La sous-traitance de R&D

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1 La sous-traitance de R&D
R.E.P.E.R.E.S. La sous-traitance de R&D

2 SOMMAIRE Informations générales sur le développement du médicament
La Recherche Clinique en France La sous-traitance Therapharm : une CRO, l’Afcros, Eucrof La négociation

3 ARTICLE L OF CSP L’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé….participe à l’application des lois et règlements… des produits à finalité sanitaire destinés à l’homme et des produits à finalité cosmétique, et notamment : Les médicaments Les produits contraceptifs et contragestifs Les biomatériaux et les dispositifs médicaux Les dispositifs médicaux de diagnostic in-vitro Les produits sanguins labiles Les organes, tissus, cellules et produits d’origine humaine ou animale Les produits cellulaires à finalité thérapeutique Le lait maternel Les produits destinés à l’entretien ou à l’application des lentilles de contact Les produits insecticides, acaricides et anti-parasitaires à usage humain Les procédés et appareils destinés à la désinfection des locaux et véhicules Les produits thérapeutiques annexes Les lentilles oculaires non correctrices Les produits cosmétiques Les micro-organismes et toxines Les produits de tatouage

4 Les nécessités du développement
Une réflexion sur ce que sera le marché de ce type de médicament quelques années plus tard, lorsqu’il sera enfin commercialisé tenter de prévoir quel intérêt il présentera alors, en terme de santé publique tenter de prévoir quelle sera sa place sur le marché

5 Les nécessités du développement
Établir un planning de développement des prévisions de financement le dépôt de brevet les premières étapes de fabrication les premières étapes de développement galénique le développement toxicologique (animal) et clinique (humain – Phases 1 à 4)

6 Les nécessités du développement
Par la suite prévoir Le dépôt du dossier d’enregistrement (FR, CEE, US, Japon… Les négociations pour le remboursement Les étapes de synthèse industrielle ou de fabrication industrielle Les étapes de vérification de la qualité pharmaceutique Le lancement marketing

7 Le développement du médicament est
PATIENCE Le développement du médicament est un parcours long (5 à 10 ans) intercontinental coûteux (centaines de millions de dollars) et parsemé d ’obstacles….. …moins d ’une molécule sur 1000 arrive sur le marché le cas des génériques, des maladies orphelines

8 ETHIQUE « Le bon sens veut qu’un médicament soit efficace dans l ’indication qu’il revendique et ne soit pas plus nocif, pour le malade qui le prend, que ne le serait spontanément la maladie » « Essais Cliniques : théorie, pratique et critique », G.Bouvenot & M.Vray, Médecine-Sciences Flammarion

9 CLINICAL RESEARCH ENVIRONMENT

10 A strategic central position in Europe
Around 65 CROs from the biggest to the smallest Clinical Fields : Cancer, hematology : 23% CNS : 18% Cardiology : 8% Infectious diseases : 10% na (7%) Phase 4 ( 12%) Phase 3 (35%) Phase 2 (25%) Phase 1 (21%) UMANIS Clinical Research THERIAMIS THERAPHARM Recherches SYNARC RCTS QUINTILES QUANTA MEDICAL PAREXEL INTERNATIONAL OSMO OPTIMED OMNICARE CLINICAL RESEARCH MISSION TEC MEDIBRIDGE M.D.S PHARMA SERVICES MAPI-NAXIS KEYRUS BIOPHARMA KENDLE INTERNATIONAL IRIS PHARMA & CLIROPHTHA ITEC ICTA ICON I 3 RESEARCH HARRISON CLINICAL RESEARCH FOVEA EURAXI PHARMA DCI COVANCE CLININFO CLINICALLAND CLINACT CHARLES RIVER CENTRE CAP CEMKA EVAL CARDINAL SYSTEMS CAPITOLE SANTE BIOTRIAL BIOLOGIE & INDUSTRIE B & CEMO AXONAL ASTER CEPHAC ALTIZEM ADDS ABR PHARMA 3ES Chiffres 2005 1046 clinical trials on Medicinal products + 24 gene or cell therapy in 2005…..

