Philippe Rieu Service de Néphrologie et CNRS FRE 2037 Reims

Présentation au sujet: "Philippe Rieu Service de Néphrologie et CNRS FRE 2037 Reims"— Transcription de la présentation:

1 Philippe Rieu Service de Néphrologie et CNRS FRE 2037 Reims
L’insuffisance rénale terminale est une maladie inflammatoire chronique Philippe Rieu Service de Néphrologie et CNRS FRE 2037 Reims

2 Réaction inflammatoire = Activation des cellules impliquées dans la réponse immunitaire innée

3 Peptides antimicrobiens
Immunité innée Immunité adaptative Êtres multicellulaires Phylogénie Vertébrés en quelques minutes Réponse en quelques jours Phagocytes Peptides antimicrobiens Complément Lymphocytes et immunoglobulines Armes Antigènes conservés des agents pathogènes (PAMPs) Signal danger Antigènes du non soi 1014 Immunoglobulines 1018 TCR Récepteurs 100 PRRs Germinale Transmission Somatique

4 Identification de l’agent pathogène
PAMPs (pathogen-associated molecular patterns) LPS Peptidoglycan Acide lipoteichoic Lipoproteins Lipoarabinomannan Mannans N-formyl-Met ADN non méthylé ARN double brins Flagellin Bactéries Parasites Levures Virus

5 Identification de l’agent pathogène (pattern recognition receptors)
PRRs (pattern recognition receptors) - CRP Sécrétés - SAP - Mannose binding lectin - Macrophage mannose receptor Membranaires - Macrophage scavenger receptor - TOLL-R - Protein kinase PKR Intracellulaire - OAS - NOD

6 C-reactive protein Bactérie CRP CRP C1q FcR Phagocytose Activation
Phosphoryl cholin CRP CRP C1q FcR Phagocytose Activation voie classique C3b Protéine de la phase aigue Famille des pentraxines C3a C5a

7 Mannose binding lectin
MASP1 MASP2 Protéine de la phase aigue Famille des collectines Activation du complément Hoffmann et al, science, 1999, 284:1313

8 Identification de l’agent pathogène (pattern recognition receptors)
PRRs (pattern recognition receptors) - Mannose binding lectin Sécrétés - CRP - SAP - Macrophage mannose receptor Membranaires - Macrophage scavenger receptor - TOLL-R - Protein kinase PKR Intracellulaire - OAS - NOD

9 Hoffmann et al, science, 1999, 284:1313

10 Monocytes/macrophages; Polynucléaires; Cellules dentritiques;
Peptidoglycan Lipoprotein Zymosan LPS Liptocheic acid Flagellin CpG DNA CpG DNA TLR4 TLR1 TLR2 TLR6 TLR5 TLR9 Monocytes/macrophages; Polynucléaires; Cellules dentritiques; Cellules endothéliales; Cellules épithéliales intestinales

11 Identification de l’agent pathogène (pattern recognition receptors)
PRRs (pattern recognition receptors) - Mannose binding lectin Sécrétés - CRP - SAP - Macrophage mannose receptor Membranaires - Macrophage scavenger receptor - TOLL-R - Protein kinase PKR Intracellulaire - OAS - NOD

12 Récepteurs intracellulaires
Inhibition de la traduction eIF2a dsRNA PKR Activation NF-kB Apoptose Activation NF-kB ? LPS NOD Apoptose

13 Interaction PPR-PAMPs
1- Tuer l’agent pathogène : Libération de dérivés réactif de l’oxygène, d’enzymes et de peptides antimicrobiens 2- Avertir l’organisme du danger : Production de cytokines et chimiokines 3- Préparer la réponse immunitaire adaptative : Expression membranaire des molécules de co-stimulation (B7…)

14 PPR et antigènes intracellulaires
Hsp60 Cellules nécrosées ou apoptotiques Phosphoryl cholin TLR4 CRP CRP C1q FcR Phagocytose Activation voie classique C3b Activation cellulaire C3a C5a

15 PPR et polymorphisme LPS TLR4 Hétérozygote Homozygote Asp299Gly 53/810
(6,5%) 2/810 (0,2%) Réponse cellulaire réponse cellulaire Arbour et al Nat genet 2000; 25:187 Kiechl et al NEJM 2002; 347:185

16 Polymorphisme de TollR4 et marqueurs de l’inflammation
Kiechl et al NEJM 2002; 347:185

17 PPR et Apoptose BMP Toll2R IRAK TRAF6 NIK MyD88 FADD NF-kB Caspase 8
Survie et inflammation Apoptose TNF TNFR1 TRAF TRAD FADD NF-kB JNK Caspase 8 Survie et inflammation Apoptose

18 Kyriakis, Nature, 2001; 414:265

19 Les maladies auto-inflammatoires
Protéine Pyrin TNFR Cryopyrin NOD2 Domaines protéiques associés à l’apoptose pyrin death domain CARD Maladies Périodiques - FMF - TRAPS - Syndrome de Muckle-Wells Maladie de Crohn Une réponse exagérée de l’immunité innée à un « signal danger » minime secondaire à un défaut de régulation de l’apoptose

