Hormones du métabolisme phosphocalcique PTH, Vitamine D, Calcitonine

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1 Hormones du métabolisme phosphocalcique PTH, Vitamine D, Calcitonine
Régulation intégrée du calcium et phosphates Sémiologies des désordres phospho-calciques Désordres du magnésium Séverine LEDOUX, Hôpital Louis Mourier

2 INTRODUCTION Calcium étroitement régulé (variations plasmatique max 10 %) Taux intracellulaire très bas (10-7 à 10-8 M) Accumulation osseuse (hydroxyapatite) Critique pour de nombreuses fonctions cellulaires excitabilité neuromusculaire, sécrétions hormonales et neurotransmetteurs Second messager coagulation maintien du squelette Phosphates Concentration plasmatique variable Concentrations intracellulaires élevés Composition de l’os Substrats phosphorylés (G6P) Conduction nerveuse ca ca

3 + _ PARATHYROÏDES Ca++ PTH Hormone peptidique (84 AA)
calcium sensor + PTH Ca++ _ calcium sensor Hormone peptidique (84 AA) Fragment N-term actif (1-34), c-term inactif Demie-vie courte 15 min N : 10-60pg/ml Sécrétion  par la baisse du calcium (et Mg++ cathéco via AMPC )  par élévation du Calcium (vit D) Ca Ph

4 Calcium sensor Récepteur couplé protéine G
Présent dans le rein: régulation de la calciurie Et les parathyroïdes: sécretion de PTH

5 Parathyroïdes set point mmol/l (Ca ionisé) pente élevée, système sensible Sécrétion de PTH 50 % 100 1.15 1.35 Calcium ionisé

6 Inhibe la réabsorption de calcium quand la calcémie est trop élevée
Calcium sensor rein Soupape de sécurité: Indépendant de PTH Inhibe la réabsorption de calcium quand la calcémie est trop élevée Ca calcium sensor

7 Mutations Chez l’homme, Il existe des mutations activatrices (hypocalcémie) ou inactivatrices (hypercalcémie) de ce récepteur. Les souris KO pour le CaSR ont une hypercalcémie sévère, une déminéralisation osseuse et une cyphoscoliose.

8 PARATHYROÏDES (suite)
Récepteur à 7 domaines (second messager AMPc)

9 PARATHYROÏDES (suite)
tend à augmenter la calcémie intestin:  absorption du Ca (indirect synthèse de 1-25(OH)2D) rein:  réabsorption Ca et Mg (anse et TCD)  reabs phosphates (TCP et TD), bicarbonates (TCP)  synthèse 1-25(OH)2D os:  libération du Ca (par activité ostéoclastique) Stimule secondairement l’ostéoformation (remodelage) Vit D Ca++ Ca++ Ca Pi Pi

10 VITAMINE D Hormone stéroïde, provenance peau et alimentation Foie Rein
Cholecalciférol (D3) 25OHD3 (TCP) 1-25(OH)2D3 24-25(OH)2D3 Foie Rein UV

11 VITAMINE D (suite) Deux détérminants:
25OHD3 Absorbée dans l’intestin grèle Stockée dans tissu adipeux et foie 1-25(OH)2D hypocalcémie, déficit vit D Synthèse stimulée par  PTH (1a-hydroxylase)  Phosphate intracellulaire, Mg Dépend de âge, masse néphronique Demi-vie 25OH = 15 jours (forme de réserve) 1-25 (OH)2 = 5 heures (forme active)

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13 VITAMINE D (suite) Récepteurs nucléaires
Intestin:  absorption intestinale du Ca, Ph et Mg (duodeno-jejuno-iléale)- calbindins Rein:  réabsorption Ca, (rôle des Ca BP) effet synergique avec PTH  réabsorption Ph ATP Ca CaBP Vit D Composition lipidique Os: apport de calcium pour la minéralisation de la matrice collagène En excès:  la résorption ostéoclastique en synergie avec la PTH  mobilisation du calcium de l ’os Résultante: bilan du Ca positif, homéostasie du Ph

14 CALCITONINE Hormone peptidique 32 aa
Sécrétion par cellules C de la thyroïde (parafolliculaires) modulée par calcémie ( par hypercalcémie), hormones digestives ( par CCK, Glucagon, gastrine) Os:  résorption ostéoclastique  mobilisation calcium Rein:  réabsorption Ca anse et TCD Intestin:?

