 Plq 109/l 150 à 450 Chiffres fluctuants Seul > 500x109/l à coup sûr pathologique VGM = Hte / GR CCMH = Hb/Hte Valeurs usuelles 20 à 100x109/l

3 FORMULE LEUCOCYTAIRE NORMALE
GB entre 4 et 10 G/L % Nombre absolu 109/l Remarques PN 45-70 Ethnie : race noire PE 1-5 PB 0-0.5 0-0.05 Lymphocytes 20-40 . Enfant < 10 ans > 4.0 . Limite inférieure chez l’adulte très incertaine < 800 ? Monocytes 3-10

4 Diagnostic d’une pancytopénie
Polynucléaires neutrophiles < 1.7x109/l + Plaquettes < 150x109/l + Hémoglobine < 120 g ou 130 g/l Anémie normocytaire ou macrocytaire arégénérative Les 3 déficits sont profonds Anemie régénérative Hemolytique + Thrombopénie Anomalies modérées et splénomégalie Anémie microcytaire Association probable de plusieurs causes Frottis + Coombs Cirrhose ? Myélogramme MAT S.d’Evans Bilan martial + Myélogramme Myélodysplasie Mégaloblastose Leucémie aiguë Autre envahisement Médullaire Aplasie Myélofibrose Infection (mycobactérie) Activation macrophagique Oui Non Carence martiale + autre pathologie Thalassémie + autre pathologie Myélogramme

5 Exploration de la moelle par ponction sternale et biopsie médullaire.
HEMATOPOIESE Exploration de la moelle par ponction sternale et biopsie médullaire.

6 BIOPSIE OSTEO-MEDULLAIRE
MYELOGRAMME BIOPSIE OSTEO-MEDULLAIRE TROCART Petit et fin, Mallarmé Plus long et large Décalcification, coupes et colorations Frottis + coloration

7 BIOPSIE OSTEO-MEDULLAIRE
MYELOGRAMME BIOPSIE OSTEO-MEDULLAIRE SIEGE Manubrium sternal Crête iliaque postérieure ANESTHESIE Superficielle (peau) Profonde (peau, tissus sous cutanés, périoste +++)

8 BIOPSIE OSTEO-MEDULLAIRE
MYELOGRAMME BIOPSIE OSTEO-MEDULLAIRE Après coloration May-Grunwald-Giemsa Après coloration Hématoxyline-Eosine Nagoya Haematology Atlas

9 BOM

10 MYELOGRAMME Site de prélèvement Dureté de l’os Richesse
Lignée mégacaryocytaire présente Cellules indifférenciées 0-3% Lignée myéloïde à 75% Myéloblastes Promyélocytes Myélocytes neutrophiles Métamyélocytes neutrophiles Polynucléaires neutrophiles Myélocytes éosinophiles 0 - 1 Métamyélocytes éosinophiles 0 - 1 Polynucléaires éosinophiles 0 - 1 Basophiles 0 – 2 Monocytes Lignée érythroblastique 8 à 25% Proérythroblastes Érythroblastes basophiles 2 – 8 Érythroblastes polychromatophiles 5 – 10 Érythroblastes acidophiles 7 – 15 Lignée lymphoïde 5 à 15% Lymphoblastes 0 Lymphocytes Plasmocytes 1 – 2 Autres cellules 0

11 PS BOM Moelle riche Moelle pauvre ou riche (en sternal)
Schéma 1 IM qualitative IM quantitative Myélofibrose Envahissement Moelle riche Moelle pauvre ou riche (en sternal) Cellules anormales ou Moelle normale Fibrose Cellules anormales PS BOM 11

