TIH Pronostic Physiopathologie Diagnostic Biologique

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1 TIH Pronostic Physiopathologie Diagnostic Biologique
Bruno TRIBOUT Médecine Vasculaire CHU Amiens

2 HIT : “the iatrogenic disease of the last 25 years” Levine 2005
Harrisson’s Principles of Internal Médicine : “Rare complication… usually of no clinical consequence… discontinuing heparin can promptly reverse the syndrome and may be life saving.” Dangerous myths and misconceptions Rice - never seen a case - patient recovered just by stopping heparin “We see what we know.” Osler Levine RL Chest 2005;127: Rice L Arch Intern Med 2004;164:

3 HIT : “the iatrogenic disease of the last 25 years” Levine 2005
USA : TIH Administration d’Héparines > patients/an TIH : 1 à 5% jusqu’à cas/an TIH avec thrombose : 50% jusqu’à cas/an TIH mortelle : 20 à 30% jusqu’à cas/an Tuberculose : cas en 2003 K sein invasif : nouveaux cas en 2004 Mucoviscidose : 3200 bébés/an Levine RL Chest 2005;127: Rice L Arch Intern Med 2004;164:

4 Pronostic des TIH (1) TIH avec thromboses
compilation d’observations (n = 85) résolution % amputation : % mortalité : % King DJ Ann Intern Med 1984;100:

5 Pronostic des TIH (2) Série rétrospective TIH (n = 127) : 1980 - 1994
TIH avec thrombose : n= 65 (51 %) décès : 13 / 65 (20 %) TIH isolée : n= 62 (49 %) risque cumulé thrombose J30 : 53 % malgré arrêt héparine / % malgré substitution héparine par warfarine 10 / % décès : 13 / 62 (21 %) dont EP fatale 3 / 62 (5 %) Warkentin TE Am J Med 1996;101:

6 TIH isolée et TVP latente
Recherche systématique TVP latente infra-clinique écho-doppler veineux ou phlébographie systématiques au moment du ic de TIH TIH isolée n=16 TVP 8 / % TVP proximale 7 / % Tardy B Thromb Haemost 1999;82:

7 Pronostic des TIH (3) Série rétrospective TIH (n = 113) : 1991 - 1993
survenue de thromboses / % décès / % décès si thromboses 12 / % décès sans thromboses 19 / % arrêt précoce héparine ( 48 h) n= 40 Insuffisant ! thromboses 18 / % décès / % arrêt tardif héparine (> 48 h) n= 73 thromboses 25 / % décès / % traitement efficace TIH : 3 / % Wallis Am J Med 1999;106: NS

8 Pronostic des TIH (4) Série rétrospective TIH (n = 243) : 1983 - 1998
TIH de survenue typique  4 j : n= 170 (70 %) nouvelle thrombose* : / 170 (71 %) décès J30 : / (15 %) TIH de survenue rapide ( h) : n= 73 (30 %) administration d’ héparine dans 100 j précédents nouvelle thrombose* : / 73 (68 %) décès J30 : / 73 (12 %) *nouvelle thrombose sous ou après héparine Warkentin TE N Engl J Med 2001;344:

9 Pronostic des TIH (5) Série prospective multicentrique TIH
15 centres France (n = 59) : HNF seule (34) ; HBPM seule (11) ; HNF-HBPM (14) curatif : 27% prophylaxie : 73% CIVD % hémorragies majeures % thromboses % sans thromboses % décès durant hospitalisation 24% en rapport avec TIH % thromboses extensives, défaillance cardiovasculaire Gruel Y Br J Haematol 2003;121:

10 Pronostic des TIH (5) HNF seule (34) ; HBPM seule (11) ; HNF-HBPM (14)
curatif : 27% prophylaxie : 73% HBPM seule HNF seule délai survenue 14j [7 - 48j] p=0,03 9j [1 - 26j] délai > 15j 5/11 45% p=0,01 3/34 9% durée surveillance thrombopénie sévère < /mm3 3/11 27% p=0,04 1/34 3% thromboses 3/11 28% NS 15/34 44% délai correction thrombopénie > /mm3 5j NS 3j Gruel Y Br J Haematol 2003;121:

