46th ICAAC San Francisco 26-30 septembre 2006 David Rey.

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1 46th ICAAC San Francisco 26-30 septembre 2006 David Rey

2 Sensibilité à lEnfuvirtide des sous-types non-B Méthodes –19 patients naïfs dARV, suivis à Madrid –charge virale > 1 000 copies/ml –sensibilité à Enfuvirtide évaluée par Phénoscript Résultats –obtenus chez 13 patients 6 hommes, 7 femmes, 20-50 ans, originaires dAfrique, Brésil, Roumanie, Portugal –sous-types: A (1), C (4), D (1), F (2), G (1), J (1), CRF02_AG (3) –médiane IC50 = 0.013 µg/ml (0.005 à 0.180) Conclusion sous-types non-B de VIH-1 sont sensibles à lEnfuvirtide, malgré la variabilité génétique des régions HR1 et HR2 de la gp41 (site des mutations de résistance à lEnfuvirtide) A Holguin, H-248

3 Interaction pharmacocinétique entre Lopinavir et TMC-114 (1) Méthodes - 33 patients pré-traités - évaluation pharmacocinétique avec les combinaisons ARV suivantes: A: lopinavir/ritonavir (LPV/r) 400/100 mg x 2/j + traitement optimisé (TO) B: LPV/r 400/100 mg x 2/j + TO + TMC114/r 1 200/100 x 2/j C: LPV/r 533/133 mg x 2/j + TO + TMC114/r 1 200/100 mg x 2/j D: TO + TMC114/r 600/100 mg x 2/j la posologie du TMC114 est augmenté en cas dassociation avec le LPV, compte-tenu des résultats dune étude antérieure de phase I montrant une réduction de la PK du TMC114 de 53% en présence de LPV VJ Sekar, A-367

4 Interaction pharmacocinétique entre Lopinaviret TMC-114 (2) Conclusion - malgré une augmentation de la posologie du TMC114 (doublée), sa PK est réduite denviron 40% par la co-administration du LPV - cette association nest pas recommandée Résultats VJ Sekar, A-367

5 Faible taux de résistance avec lassociation Tenofovir + Emtricitabine + Efavirenz (1) Patients naïfs dARV Charge virale > 10 000 copies/ml Quels que soient les lymphocytes CD4 TDF + FTC + EFV 1 prise/jour AZT/3TC (CBV) 2 prises/j + EFV 1 prise/j Randomisation 1:1 Génotype + phénotype si charge virale > 400 copies/ml à S 96 ou arrêt précoce DJ McColl, H-1004

6 Faible taux de résistance avec lassociation Tenofovir + Emtricitabine + Efavirenz (2) Proportion de patients avec charge virale < 400 copies/ml (n = 463) supériorité bras TDF + FTC + EFV en ITT DJ McColl, H-1004

7 Faible taux de résistance avec lassociation Tenofovir + Emtricitabine + Efavirenz (3) TDF + FTC + EFV N = 244 N (% total, % génotypés) CBV + EFV N = 243 N (% total, % génotypés) p Patients avec résistance14 (6%)29 (12%)0.017 Patients avec données génotypiques 14 (6%)27 (11%)0.035 Toutes résistances10 (4%, 71%)20 (8%, 74%)0.06 Résistance EFV10 (4%, 71%)18 (7%, 67%)0.12 M184V/I2 (1%, 14%)9 (4%, 33%)0.036 TAM01 (<1%, 4%)0.50 K65R00 Autres R1 (<1%, 7%)1 (<1%, 4%)1 Conclusion - plus de patients sous CBV/EFV nécessitent un test de résistance - résistance EFV est essentiellement mutation K103N - M184V/I est plus fréquente sous CBV/EFV - pas de K65R dans le bras avec TDF DJ McColl, H-1004