12 Aplasie médullaire

13 Nagoya University, Atlas of Haematology

14 Degré de sévérité de l’aplasie médullaire
Si PNN<0.5 G/l PKT<20G/l Si rétic<20G/l Très sévère si PNN<0.1 G/l

15 Etiologie des aplasies médullaires
1. Idiopathiques 2. Toxiques Médicaments Toxicité dose dépendante : Antimitotiques, antimétabolites Toxicité démontrée non systématique : Chloramphénicol, thiophénicol, phénylbutazone, amidopyrine, hydantoïnes, sulfamides, anti-thyroïdiens de synthèse, sels d ’or, pénicillamine, colchicine, ticolpidine, interférons Autres agents Benzène, toluène, solvants volatils industriels Insecticides Agents physiques (radiations ionisantes, rayons g , rayons X, radio-isotopes en fonction de la dose reçue 3. Infectieuses Hépatites non A, non B, non C, tuberculose diffuse 4. Congénitales Maladies de Fanconi (Autosomale Récessive) Syndrome de Zinsser-Engman-Cole (dyskératose congénitale) 5. Acquises: HPN, thymome

16 Physiopathologie des aplasies médullaires
                                                                            

17 HPN (hémoglobinurie paroxystique nocturne)
Une des découvertes majeures de ces dernières années dans la compréhension de la physiopathogénie des HPN a été que l'hémolyse était liée au défaut d'expression à la surface cellulaire des 2 protéines érythrocytaires : le DAF (decay accelerating factor) ou CD55 et le MIRL (membrane inhibitor of reactive lysis) ou CD59 Ces 2 protéines jouent un rôle majeur dans la protection des cellules contre l'action lytique du système du complément. Ces molécules ont un élément structurel commun : elles sont attachées à la membranes par une ancre glycosyl-phosphatidylinositol (GPI).

18 Diagnostic de l’HPN Urines rouges attribuées à une hémoglobinurie
*Anémie hémolytique (évoluant par poussées) à test de Coombs négatif, sans anomalie morphologique des globules rouges sur le frottis sanguin (et sans déficit en G6PD * Maladie thrombotique artérielle (en particulier cérébrale) ou veineuse (en particulier mésentérique ou en cas de syndrome de Budd-Chiari). L'association maladie hémolytique - maladie thrombotique doit faire évoquer le diagnostic * Aplasie médullaire idiopathique voire myélodysplasie La leuconeutropénie est associée dans la moitié des cas. La thrombopénie est observée dans 80% des cas mais reste généralement modérée. La sensibilité du test de cytométrie permet de détecter des clones dont l’importance n’excède pas quelques pourcents. En pratique, un déficit peut être considéré comme significatif lorsque le pourcentage des cellules négatives est supérieur à 5 %.

19 1 - Soit la NFS suivante : Homme 44 ans
GR = 6x10 T/L Hb = 150 g/l Ht = 52 % VGM = 86 µ3 CCMH = 29 % Réticulocytes = 70G/l  GB = 4.0x109/l 60-9 (%, PNN, PNE, PNB, lymphos, monos) ·        Plaquettes = 70.x109/l -         Quelles sont les anomalies de cette numération ?

20 -         Quels sont les différents mécanismes pouvant les expliquer ?
Une bicytopénie peut être d'origine : 1.      centrale (insuffisance médullaire) 2.      périphérique (autoimmunisation - hypersplénisme) Dans ce cas, découverte d'une splénomégalie à l'examen clinique.

21 2 - Soit la NFS suivante : Hb = 8,50 g/dl . VGM = 95 µ3 . CCMH = 33 % . réticulocytes = 50x109/l . GB = 3.5x109/l 65-10 . plaquettes = 80x109/l - Quelles sont les anomalies de cette numération ?