20 Réaction inflammatoire = Activation des cellules impliquées dans la réponse immunitaire innée = Interaction PPR-PAMPs

21 Inflammation Infraclinique Clinique Intensité du « signal danger »
Susceptibilité génétique locale Systémique Inflammation Aiguë Chronique Disparition du « signal danger » Persistance du « signal danger »

22 Mesure de l’intensité de la réaction inflammatoire
1- Cytokines pro-inflammatoire : IL-6; IL-1b; TNFa, INF-g, TGFb, IL-8… Macrophage/monocyte; autres cellules 2- Protéines de la phase aigue : Variation du taux plasmatique > 25% Hépatocytes 3- Molécules d’adhérences : sICAM-1; sVCAM-1, sE-selectin, sP-selectin Cellules endothéliales 4- Autres : Neopterin (Macrophage/monocyte); Facteur VIII (cellules endothéliales)…

23 ACUTE PHASE PROTEINS Complement proteins C2, C3, C4, C5, C9 Factor B
C1 inhibitor C4 binding protein MBP Coagulation proteins Fibrinogen von Willebrand factor Proteinase inhibitors a1-antitrypsin a1 antichymotrypsin a2-antiplasmin Heparin cofactor II PAI-1 Metal-binding proteins Haptoglobin Hemopexin Ceruloplasmin Manganese superoxide dismutase Other proteins a1-acid glycoprotein Heme oxygenase Leukocyte protein I Lipoprotein (a) Lipopolysaccharide-binding protein Negative APRs Albumin Pre-albumin Transferrin ApoAI ApoAII a2-HS glycoprotein Inter-a-trypsin inhibitor Histidine-rich glycoprotein Major APRs C-reactive protein Serum amyloid A Serum amyloid P Procalcitonine

24 Gabay, NEJM, 1999;340:448

25 Insuffisance rénale terminale et Inflammation
McIntyre et al HD > CREED investigators HD > Owen and Lowrie ,054 HD > Qureshi et al HD > Zimmermann et al HD > Yeun et al HD > Stenvinkel et al CRF > Authors Year Patients CRP (mg/l) Elevated CRP (%)

26 Causes d’inflammation chronique en dialyse
1- Causes de la maladie rénale : Glomérulonéphrites, maladies dysimmunitaires, pyélonéphrite chronique… 2- L’état urémique: Diminution du catabolisme rénale des cytokines Les toxines urémiques, le stress oxydant, les AGEs… L’immunodépression (exposition aux agents pathogènes) L’artériosclérose (cause ou conséquence ?) 3- La dialyse : La bio-incompatibilité : aux membranes (hémodialyse), aux liquides (dialyse péritonéale) Exposition aux agents pathogènes : l’accès vasculaire d’hémodialyse, le cathéter de dialyse péritonéale et les péritonites, les biofilms, la backfiltration …

27 Etat urémique et inflammation
Toxines urémiques Protéines glyoxydés Activation des cellules impliquées dans la réponse immunitaire innée R Protéines oxydés Protéines carbamylés RAGE Scavenger R TollR ? Autres PPR ?

28 Conséquences de l’inflammation chronique
en dialyse 1- Malnutrition 2- Douleur 3- Artériosclérose cause ou conséquence ? 4- Résistance à érythropoïétine

29 Artériosclérose et inflammation
Cause ou conséquence ?

30 Contraintes hémodynamiques
Infiltration macrophagique Apoptose Solidité chape fibreuse Ross, NEJM, 1999, 340: 115

31 Artériosclérose et inflammation
1- Artériosclérose cause de l’inflammation systémique:  Traduction systémique des multiples réactions inflammatoires intimales  L’inflammation systémique est un reflet de la sévérité de la maladie athéromateuse 2- Artériosclérose conséquence de l’inflammation systémique:  L’inflammation systémique activent de façon non spécifique les cellules inflammatoires présentent dans l’intima  L’Inflammation systémique est facteur de progression de la maladie athéromateuse

32 Polymorphisme de TollR4 (ASP299/GLY) et artériosclérose
Kiechl et al NEJM 2002; 347:185

33 Conséquences de l’inflammation chronique
en dialyse 1- Malnutrition 2- Douleur 3- Artériosclérose cause ou conséquence ? 4- Résistance à érythropoïétine

34 Hepcidin = un peptide antimicrobien
Pigeon et al, JBC; 2001; 276: 7811 Park et al, JBC; 2001; 276:7806

35 Hepcidin = une hormone de la régulation
de l’homéostasie des réserves en fer Souris déficiente en hepcidin = hémochromatose Nicolas et al, PNAS, 2001; 98:8780 Souris transgenic pour l’hepcidin = carence martiale Nicolas et al, PNAS, 2002; 99:4596

36 Erythropoïèse hépatocyte Fe-TF Fe ferritine

37 Fleming et al, PNAS, 2001; 98:8160

38 L’insuffisance rénale terminale est une maladie inflammatoire chronique
Les causes sont multiples : L’état urémique La bio-incompatibilité L’exposition aux agents infectieux Les conséquences sont graves : Mortalité cardiovasculaire et dénutrition Les traitements sont inexistants