8 Hépatotoxicité liée à la névirapine Méthodes –étude monocentrique, rétrospective, de tous les patients traités par névirapine (NVP) –critère principal dévaluation: toxicité hépatique grade III-IV (ALT > 5 x valeur normale) Résultats –507 patients ayant eu de la NVP (22% de femmes) –moyenne suivi = 21 mois –CD4 > 250/mm3 chez 40% des femmes, et > 400/mm3 chez 27% des hommes – GGT (grade III-IV) chez 10.8% des patients –critère principal observé chez 4.4% des patients (hommes: 3.9%, femmes: 6.3%) –par ailleurs: 20.3% déchecs résistance –arrêt traitement pour rash: 6.7% et pour hépatite: 7.5% –analyse multivariée: facteurs indépendants de risque d ALAT (> 5 x N) sont co-infections VHB ou VHC (OR = 4.3, 95% CI 1.6-11.6), et transaminases augmentées avant NVP –sexe et CD4 ne sont pas associés à une augmentation du risque Conclusion: –dans cette cohorte de 507 patients, le risque de toxicité hépatique de grade III-IV est denviron 5%, non corrélé au sexe ou à des CD4 élevés E Wolf, H-1063

9 Hépatotoxicité et Névirapine en switch chez des patients en contrôle virologique Méthodes –méta-analyse détudes randomisées –patients en charge virale indétectable sous traitement –switch pour 1 combinaison avec NVP, suivi durant au moins 3 mois –CD4 bas/hauts: 400 chez les hommes, et 250 chez les femmes –critère jugement principal: ALAT ou ASAT > 200 si normal à J 0, ou dau moins 3 x si élevé à J 0 Résultats –4 études, réunissant 410 patients (133 avec CD4 bas, 277 avec CD4 hauts) –hépatotoxicité: 2 et 4% si CD4 bas et hauts, respectivement (OR global = 1.46, 95%CI 0.43-4.98, p = 0.54) –risque dhépatotoxicité à tout moment est similaire dans les 2 groupes (HR = 0.85, 95%CI 0.3-2.5, p = 0.80) –seule l des transaminases à J 0 est associée à un risque accru dhépatotoxicité (p = 0.08) Conclusion: –la NVP en relais thérapeutique, chez des patients en contrôle virologique, ne semble pas associée à un risque dhépatotoxicité différent selon le nombre de CD4 E de Lazzari, H-1064

10 Signification clinique de linfection VHB occulte chez les patients infectés par le VIH Définition –anticorps HBc positif, antigène HBs négatif, ADN VHB détectable signification clinique inconnue Méthodes –étude séroprévalence sur sujets pris au hasard parmi cohorte 699 patients infectés VIH, et Ag HBs - / anti-HBc + –ADN VHB quantifié par HBV TMA assay (seuil de détection = 5 UI/ml) –fibrose hépatique évaluée par score APRI (AST/plaquettes) –recherche relation entre infection occulte et transaminases, ou fibrose hépatique ADN VHB +ADN VHB -P Médiane ALAT 25 IQR: 21-34 38.5 IQR: 27-55 0.01 Médiane ASAT 40 IQR: 27-60 32 IQR: 27-0 > 0.5 Fibrose (APRI > 1.5)12%25%> 0.5 Résultats - infection B occulte chez 17/179 (10%) patients Conclusion - linfection B occulte, chez les patients infectés VIH, nest pas associée à des transaminases élevées, ni à une fibrose significative - nécessité détudes longitudinales V Lo Re, H-1062

11 Re-traitement des hépatites C après échec préalable Méthodes –51 patients, co-infectés VIH-VHC, non répondeurs ou rechuteurs –à 1 traitement sub-optimal (IFN: 27%, IFN + Riba 29% et Peg-IFN + Riba 800 mg 44%) –génotype VHC 1-4: 72% –fibrose F 4 (fibroscan): 53% –charge virale moyenne VHC: 5.9 log –traitement: Peg-IFN 2a 180 µg/sem + riba 1 000 – 1 200 mg/j selon poids Résultats rechutenon réponse génotype1-42-31-42-3 N942513 réponse S 12 (> 2 log)93%98%52%75% réponse S 24 (ARN VHC indétectable)65%69%48%75% meilleur facteur prédictif réponse virologique à S 24: dosage plasmatique de riba seuil de 2.1 µg/ml est prédictif: VPP = 78%, VPN = 71%

12 Ténofovir + Efavirenz, versus Ténofovir + Efavirenz + Lamivudine, en traitement de maintenance (1) Méthodes –patients sous traitement ARV stable (> 3 mois) –charge virale plasmatique 6 mois) –pas dantécédent déchec thérapeutique –pas de limite de CD4 –essai de non infériorité, ouvert, multicentrique –randomisation 1:1 entre TDF + EFV et TDF + EFV + 3TC Résultats TDF + 3TC + EFV (n=72) TDF + EFV (n=71) Total (n=143) Médiane CD4/mm 3 (extrêmes) 497.5 (78-1775)410 (104-1332)473 (78-1775) Médiane charge virale copies/ml (extrêmes) 50 (20-88)50 (20-4 700) Durée passé thérapeutique en années (médiane) 3.6 (0.5-7.5)3.7 (1-7.7)3.7 (0.5-7.7) PM Girard, H-1383

13 Ténofovir + Efavirenz, versus Ténofovir + Efavirenz + Lamivudine, en traitement de maintenance (2) TDF + 3TC + EFVTDF + EFV charge virale > 50 copies/ml N (%)03 (4.2) mutation de R aux INNTI 0100% arrêt traitement2 (2.7%)10 (14%) non liés aux ARV01 (1.4%) liés aux ARV03 (4.2%) arrêt traitement, ou demande du patient 2 (2.7%)6 (8.4%) Raisons déchec à S 48 % patients avec CV < 50 copies/ml à S 48 97 82 100 90 PM Girard, H-1383

14 Ténofovir + Efavirenz, versus Ténofovir + Efavirenz + Lamivudine, en traitement de maintenance (3) Résultats (suite) - blips (CV > 50 copies/ml puis indétectable): 13 patients sous TDF + 3TC + EFV 11 patients sous TDF + EFV - mutations de R chez les 3 patients sous TDF + EFV: Y188L (S 24, CV = 1 490 copies/ml) K101E + K103E + G190A (S 25, CV = 257 720 copies/ml) G190E (S 48, CV = 1 600 copies/ml) - entre J 0 et S 48: évolution CD4, hémoglobine, lactate, clairance créatinine, et phosphorémie non différente Conclusion - succès optimal avec TDF + 3TC + EFV en traitement de maintenance TDF + EFV: efficacité plus faible par - échecs virologiques (4%) - arrêt de traitement (14%) PM Girard, H-1383

15 Interféron durant des interruptions thérapeutiques dARV Résultats finaux de lessai Intervac ANRS 105 (1) S -4 S 4 S 16S 32S 20 TARV S 36 S 48 TARV S 72 TARV Injections S.C. de PEG-interféron 1.5 µg par semaine Bras 1 Bras 2 Schéma de létude F Boué, H-1393

16 Interféron durant des interruptions thérapeutiques dARV résultats finaux de lessai Intervac ANRS 105 (2) Bras 1Bras 2 effectif8584 stade A/B/C64/14/659/14/9 nadir CD4/mm 3 289 (107-677)335 (109-880) CD4 inclusion/mm 3 677 (264-1417)710 (369-1620) charge virale maximale (copies/ml) 69 945 (908 – 860 900) 71 851 (50 – 3 470 000) charge virale inclusion (copies/ml) 50 (7 – 29 500)50 (13 – 2 300) traitement à linclusion - 2 INTI + 1 IP - 2 INTI + 1 INNTI - autre 38 31 16 35 34 15 Bras 1Bras 2p S 0678710NS S 4538579NS S 16682655NS S 20559598NS S 32662672NS S 36593633NS S 48660658NS Caractéristiques des patients à linclusion Résultats durant lITP Lymphocytes CD4 Charge virale F Boué, H-1393 Bras 1Bras 2p S 050 1 S 456 8863 7150.000032 S 1651.5501 S 2017 2968840.000001 S 3250 0.74 S 3617 9858390.000001 S 4850 0.72

17 Interféron durant des interruptions thérapeutiques dARV résultats finaux de lessai Intervac ANRS 105 (3) Résultats après arrêt traitement (S 48 à S 72) - bras 1: 38/84 - bras 2: 46/84 atteignent le critère principal (CV > 30 000 copies/ml à 2 reprises, et/ou CD4 < 350/mm3 à 2 reprises), p = 0.16 Risque datteindre le critère principal corrélé à: - nadir CD4 < 323/mm3 et IFN (p = 0.04) - ADN proviral élevé à linclusion, et IFN (p = 0.003) Bras 1Bras 2 N patients reprenant 1 traitement ARV 1720 critère virologique88 critère immunologique21 critère immuno + viro36 thrombopénie02 Rhabdomyolyse01 poly-adénopathies01 pas de raison10 demande du patient31 Conclusions - durant lITP, le rebond virologique est limité par linterféron (mais pas de changement significatif des CD4) - IFN durant ITP: pas de bénéfice virologique ou immunologique à long terme F Boué, H-1393