22 Pancytopénie Quel est le mécanisme de cette pancytopénie ? Elle est centrale car les réticulocytes sont bas  Quel examen faites-vous pour en expliquer la cause ?  Myélogramme  La moelle est de richesse normale équilibrée. Conclusion à en tirer ?  I.M. qualitative.  Quelles sont les IM qualitatives que vous connaissez ?  A. Megaloblastique , Myélodysplasie Quels sont les 4 mécanismes pouvant entraîner une pancytopénie par insuffisance médullaire? Aplasie médullaire (quantitatif), qualitative (dysmyélopoïèse, déficit vitaminique), myélofibrose, envahissement,

23 3 - Chez une femme de 57 ans - sans profession - vient pour fatigue progressivement croissante - epistaxis et ecchymoses depuis 15 jours - en outre : céphalées, vertiges, dyspnée d'effort depuis 3 mois.   . A l'interrogatoire : - RAA à 22 ans - Hysterectomie à 42 ans pour fibrome . médicaments : REVITALOSE C 1000   - A l'examen clinique : . Pâleur ++ . Purpura pétéchial et ecchymotique . foie, rate, ganglions : RAS . ORL : epistaxis méché ; Coeur + poumons : RAS ; le reste : RAS NFS . GR = 2.7x1012/l . Hb = 8 g/dl . Ht = 24 % . CCMH = 33 % . VGM = 87µ3 . Reticulocytes = 0,5 % = 13.5x109/l . GB = 2.4x109/l 62-2 Plaquettes : 35x109/l Comment s'appelle cette anomalie ?

24 Quel est votre diagnostic ? BM
Que faites-vous ? Moelle peu riche : Lignée granuleuse 36 % équilibrée Lignée erythroblastique 31% équilibrée Lymphocytes 28 % Plasmo 5 % Pas d'anomalie qualitative Pas de signe en faveur d’un envahissement Mégacaryocytes absents Quel est votre diagnostic ?  BM . moelle pauvre . rares mégas . pas d'envahissement . pas de fibrose Diagnostic ?

25 Conclusion : aucune étiologie retrouvée - donc, il s'agit d'une insuffisance médullaire idiopathique (le plus fréquent)  - Comment est le fer sérique ? fer 44 µmol/l ; Sidérophiline totale : 60 µmol/l  - Quels sont les différents risques de cette malade étant donné son état hématologique ? Réponse :  . infections . hémorragies . Anémie  En conséquence que faut-il faire dès que le diagnostic est posé ?  . l'adresser en service spécialisé .

26 . transfusions : GR – plaquettes, antibiotiques
- Quelles seront les modalités du traitement ? 1 - symptomatique : . transfusions : GR – plaquettes, antibiotiques  - quel produit sanguin utiliser pour apporter des GR ?   . culot globulaire phénotypé et déleucocytés et irradiés (même réponse pour les plaquettes)  - quels sont les risques de ce traitement à long terme ?  . Alloimmunisation, Hémochromatose, hépatite virale, HIV, CMV, (si patient CMV- transfuser en CMV -)

27 2 - Curatif - quels sont les 3 traitements curatifs des aplasies médullaires?   1. traitement immuno supresseurs CICLOSPORINE+SAL (70 % de réponses) 2. greffe de moelle - < 40 ans - Existe donneur HLA FAMILIALES OU PHENO IDENTIQUE - échec du SAL ET CYCLOSPORINE - formes gravissimes d'emblée   % de guérison SI SUJET DE MOINS DE 20 ANS , le % de guérison diminue en fonction de l’âge (complication de la greffe 50 et 60% au dessus de 20 ans) 3. Androgènes : réservés aux échecs de SAL, aux sujets non greffables et aux formes modérées . à fortes doses . effet à juger après 6 mois de traitement   % de résultats à long terme

28 - Y a-t-il une relation entre la sévérité de la cytopénie et le pronostic ?
  OUI +++  Dans ce cas :  - insuffisance médullaire de sévérité moyenne :   . pas d'infection, donc pas d'antibiothérapie, pas de greffe (57 ans) mais SAL CICLO si échec : androgènes  -  risques du SAL +CICLOSPORINE -         dans l’immédiat : maladie sérique -         à long terme MDS et leucémie aiguë c’est une maladie de la cellule souche  - risque des androgènes ? complications des androgènes en général : virilisation - ictères chez l’homme : prostate