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16 CALCITONINE (2) Excès et déficit rarement pathologique chez l ’adulte
Thyroïdectomie: pas de symptomatologie Marqueur des cancers médullaires de la thyroïde (flush, troubles digestifs, souvent pas de modification de calcémie) Rôle chez le fœtus (apport de calcium) traitement aigu des hypercalcémies (transitoire)

17 CALCITONINE (3) 100 unités/j Intramusculaire ou souscutané
Effets secondaires Nausées bronchospasme Irritation locale urticaire Flushs anaphylaxie Résistance au traitement Primaire Secondaire +++ > à 50 % des patients ont des AC à 6 mois

18 Os rein intestin PTH  remodelage réabs Ca effet indirect  réabs Ph via vit D Vit D minéralisation réabs Ca absorbtion  résorption réabs Ph Ca et Ph (+ PTH) CT  résorption  réabs Ca pas d’action

19 Homéostasie du calcium
Le maintien de l'homéostasie calcique au long cours dépend avant tout de l'adaptation de l'absorption intestinale du calcium aux besoins de l'organisme, et de l'équilibre entre accrétion et résorption osseuses et de l'excrétion urinaire de calcium. Chez l’adulte sain un bilan nul des entrées et sorties du calcium est contrôlé par un système endocrine puissant dont le but est double : - Maintenir la calcémie dans des limites normales très étroites, - Conserver les stocks calciques du tissu osseux.

20 ETAT DU CALCIUM DANS LE PLASMA
2 mEq = 1 mmol = 40 mg Ca lié (albumine) ~ 40% : 1,0 mmoles/l Ca UF ~ 60% : 1,4 mmoles/l Ca total ~ 2,4 mmoles/l Ca++ ~ 1,15 mmoles/ 2,3 mEq/l Ca complexé ~ 0,25 mmoles/l (citrates) 50% 10% Alcalose diminue forme ionisée (spasmophilie) et hyperphosphrémie

21 Répartition du calcium

22 Les besoins en calcium selon l ’âge

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24 ABSORPTION INTESTINALE DU CALCIUM (1)
Absorption nette de Ca (mmoles/kg/j) 0.25 20% des apports (Carences d’apport possible) Apports alimentaires Ca (mmoles/kg/j) 0.25 0.5 0.75 Iléon : 35% Duodénum-jejunum : 65%

25 ABSORPTION INTESTINALE DU CALCIUM (2)
Régulée Vit D   absorption Cortisol  absorption L PT ADP CBP ATP Ca2+ Non Régulée 1 mM flux passif d'absorption [Ca] lumière intestinale  Phosphates oxalates Ca2+ ~ 10-7M Ca2+

26 CALCIUM ET REIN Réabsorption tubulaire du Ca 98 % PT L
Filtration : Ca UF : 60% du Ca plasmatique (- protéines) Réabsorption tubulaire du Ca 98 % EF ~ 2% 50 % TCP dépendante du Na indépendante de la PTH 50 % Anse de Henlé et TCD indépendante du Na stimulée par la PTH Inhibée par le calcium sensor L PT Ca2+ ATP ADP

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28 Bilan du Calcium 25 mmol/j Os: 32500 mmol (99%) labile 125 mmol 10
Plasma 9mmol Calcémie 2.4 mM Cai mM Interst. 14 mmol Bilan du Calcium Os: mmol (99%) labile 125 mmol Autres cellules 1350 mmol 10 5 25 mmol/j 20 mmol/j 20% Vit D + PTH Phosphates oxalates 7 Vit D, GH, E2 + PTH Calcium sensor Cortisol FT3 Excrétion urinaire 5 mmol/j filtré 238 mmol/j réabsorbé 233 mmol/j 98%

29 Hypocalcémie/ baisse des apports en calcium
 Sécrétion de PTH excrétion rénale  Mobilisation Ca++ os Synthèse 1-25 OH Absorbtion intestinale calcémie