11 E V O L U T I O N Item 2004 2005 1250 1070 Nb of trials
Nb of medicinal products 1223 1046 Nb of gne or cell therapies trials 27 24 Commercial sponsors 71% Academics 29% Substantial amendment 2290 2900 SAEs 70600 70664 New safety events 80 ? Nb of inspections 37 Phase I 22% 21% Phase II 25% Phase III 32% 35% Phase IV 13% 12% NA 11% 7% Oncology-Haematology 23% SNC 15% 18% Cardiology 9% 8% Infectious diseases 10% E V O L U T I O N

12 2005

13 REGULATORY CONTEXT E U R O P E A N T E X T S Detailed guidances
Clinical trials directive 2001/20/ CE May 2001 Detailed guidances April April 2004 – 2005 ? The CTA dossier for the competent authority GMP directive Oct. 2003 Ethics committee dossier GCP directive April 2005 Adverse reactions reporting Content of 2 databases (2) Eudract Eudravigilance CT module

14 REFERENCES (EEC) Directive 2001/20/EC of 4 April 2001
Detailed guidance for authorization of a clinical trial (10/2005) Guideline on the requirements to investigational and medicinal products (12/2004) Detailed guidance for Ethics Committee (04/2004) Detailed guidance for Adverse Reaction Report (04/2004) Detailed guidance for Eudravigilance (04/2004) Detailed guidance for EUDRACT (04/2003) Directive 2005/28/CE of 8 April 2005 ICH topics E6 : « note for guidance on good clinical practice » January 1990 Directive 2003/94/CE of 8 October annex 13 (07/2003) Notice to applicants. Questions and answers. (01/2005)

15 FRANCE REFERENCES Law n°88-1138 dated 20/12/1988
Title 5: Research and Training to Health Chapter II: Biomedical Research (Articles 88 to 97 / L to ) Title 6 : Diverses dispositions Article 139: SAE and Cosmetology Article 149: Tatoo Products Law n° du 18/04/2006 Articles 31 and 32: Decree n° dated 26/04/2006 Decrees, arretes and circulars dated 25/04, 26/04, 27/04, 19/05, 24/05, 26/05/2006 Articles L1126-1, L1142-1, L of CSP Law « DMOS » dated 23/01/1993 of CSP-Article L4113-6 Charter of Medical Visit dated 22/12/2004 CNIL: Law dated 6 January 1978

16 « DMOS » LAW Article L of CSP dated 23/01/1993 and L dated 04/03/2002 « Est interdit le fait, pour les membres des professions médicales mentionnées au présent livre, de recevoir des avantages en nature ou en espères sous quelque forme que ce soit, d’une façon directe ou indirecte, procurée par des entreprises assurant des prestations, produisant ou commercialisant des produits pris en charge par les régimes obligatoires de sécurité sociale. Est également interdit le fait, pour ces entreprises de procurer ou proposer ces avantages. Toutefois, l’alinéa précédent ne s’applique pas aux avantages prévus par conventions passées… soumises pour avis au Conseil Départemental de l’Ordre Compétent… »

17 MEDICAL VISIT CHARTER Text dated 22/12/2004 signed by Mr Le Sourd (LEEM) and Mr Renaudin (CEPS) « …la mise en place (recrutement et relations financières avec les médecins) d’analyses pharmaco-économiques ainsi que d’études cliniques, y compris celles de Phase IV, et d’études observationnelles, ne rentrent pas dans les missions du délégué médical. En revanche, ce dernier peut en assurer le suivi. »

18 DECREES, ORDERS, CIRCULARS
25/04/2006: a maximum 4500 € allowance during 12 consecutive months 26/04/2006: projected budget to provide when submission of a new CPP to agreement 27/04/2006: List of information transmitted by AFSSAPS to the organism in charge of EUDRACT database 19/05/2006: Content and investigator brochure presentation modalities of a human use drugs biomedical research 19/05/2006: Presentation modalities and substantial modification request content of a human use drugs biomedical research to AFSSAPS 19/05/2006: Content and presentation modalities of information related to final report and to final report summary