29 6 - Un garçon de 11 ans - écolier - consulte pour une angine sévère résistante aux antibiotiques - pour épistaxis à répétition et fièvre persistante à 39  - A l'interrogatoire : . primo-infection tuberculeuse à 7 ans, famille RAS . 2 frères et 1 soeur bien portants, pas de médicaments sauf Oracilline  - clinique : . Pâleur, foie, rate et ganglions : RAS . angine nécrotique, epistaxis, purpura petechial diffus, ecchymoses  - NFS ·        . GR: 1.8x1012/l . Hb : 6,7 g/dl ; Ht : 19 % CCMH : 35 % VGM : 105 µ3 Réticulocytes : 2 x109l          GB : 1.1 x109/l 88 – 8   Plaquettes : 18 x109/l   Quels sont les diagnostics à évoquer devant cette NFS ?

30 . moelle : elle est très pauvre
. LA, aplasie  - Que faut-il faire ?   . Hôpital + myélogamme . moelle : elle est très pauvre . érythroblastes 7 % . granuleux 3 % . mégas absents . lymphos 78 % . plasmos 12 % Conclusion ? Peut-on affirmer l'aplasie ? non il faut faire une BM BM = désertique moelle vide Diagnostic ? aplasie médullaire grave Recherche étiologique ?

31 - Quel est le pronostic ?   . 90 % de mortalité dans ces formes facteurs de pronostic :  1) gravité initiale : dépend de . profondeur de la cytopénie . taux de réticulocytes . % d'éléments non myéloïdes dans la moelle . symptomatologie clinique (hémorragies - infection)  2) selon l'étiologie : . gravité ++ de l'hépatite . toxiques : moindre gravité des aplasies médicamenteuses immédiates.  - Quelles seront les modalités thérapeutiques ?   . traitement symptomatique urgent . greffe de moelle : si frère ou soeur HLA identique  -

32 7 - Femme de 52 ans - adressée pour neutropénie + thrombopénie
 - ATCD : . hépatite il y a 10 ans . phlébite 3 ans avant  - médicaments : 0  - Hospitalisée en chirurgie pour intervention sur arthrose de hanche.A l’examen on retrouve une splénomégalie 2TD.  - NFS :   GR : 4 .3 x1012/l, Hb : 13 g/dl, Ht : 41 %, Réticulocytes : 1%       GB : 2.8 x109/L – 0 44 – 2         Plaquettes : 80 x109/l  - Hémostase TS (Méthode d'Ivy) 9' - le reste normal  - Quel diagnostic devez vous évoquer?

33 Hypersplénisme La question posée par les chirurgiens : pouvons-nous opérer cette malade sans risque infectieux ou hémorragique ? OUI (Il s'agissait d'une rate d'hypertension portale). On pratique chez cette malade une durée de vie des plaquettes (on ne le fait pas en pratique) : quels sont d'après vous les résultats de cet examen ? - durée de vie normale aux environs de 9 jours - au comptage externe : séquestration splénique immédiate et transitoire.

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36 Monsieur D. 71 ans - hospitalisé pour une pancytopénie
 - ATCD : . infarctus du myocarde il y a 10 ans - traité par la PINDIONE. . polyarthrite sévère pour laquelle il a reçu 2 ans de Chloraminophène avec un bon résultat. Ce traitement est arrêté depuis 3 ans. . éthyl : 0 - rate : 0  - NFS . Hb : 9 g/dl, VGM : 102µ3, CCMH : 32 %, réticulocytes 10x109/l   . GB : 2.8X109/L 60-19 . Plaquettes : 83x109/l . Anisocytose, macrocytose . VS : 87 à la 1ère heure - Hypothèses diagnostiques ?