30 Hypercalcémie/ augmentation des apports en calcium
 Sécrétion de PTH  excrétion rénale  Mobilisation Ca++ os  Synthèse 1-25 OH Absorbtion intestinale  calcémie

31 Hypoparathyroidie primitive
 Sécrétion de PTH  excrétion rénale  Mobilisation Ca++ os  Synthèse 1-25 OH  Absorbtion intestinale  calcémie

32 Hyperparathyroidie primaire
 Sécrétion de PTH  excrétion rénale  Mobilisation Ca++ os  Synthèse 1-25 OH  Absorbtion intestinale  calcémie (Calcium sensor)

33 REPARTITION DU PHOSPHATE
Liquide extracellulaire 1% [Pi] plasma = 1,1 mM inorganique HP042-/H2PO4 = 4 (la concentration plasmatique est assez peu régulée) 2. Cellules 3200 mMol 14% [Pi] ~ 0,6 mM 90% organique concentrations élevées (relargué dans le plasma si cellules lésées) 3. Os mMol 85 % 85% sous forme hydroxyapatite 15% sous forme de phosphate de calcium amorphe (Les phosphates sont principalement osseux)

34 ABSORPTION DIGESTIVE DU PHOSPHATE
Absorption nette : 65-70% du phosphate ingéré ( pas de carences d’apport) Sites d'absorption : intestin grêle (jéjunum++) Mécanismes - paracellulaire passive: apports importants en Pi - transcellulaire active: si apports faibles en Pi entrée apicale cotransporteur Na-Pi stimulée par 1,25(OH)2D3 l'hypophosphatémie Inhibé par le calcium Pi

35 COMPORTEMENT RENAL DU PHOSPHATE
Excrétion fractionnelle: 10-20% (80-90 % réabsorbé) Filtration [Pi] UF ~ 88% ( < [Pi] plasma car liaison protéines du plasma) 2. Réabsorption tubulaire - TCP : 60-70% de la charge filtrée régulé: Tm - TCD: 5-10% de la charge filtrée L PT K+ 2 Na+ Na+ HPO42- HPO42- 2 Na+ HPO42- A-

36 REGULATION DE LA REABSORPTION TUBULAIRE DU Pi
Augmentation des besoins (grossesse, lactation, croissance GH) Régime pauvre en Pi  réabsorption (excrétion de Pi <1%) 3. Vitamine D  réabsorption 2. PTH  réabsorption 4. Acide base acidose chronique  réabsorption (AT) Alcalose métabolique chronique  réabsorption

37 Bilan des Phosphates Os: 19000 mmol 45 mmol/j 7 36 plasma 3.5 mmol/l
Autres cellules 3200 mmol plasma 3.5 mmol/l (1 mmol/l inorganique) Interst. 10 mmol Bilan des Phosphates 36 6 30 45 mmol/j 15 mmol/j Vit D + 7 Vit D E2, GH + PTH H thyr cortisol Excrétion urinaire 30 mmol/j filtré 175 mmol/j réabsorbé 145 mmol/j % TmPi Vit D Apports A/B + PTH -

38 Hypophosphatémie/ baisse des apports en Pi
Calcémie Synthèse 1-25 OH PTH excretionPi  Absorption intestinale Pi plasmatique

39 Hyperphosphatémie/ augmentation des apports en Pi
 Calcémie  Synthèse 1-25 OH  PTH  excretionPi  Pi plasmatique

40 Désordres du bilan phosphocalcique calcique
Explorations calcémie (protidémie), calcium ionisé, Phosphorémie, créatinine P et U calciurie, phosphaturie des 24 h ECG dosage de PTH et de vitamine D (25OH et 1-25OH2) Radiographies osseuses, osteodensitométrie échographie, scintigraphie des parathyroïdes

41 HYPERCALCEMIE Calcémie > 2.6 mmol/l (attention à l ’hyperprotidémie) Cai++ > 1.2 mmol/l Met en jeu le pronostic vital au delà de 3 mmol/l

42 Signes d ’hypercalcémie:
- digestifs douleurs abdominales, anoréxie, vomissement, ralentissement du transit, ulcère gastrique - neurologiques faiblesse musculaire, asthénie psychique, dépression, convulsions, coma - cardiaques ECG: QT court, T amples, bradycardie TDR+++: risque de TV (danger digitaliques)