19 19/05/2006: Declaration modalities, format and content of a biomedical research security report
24/05/2006: Contents, format and methods of presentation to the AFSSAPS of biomedical research authorization file 24/05/2006: Contents, format and methods of Adverse Events and new events declarations in biomedical research 24/05/2006: Contents, format and submission modalities of a dossier to the CPP for a biomedical research project 24/05/2006: Contents and presentation modalities of a biomedical research protocol 26/05/2006: Modification of the order dated 10/05/1995 (related to GMP)

20 PROCEDURE FOR STARTING A CLINICAL TRIAL
Ethics Committee   Favourable Opinion Sponsor - CTA EudraCT nb - dossier Start of the CT Afssaps Authorisation European data base Eudract Parallel procedure possible

21 THE CTA DOSSIER IN FRANCE
3 parts /English* or French/Submission electronic Administrative dossier : - The European request form - … The CT dossier : - Protocol - Investigator’s Brochure - Information leaflet and consent of subjects + The Investigational Medicinal Product Dossier (IMPD): Tested IMP Comparator(s) + Ref: : detailed guidance for the request of a CTA on a medicinal product for human use to the CA (av. 2004) medicinal product for human use to the CA (av. 2004) *except the subject information leaflet and the CT summary (French) IMPD : all data available on the IMP : 1. Quality data 2. Non clinical data 3. Clinical data

22 MA in France or in another Member State
Full IMPD Simplified IMPD OR MA in France or in another Member State Previous CTA in France MA in USA or Japon ATU de cohorte IMPD : Investigational medicinal product dossier MA : Marketing Authorisation ATU : autorisation temporaire d’utilisation

23 TIME LINES FOR CTA & OPINION (60 days max. in the directive)
Member state Competent authority Ethics Committee UK 30, 60 days Phase 1 = 14, 21days 60 days Belgium - 28 days Phase 1 : 15 days - Phase 1 : 15 days Germany - 30 days Phase 1 : days Sweden - 30, 60 days < 60 days Netherlands - 49 days - Phase 1 : 21 days Spain, Italy France < 30, 60 days - Phase 1, simplified IMPD : 14, 30 days < 35, 60 days

24 FRENCH CLINICAL RESEARCH ATTRACITIVTY
Clinical Research: a French priority AFSSAPS answers within less than 30 days or 60 days if additional question “Plan Cancer” National Research Agency, etc Research Tax credit Competitive costs for clinical research in Europe Simplified IMPD if Japanese or US or EC registration France: 10% less than UK or Germany and 30% less than US Documentation for CTA by AFSSAPS in English, except IC in French Clinical studies performed in English even in France Free scientific advice of the AFSSAPS Possible electronic format FRENCH CLINICAL RESEARCH ATTRACITIVTY

25 FRENCH CLINICAL RESEARCH ATTRACITIVTY
One Ethics Committee approval per study since 1988 EC approval is within 35 days and can be faster (7 to 14 days) Available advertising for patient recruitment Patient associations involved in the EC approval National AFSSAPS clinical trial Register All the included patients has to be covered by the National Health insurance FRENCH CLINICAL RESEARCH ATTRACITIVTY

26 FRENCH CLINICAL RESEARCH ATTRACTIVITY
LEEM, the French Pharma Industry Association (> 250 members) is totally involved to reinforce the french clinical research attractivity For all the Pharma Industry clinical research is a priority « France is a leading country for Clinical Research in Europe  »

27 La sous traitance A tous les niveaux depuis la synthèse chimique jusqu’à la pub, en passant par la galénique, la clinique, le réglementaire, la com, les Biotech Raisons : Optimisation des ressources internes Niveler les pics d’activité selon les phases de développement ou des phases Trouver le savoir faire spécifique Pallier tout arrêt de développement ou de commercialisation Trouver les malades En clinique, nous parlons de CRO (Contract Research Organisation)