37 IM qualitative IM quantitative - envahissement  - Quel(s) est(sont) le(s) examen(s) à demander ? . myélogramme : riche Lignée granuleuse %   . myéloblastes 10 % . promyélocytes 6 % . myélocytes 9 % . métamyélocytes 10 % . polynucléaires 7 % Lignée erythroblastique 45% équilibrée   lymphocytes 10 % Monocytes 3 % mégacaryocytes présents Description ?

38 Quel est le mécanisme probable de cette insuffisance médullaire ?
excès de cellules jeunes + Importante dystrophie des érythroblastes non mégaloblastiques Quel est le mécanisme probable de cette insuffisance médullaire ?  Pourquoi y a -t-il une macrocytose ?  il s'agit d'une anomalie de l'ADN de la cellule souche (sans carence vitaminique) - Comment s'appelle cette maladie ? (selon les écoles et les livres) . anémie réfractaire avec excès de blastes . Maintenant tous ces syndromes rentrent dans le cadre des sd myélodysplasiques (SMD). Différentes classifications peuvent être utilisées (FAB - WHO)

39 Quelle est sa fréquence ?
Affection hématologique fréquente 1 cas pour  Âge de survenue ?  survient à partir de 60 ans et augmente de fréquence avec l'âge.(maximum a 70 ans)  Quelles sont les manifestations hématologique révélant la maladie ?  Dans 90% des cas par une anémie normochrome arégénérative, normocytaire ou macrocytaire (110 µ3 environ) ou par une bicytopénie ou tricypopénie.,prenant l’aspect d’un tableau d’aplasie Quel est l’examen indispensable pour faire le diagnostic ? Le diagnostic est fait sur le myélogramme qui montre : des anomalies morphologiques à tous les stades des lignées granuleuses, érythroblastiques, et plaquettaires associé à un nombre variable du taux des blastes (5 à 20 %). Une BM peut être nécessaire en cas de fibrose ou de moelle pauvre  - Quels sont les facteurs pronostiques principaux ?  Chiffre de plaquettes  75x109/l, % de blastes , caryotype

40 Quelles sont les 2 possibilités évolutives chez ce malade ?
   - Quelle est l'espérance de vie ?    - A partir de quel âge voit-on cette maladie ?   - fréquence par rapport à celle d'une anémie mégaloblastique par carence vitaminique ?    - Quel est le traitement ?  - Quel produit sanguin transfuser ?    - Quelles sont les précautions à prendre avant chaque transfusion ?

41 Connaissez vous une étiologie de cette maladie ?
habituellement non mais survenue favorisée par traitement par chimiothérapies antérieures(ici rôle du Chloraminophène dans les années précédentes) radiations benzène

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43 DYSERYTHROPOIESE DSME3 Anomalie cytoplasmique (feuilleté)
Erythroblaste multinucléé DSME3 Sideroblastes en couronne Macroblaste

44 DYSMEGACARYOPOIESE DYSGRANULOPOIESE Mégacaryocyte normal
Micromegacaryoblastes Dégranulation Poly Pelger Méga multinucléés Micromégacaryocytes Poly vacuolé Condensation chromatine Méga binucléé Méga monolobé Persistance basophilie Anomalie nucléaire

45 IPSS (International Prognosis Scoring System)
Score 0,5 1 1,5 Blastes médullaires < 5% 5-10% - 11-20% Caryotype Bon Intermédiair e Faible Cytopénie 0-1 2-3 Caryotype : Bon : normal, del 20q, -Y, del 5q Faible : ≥ 3 anomalies, anomalie 7 Intermédiaire : autre Cytopénie: Hb < 10 g/dL, PNN < 1,8 g/L, Pq < 100 g/L Faible=0 Int-1 =0,5 à 1 Int-2 = 1,5 à 2 Haut > 2,5 faible risque haut Caryotype poor 1 point 11-20% de blastes c’était 1.5 point risque Greenberg P et al, Blood 1997 45