43 Signes d ’hypercalcémie (suite):
- rénaux sd polyuropolydipsique, hypokaliémie alcalose métabolique (sauf hyperparathyroïdie) insuffisance rénale, lithiases Chondrocalcinose (pseudo-goutte) Autres calcifications métastatiques peau avec prurit, pancréas avec pancréatites, cornée, rein, vaisseaux

44 Causes: 1) Hyperparathyroidie Adénome (90%) ou hyperplasie
formes familiales, tertiaire (IRC) Signes cliniques: - Souvent asymptomatique - Signes d ’hypercalcémie - calcifications ectopiques (cornée, pseudo-goutte, paroi des gros vx) - Calculs rénaux (coliques néphrétiques), IRC (néphrocalcinose) Signes osseux (ostéite fibrokystique, résorption sous-périosté) kystes, douleurs, fractures

45 Biologie  PTH  Ca++  Ph CaU (alors que EF ), PhU acidose hyperchlorémique rare  1-25 (OH)2D  Phosphatases alcalines, hydroxyprolinurie Imagerie localisation des adénomes échographie scintigraphie au MIBI retentissement Rx osseuses, ASP ostéodensitométrie Dg hyperparathyroïdie secondaire (Ca bas)

46 scintigraphie des parathyroïdes

47 Ostéite fibrokystique : un signe d'hyperparathyroïdie devenu exceptionnel
Résorption sous-périostée particulièrement visible sur le bord radial des phalanges et les houppes ; calcinose extra-osseuse (métacarpo-phalangienne de l'index)

48 2) Anomalies du calcium sensor
- hypercalcémie familiale bénigne (mutation inactivatrice ) - Hyperparathyroïdie néonatale sévère (homozygotes) - Acquises (Autoimmune) - Hypercalcémie par absence de freination de la sécrétion de PTH PTH inappropriée à la calcémie Hypocalciurie par absence d’inhibition de la réabsorption rénale Qui est également inappropriée à la calcémie

49 Autres causes: PTH  3) Cancers Fréquent ( 50 % des hypercalcémies)
types: myelome, bronches, sein, rein, lymphomes non synonyme de métastases oseuses mécanisme:  résorption osseuse par - cellules tumorales (métastases lytiques) - facteur activant les ostéoclastes (cytokines) - sécretion de PTH rp Biologie  Ca++, CaU  PTH ( PTHrp, Ph  )  hydroxyprolinurie

50 PTHrp: facteur paracrine, sécrété par cartilage et nombreux tissus
Non régulé par calcémie, développement fœtal de l’os, dents.. Récepteur commun, mêmes effets, mais régulation différente

51 4) autres - hypervitaminoses D Ca,  CaU, Ph  normal,
vitamine D, +1-25(OH)2D3,  PTH, Exogène ou endogène (granulomatoses de type sarcoïdose) - immobilisation prolongée (apesenteur)  résorption osseuse ( hydroxyprolinurie) maladies endocriniennes: hyperthyroïdie ( I.surrénale, acromégalie) syndrome de Burnett (maladie des buveurs de lait) - médicaments: sels de calcium, diurétiques thiazidiques, Vit A

52 Calcémie élevée Vérifier Ca ionisé PTH ou « normale » PTH  PTHrp hypoPhosphorémie  Vit D Autres (contexte) Phosphorémie normale CaU élevée Sauf TZD hyperparathyroïdie  calciurie  calciurie Anomalies Ca sensor

53 HYPOCALCEMIE Calcémie < 2.2 mmol/l
A interpréter en fonction de l'albuminémie Si albumine basse: [Ca++] plasma normal Si albumine normale: [Ca++] plasma diminué calcium en mg/l + 40 – albumine en g/l ou doser le calcium ionisé Calcémie < 2.2 mmol/l

54 Signes d ’hypocalcémie:
Aigus: Crise de tétanie = troubles neuromusculaires: paresthésies, hypoesthésies - hyperexcitabilité: contractions involontaires, fassiculations (main, bouche), convulsions EMG: baisse du seuil d ’excitabilité cardiaque (QT long, Torsade ) hypotension Dg spasmophilie