18 Fosamprénavir/r (FPV/r) ou Atazanavir/r (ATV/r), en 1 prise par jour, avec Ténofovir/Emtricitabine (TDF/FTC) Etude ALERT (1) Méthodes 106 patients naïfs dARV - charge virale > 1 000 copies/ml - pas de limite de CD4 - randomisation 1:1, suivi 48 semaines FPV 1 400 mg x 1 + RTV 100 mg x 1 + TDF/FTC 1 cp x 1 ATV 300 mg x 1 + RTV 100 mg x 1 + TDF/FTC 1 cp x 1 FPVATVTotal Stade C9 (17%)11 (21%)20 (19%) Médiane CD4161188172 CD4< 50/mm 3 14 (26%)9 (17%)23 (22%) Médiane CV4.88 CV < 5 log37 (70%)36 (68%)73 (69%) CV > 5 log16 (30%)17 (32%)33 (31%) K Smith, H-1670a

19 Fosamprénavir/r (FPV/r) ou Atazanavir/r (ATV/r), en 1 prise par jour, avec Ténofovir/Emtricitabine (TDF/FTC) Etude ALERT (2) % patients avec CV < 400 copies/ml % patients avec CV < 50 copies/ml Réponse virologique K Smith, H-1670a 04812162024 0 20 40 80 100 60 4812162024 0 20 40 60 80 100 0 semaines de suivi

20 Fosamprénavir/r (FPV/r) ou Atazanavir/r (ATV/r), en 1 prise par jour, avec Ténofovir/Emtricitabine (TDF/FTC) Etude ALERT (3) Réponse immunitaire Effets secondaires grade II-IV FPV/r N = 53 ATV/r N = 53 total6 (11%)28 (53%) bilirubine022 (41%) diarrhée3 (6%)1 (2%) nausée2 (4%)1 (2%) ictère conjonctival 02 (4%) Tolérance 1 arrêt FPV/r pour éruption cutanée 1 arrêt ATV/r pour Kaposi 2 arrêts TDF/FTC pour diminution fonction rénale Conclusions - efficacité immuno-virologique à S 24 comparable entre FPV/r et ATV/r - changements lipidiques comparables - moins deffets II avec FPV/r K Smith, H-1670a

21 Nouvel inhibiteur de lintégrase du VIH-1 : MK 0518 (1) Rationnel –nouveau mécanisme daction –puissante activité in vitro (souches mulirésistantes, souches CCR5 et CXCR4) –synergie avec tous les ARV –activité clinique en association dARV Méthodes –étude randomisée, double aveugle –patients en échec de traitement 200 mg, 400 mg, 600 mg x 2/j, ou placebo avec traitement optimisé 200 mg400 mg600 mgPlacebo N4345 Médiane CD4/mm 3 245221230274 Médiane CV copies/ml4.64.84.7 Médiane années de traitement ARV 91099 B Grinsztejn, H-1670b

22 Nouvel inhibiteur de lintégrase du VIH-1 : MK 0518 (2) % patients avec CV < 400 copies/ml % patients avec CV < 50 copies/ml B Grinsztejn, H-1670b

23 Nouvel inhibiteur de lintégrase du VIH-1 : MK 0518 (3) gain CD4/mm 3 B Grinsztejn, H-1670b

24 Nouvel inhibiteur de lintégrase du VIH-1 : MK 0518 (4) Tolérance –Total = 178 patients –4 arrêts pour effet indésirable clinique ou biologique –4 effets indésirables sévères 1 pancréatite 1 AVC (placebo) 1 lipoatrophie 1 acidose métabolique décès 200 mg N = 43 400 mg N = 45 600 mg N = 45 Placebo N = 45 Diarrhée4 (9%)1 (2%)07 (16%) Asthénie4 (9%)02 (4%)1 (2%) nausée3 (7%)2 (4%)5 (11%) céphalée4 (9%)02 (4%)3 (7%) prurit1 (2%)2 (4%)3 (7%)0 B Grinsztejn, H-1670b

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