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48 Une femme de 30 ans consulte pour asthénie
Une femme de 30 ans consulte pour asthénie. Elle n’a pas de fièvre et il existe un syndrome hémorragique avec un purpura et des ecchymoses. A l’examen on note un subictère conjonctival, une pâleur, un purpura des membres inférieurs pétéchial avec quelques ecchymoses au niveau des bras. Il n’y a pas de splénomégalie, le reste de l’examen clinique est normal. L’hémogramme montre un taux d’hémoglobine à 6,5 g/dl, des globules rouges à /mm3, VGM 95, CCMH 33 %, réticulocytes 1,2 %, globules blancs 2 500/mm3, polynucléaires neutrophiles 25 %, lymphocytes 65 %, monocytes 10 %, plaquettes /mm3. Le myélogramme est peu riche avec 30 % d’érythroblastes, 35 % de granuleux, 30 % de lymphocytoses, 5 % de plasmocytes. Rares mégacaryocytes. Absence de dystrophie cellulaire. Le taux du fer sérique est de 35 micromoles/l avec une capacité totale à 52 micromoles par litres.

49 QRM Quel(s) est(sont) parmi les symptômes cliniques présentés par cette patiente celui(ceux) qui s’explique(nt) par la baisse du taux d’hémoglobine quelle qu’en soit la cause ? Pâleur Asthénie Purpura Hématome Subictère <field><classify>1</classify><mode type='2'>1</mode><options>5</options><answer choice=' '></answer><points>10</points><time>60</time><difficulty>1</difficulty><hint></hint><remark></remark></field>

50 QRU Quel est le mécanisme probable de la cytopénie tenant compte de l’ensemble des éléments en votre possession ? Hyperdestruction périphérique Insuffisance médullaire quantitative Insuffisance médullaire qualitative Hémorragies répétées Envahissement médullaire <field><classify>1</classify><mode type='1'>1</mode><options>5</options><answer choice=' '></answer><points>10</points><time>60</time><difficulty>1</difficulty><hint></hint><remark></remark></field>

51 QRM Quel est le mécanisme le plus probable de l’augmentation du fer sérique chez cette patiente qui n’a pas été transfusée ? Augmentation de l’absorption Diminution de l’utilisation pour l’érythropoïèse Excès de destruction des globules rouges Rhabdomyolyse Hémolyse intra-médullaire <field><classify>1</classify><mode type='2'>1</mode><options>5</options><answer choice=' '></answer><points>10</points><time>60</time><difficulty>1</difficulty><hint></hint><remark></remark></field>

52 QRU Quel est parmi les examens suivants celui qui vous paraît le plus utile pour confirmer le diagnostic ? Biopsie médullaire Scintigraphie médullaire Masse sanguine Durée de vie des plaquettes Culture de cellules souches granulocytaires <field><classify>1</classify><mode type='1'>1</mode><options>5</options><answer choice=' '></answer><points>10</points><time>60</time><difficulty>1</difficulty><hint></hint><remark></remark></field>

53 QRU Le taux de la bilirubine non conjuguée est de 28 micromoles/l (normale 17) pour 32 micromoles/l de bilirubine totale. L’haptoglobine est normale à 1,5 g/l. Tenant compte de ces données quel est le mécanisme de l’hyperbilirubinémie chez cette patiente ? Cholestase Hémolyse périphérique Hémolyse intra-médullaire Défaut de glycuro-conjugaison Hypovitaminose K <field><classify>1</classify><mode type='1'>1</mode><options>5</options><answer choice=' '></answer><points>10</points><time>60</time><difficulty>1</difficulty><hint></hint><remark></remark></field>

54 QRU Quel traitement symptomatique vous paraît justifié par l’état de la patiente ? Transfusion de sang frais Transfusion de culots globulaires Transfusion de culots leucocytaires Transfusion de plasma frais Traitement hypo-uricémiants (ALLOPURINOL) <field><classify>1</classify><mode type='1'>1</mode><options>5</options><answer choice=' '></answer><points>10</points><time>60</time><difficulty>1</difficulty><hint></hint><remark></remark></field>