55 Signes d ’hypocalcémie (suite):
 chroniques: cataracte troubles trophiques peau et phanères, T. psychiques (dépression, démence)

56 Causes: 1) Déficit en Vitamine D
Défaut d ’apport ou d ’absorption digestive Défaut d ’exposition solaire Défaut de synthèse 1-25OH2: barbiturique, maladie rénale Bio:  Ca++,  Ph  Ca U ( Ph U)  PTH  Vitamine D plasmatique Os: défaut de minéralisation - enfant : rachitisme - adulte : ostéomalacie

57 Rachitisme Strie de looser milkman

58 2) Hypoparathyroïdie Chirurgie idiopathique (AI) hypomagnésémie sévère  Ca++, Ph  Ca U  Ph U  PTH 3) Anomalies du calcium sensor Hypocalcémie hypercalciurique familiale (mutation activatrice) ou acquise (AC) Inhibition de la sécrétion de PTH et la réabsorption de Ca Hypercalciurie inappropriée, PTH inappropriée 4) Rachitisme vitaminorésistant (pseudohypopara) Défaut de réponse os ou rein (anomalies du récepteur PTH) Ca++,  Ph,  PTH

59 5) Autres IRC:  Ph,  Ca++,  1-25(OH)2D3  PTH secondaire tubulopathies avec hypercalciurie - néonatales - carences d ’apport - défaut d’absorption (chirurgie digestive, anions complexants, GC..) - pancréatites aiguës - K médullaire thyroïde méta osseuses condensantes (prostate) Accrétion osseuse post hyper para ou hyperthyroidie (hungry bone) Diurétiques de l’anse

60 Calcémie basse Vérifier alb, Ca ionisé  PTH ou normale  PTH IRC hyperPhosphorémie pseudohypopara  Vit D Autres (contexte) Phosphorémie basse CaU basse sauf si pertes rénales Hypoparathyroïdie  calciurie  calciurie Anomalies Ca sensor

61 HYPERPHOSPHOREMIES Signes cliniques > 1.45 mmol/l
calcifications ++ rein, pancréas, peau, vaisseaux, articulations.. Causes - augmentation des apports hypercatabolisme (infection, effort musculaire intense) administration excessive de vitamine D fractures multiples - baisse de l'excrétion urinaire hypoparathyroidie, acromégalie insuffisance rénale

62 Conséquences (déplétion cellulaire en ATP) <0.77 mmol/l
HYPOPHOSPHOREMIES Conséquences (déplétion cellulaire en ATP) <0.77 mmol/l - SNC: paresthésies, tremblements, irritabilité, Encéphalopathie avec confusion et convulsions - faiblesse musculaire - cardiaques: atteinte de la contractilité myocardique - respiratoire: diminution de la contractilité du diaphragme - atonie intestinale - os: augmentation de la résorption osseuse, ostéomalacie - rein : acidose par diminution de l’excrétion acide (AT) - anémie hémolytique

63 Causes - transfert: alcalose respiratoire aiguë, acidocétose…
- diminution de l'absorption intestinale de Pi: diminution de l'apport, diarrhée (rare car absorption efficace, abondant) antiacides contenant du magnesium ou de l'aluminium - augmentation de l'excrétion urinaire: hyperparathyroidie déficit en vitamine D syndrome de Fanconi (anomalies TCP) diurétiques

64 MAGNESIUM [Mg] = 0.85 mmol/l Libre = 0.60 mmol/l Cellules = 30 mM
Entrées 10 mmol/j Absorption 50 % Excrétion rénale régulée Réabsorption (henlé 80 %) stimulée par PTH, glucagon, TCT

65 Hypomagnésémie fréquente
[Mg] < 0.70 mmol/l Défaut d’apport (dénutrition) Défaut d’absorption (malabsorption) Excrétion urinaire (diurétiques) Signes de tétanie Troubles du rythme cardiaque (TV, FV) hypoPTH

66 Hypermagnésémie fréquente
[Mg] > 0.95 mmol/l Insuffisance rénale Inssuffisance surrénale Myxoedème Iatrogène (sels de Mg) Souvent latent Troubles de conduction cardiaque (allongement PR, QRS)

67 Pour plus d ’infos: