Facteur VII activé dans la prise en charge des AVC hémorragiques : que retenir ? François Dufour DESAR St Etienne Desc Réa Med 2è année Grenoble, mai 2006.

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1 Facteur VII activé dans la prise en charge des AVC hémorragiques : que retenir ? François Dufour DESAR St Etienne Desc Réa Med 2è année Grenoble, mai 2006

2 AVC hémorragiques 15% des AVC Survie à 1/6 mois : 50 % à 5 ans : 27 % 20% d’indépendance fonctionnelle à M6 Vermeer, Neurology 2002 Fogelholm, J NeurolNeurosurg Psychiatry 2005 Primitif ++ (HTA) Secondaire : trauma, rupture anevrysme ou MAV …

3 Manno, Mayo Clin Proc 2005

4 FDR mauvais pronostic 1)altération conscience 2)hémorragie intraventriculaire 3)volume hématome ICH score Hemphill, Stroke 2001 Broderick, Stroke 1993 taille hématome associée à dégradation neurologique et mortalité Brott, Stroke 1997

5 AVC H : thérapeutique Anti HTA Broderick, Stroke 1999 NINDS Workshop, Stroke 2005 Mayer, Lancet Neurology 2005 Antioedémateux ? Anti épileptiques ? Grillo, AFAR in press PEC spécialisée : « stroke unit » mortalité 69 52 % Ronning, J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001

6 AVC H : Chirurgie ? < 20 % des cas Pas de bénéfice au ttt Xal avant J3 / ttt médical Mendelow, Lancet 2005 Fernandes, Stroke 2000 Xir endoscopique ? stéréotaxique? Miller, Cleve Clin J Med 1993 Montes, Stroke 2000 Sauvetage : Ø > 3 cm, cortical ou cérébelleux et tb conscience + dérivation Juvela, Stroke 2006

7 Rationnel : - arrêt extension hématome - traitement précoce ( < 3h) Ultra-Early Hemostatic Therapy for Intracerebral Hemorrhage Stephen A. Mayer, 2003

8 Traitement hémostatique PFC, PPSB, Vit K si hématome/AVK Fredriksson, Stroke 1992 Si hémostase normale ? - Acide tranexamique Tzementsis, Acta Neurochir 1990 - Acide aminocaproique Piriyawat, Neurocrit Care 2004 - Aprotinine - Facteur VIIa

9 Facteur VII activé

10 FVIIa : les débuts … AMM 1996 : ttt et prévention hémorragies chirurgicales chez : - hémophilie congénitale avec inhibiteurs - hémophilie acquise AMM 2004 : ttt et prévention hémorragies chirurgicales chez : - déficit acquis en facteur VII - thombasthénie de Glanzmann avec Ac

11 FVIIa : hors AMM Trauma Obstétrique Xie (foie, cœur …) Grounds, Blood Rev 2003 Hémorragie digestive Bosch, Gastroenterology 2004 Hors AMM si pc vital engagé Erhardtsen, ICM 2002 Levi, CCM 2005

12 FVIIa et AVC H FVIIa chez 11 hémophiles contrôle AVC H dans 91 % Arkin, Haemostasis 1998 FVIIa et déficit en FVII Wong, Haemophilia 2000

13 Etude phase II de dose, 08/01 10/02 Randomisée, double aveugle, multicentrique Placebo (n = 12) vs FVIIa (10, 20, 40, 80, 120 et 160 μg/ kg) (n = 6 par groupe) Objectif Ir : recherche effets secondaires Safety and Feasibility of Recombinant Factor VIIa for Acute Intracerebral Hemorrhage Stephen A. Mayer & Al., 2005

14 Inclusion : AVC hémorragique, TDM dans les 3h Exclusion : - GCS : 3-5 - Xie dans les 24h - rupture anevrysme, MAV … - AVK - thrombopénie, coagulopathie - MVTE, artériopathie Safety and Feasibility of Recombinant Factor VIIa for Acute Intracerebral Hemorrhage Stephen A. Mayer & Al.

15 252 effets secondaires, 12 sévères Safety and Feasibility of Recombinant Factor VIIa for Acute Intracerebral Hemorrhage Stephen A. Mayer & Al.

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17 Sécurité d’emploi dans AVCh Compatible avec autres études Mayer, Stroke 2004 taille hématome ( > 33%) 20 % à 24 heures 38 % (Brott, Stroke 1997) pas de différence FVIIa / placebo ( petits groupes ) Safety and Feasibility of Recombinant Factor VIIa for Acute Intracerebral Hemorrhage Stephen A. Mayer & Al.

18 Etude phase IIb, 08/02 03/04 Randomisée, double aveugle, multicentrique Facteur VIIa ( 40, 80, 160 μg/kg ) vs placebo 2005

19 Inclusion : AVC hémorragique, TDM dans les 3h Exclusion : - GCS : 3-5 - Xie dans les 24h - rupture anevrysme, MAV … - AVK - thrombopénie, coagulopathie - MVTE, artériopathie dans le mois précédent (critère admis à mi-étude)

20 TTT (administré IVD) dans l’heure suivant le TDM dans les 4h suivant les symptomes TDM J1 et J3, analyse aveugle Evaluation clinique à H1, 24, J2, 3, 15, 90 Analyse effets secondaires Critères : - Ir : changement volume hématome - IIr : devenir clinique

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25 Revue effets secondaires FVIIa 99 (AMM) 04 263 exclus (dlr, N/V …) 168 thromboses analysées 431 E IIr 2006

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27 Mortalité ? 5O décès rapportés 72 % : thrombose E IIr déclaratifs Série large : indications variées rapports bénéfice / risque ?

28 Etude de faisabilité Cohorte de malades Flaherty, Stroke 2005 98 03 Critères d’inclusion : Mayer, NEJM 2005 Potential Applicability of Recombinant Factor VIIa for Intracerebral Hemorrhage Matthew L. Flaherty & Al., 2006

29 1018 AVCh 13,1 % admissibles ± 4,4 % ( heure TDM ? ) Exclusion : Potential Applicability of Recombinant Factor VIIa for Intracerebral Hemorrhage Matthew L. Flaherty & Al.

30 Mortalité (à 90j) : 29 % pop incluable (idem placebo NEJM) 52 % pop non incluable globale : 48 % 46 % si application FVIIa Si application globale aux USA 67000 AVCh/an, 17,5% incluables sauve 1290 vies / an Potential Applicability of Recombinant Factor VIIa for Intracerebral Hemorrhage Matthew L. Flaherty & Al.

31 Conclusion AVCh : pas de ttt réduisant mortalité 1 étude concluante avec FVIIa 1 étude de phase III en cours ( FAST ) 475 patients, multicentrique inclusion malades avec ATCD thrombotiques 20 ou 80 µg/kg Dose ? Effets secondaires ? Rapport coût / bénéfice ? FVIIa : 3072 € ( 240 KUI = 4,8mg )

32 Conclusion (2) Réduction mortalité sur malades « sélectionnés », applicabilité chez polypathologiques, agés … ? Si efficacité, nécessité pec globale couteuse : réa, chirurgie … Actuellement, LT en amont de la réa … AVCh / AVK PFC / Vit K / PPSB FVIIa ? Steiner, Stroke 2006 Brody, Neurocrit Care 2005