28 Quelles prestations Conseil, savoir faire therapeutique, pharmaclogique Prestations médicales (phase 1, médecins hospitaliers et libéraux) Prestations intellectuelles Outsourcing

29 Quels volumes 9 à 10 Milliards de $ 1 CRO US : 20%
40% aux US, 30% en CEE Contrat de 3 mois à 3 ans

30 THERAPHARM RECHERCHES
CRO

31 THERAPHARM Recherches 60, rue Carnot F Boulogne Billancourt  +33 (0)  (0) THERAPHARM Recherches 5, boulevard Henri Becquerel F Caen Cedex 04  +33 (0)  (0)

32 Antoine COURNOT Philippe RENOUT Agnès CLEMENT
President Business Director Philippe RENOUT Operations Director Vice General Manager Agnès CLEMENT Adm. & Fin. Director Business Clinical Pharmacology Accountancy Marketing Clinical studies Personnel Outsourcing Purchasing Biometrics Quality Ass. IT

33 Scope of Services Advice Development Methodology Services Regulatory
Protocol&CRF Regulatory affairs Investigator’s recruitment Monitoring Project managt Pharmacovigilance Data keyboarding Data management Biostatistics Medical writing Site audit Advice France UK Germany Spain Belgium Hungary Netherlands Sweden Poland Romania North Africa E-CRF E-diary patients Website Development Methodology Services Association Cancerology CNS Cardiology Infectiology Rheumatology Gynaecology Ophtalmology Medical devices Vaccines Endocrinology Investigators Patients Hospitals Phase I-IIa Phase IIB-III Phase IV Post-Marketing Studies Regulatory Regulatory Countries Scope of Services IT Development Clinical Research Associates Project Leaders Pharmacovigilance Quality Assurance Assistants Nurses IT Development Clinical Studies Financial Management Budget Therapeutic areas Outsourcing Clinical Development Feasibility Studies Logistics

34 A French association of CROs created in November 2002
Vice-Presidents Michel ABITEBOUL Gérard SORBA Treasurers Hervé BLANCHARD Franck SEVENIER Secretaries Frédérique CABRIERES Denis COMET Management Committee other members Dominique GERBET Anne-Marie MASQUELIER Patrick OZANNE Régine ROUZIER President Antoine COURNOT 44 CROs members THERAPHARM is one of the member 9 working groups A Web site:

35 AFCROS COMMITMENTS Information, transparency and respect for contractual commitments Working procedures and personnel qualification Promotion of Clinical Trials In France Ethics Transparency and quick answer to tenders Financial and legal transparency

36 European Federation of CROs
A European Federation of CROs created in October 2005 EUCROF Its headquarters are in the Netherlands National CROs France (AFCROs) Netherlands Germany Czech Republic Spain Italy United Kingdom 250 European CROs

37 EUCROF COMMITMENTS Promotion
Harmonization & promotion of high quality standards Discussion with European organisms Information exchange among members Clinical Research In Europe Subject discussions with Pharmaceutical Industry Development of transcontinental relations

38 L’Attractivité

39 Les Etes du Futur

40 Indicateur d’Activité

41 Les appels d’offre Le savoir faire (négo avec les opérationnel)
Le prix (négo avec les achats) Mais les délais (tout retard de commercialisation = perte plusieurs M$/jour) - Pénalités Contrat cadre sans engagement sauf celui des prix et de la ristourne sur le volume 3 à 5 CRO par offres d’appels - 1 à 15 jours /devis Audit préalable

42 Les risques Le risque contractuel Le risque réglementaire
Le risque médical Délégation de taches/responsabilités Objectifs de résulats (lesquels) ou de moyens Inspections

43 La concurrence En France, entre CROs Dans la CEE (Nouvelle Directive)
Pays Emergents (Est, Asie, Inde, Chine) Labo – CRO = même galère

44 QUESTIONS Merci de votre attention. Des questions ?