11 Traitement TIH par Lépirudine : méta-analyse
Méta- analyse 2 essais prospectifs ouverts multicentriques versus groupe contrôle historique Lépirudine (n=113) Efficacité : critère combiné % décès % amputation % nouvelle TE % Risque d’événement par patient-jour selon phases essai Délai entre suspicion et inclusion : moyenne = 1,7 j évènements critère combiné nouvelle TE pré-Ttt 1,7 j ,1 % patient-jour 6,1 % Ttt 14,0 j ,3 % patient-jour 0,6 % post-Ttt 12,6 j ,7 % patient-jour 0,2 % total Arrêt héparine insuffisant  traitement alternatif immédiat ! Durée traitement au moins 30 j  Relais AVK nécessaire ! Greinacher A Blood 2000;96:

12 TIH : physiopathologie (1)
Antigène : complexe GAG-Platelet factor 4 - PF4 : granules  plaquettes fixation et neutralisation de l’héparine - chémokines famille C-X-C : homologies avec PF4 PF4, IL-8, NAP-2 neutrophil activating peptide-2 - GAG : degré de sulfatation, longueur  10 saccharides héparines : HNF, HBPM héparan sulfate, chondroïtine sulfate protéoglycanes surface endothelium dermatan sulfate - saccharides polysulfatés : dextran sulfate, pentosane polysulfate - Epitopes : a conformation PF4 par GAG néoépitopes, épitopes cryptiques

13 TIH : physiopathologie (2)
Conditions normales PF4 fixé sur protéoglycannes endothélium PF4 circulant  Injection IV héparines exogènes à dose pharmacologique Formation de complexes PF4-héparines circulants mobilisation PF4 depuis endothélium par héparines PF4 sécrété par plaquettes PF4 circulant  : x Formation d’anticorps : isotypes IgG, IgM, IgA Rupture de tolérance Formation néoantigènes PF4 par complexe GAG-PF4 Formation de complexes immuns IgG—PF4-héparines Visentin 99

14 TIH : physiopathologie (3)
Fixation complexe immun sur plaquettes : FcRIIa (CD32) IgG anti PF4-héparines Activation plaquettaire sécrétion granules, microparticules procoagulantes agrégation plaquettaire Thrombopénie : consommation et élimination par SRE Résistance à l’héparine : sécrétion PF4 : neutralisation de l’héparine Fixation IgG sur endothélium : PF4-héparan sulfate Activation / lésion endothéliale expression de facteur tissulaire Génération accrue de thrombine IIa + + + CIVD, thrombo-embolies, gangrène veineuse

15 TIH : physiopathologie
Ballard JO JAMA 1999;282:

16 TIH : physiopathologie

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18 TIH : modèle expérimental (1)
AC monoclonal murin anti-complexes PF4humain-héparine IgG2  fixation au PF4 humain dépendante de présence héparines et autres GAG : chondroïtine-S, dermatan-S, héparan-S, dextran-S  activation de plaquettes humaines via FcRIIa dépendante de présence héparine et PF4  fixation aux cellules endothéliales humaines dépendante de présence de PF4 exogène inhibée par l’héparine Arepally GM Blood 2000;95:

19 TIH : modèle expérimental (2)
Souris transgéniques : 2 lignées lignée FcRIIa humain expression FcRIIa humain sur plaquettes et macrophages à niveau équivalent aux cellules humaines lignée PF4 humain expression PF4 humain sur plaquettes Reilly MP ISTH 2001

20 TIH : modèle expérimental in vivo (3)
Croisement des lignées : lignée double transgénique FcRIIa humain/ PF4 humain Injection IgG2 murin monoclonal anti PF4humain-héparine Injection héparine HNF sous-cutanée (J0-J4) Thrombopénie :  80 % versus taux basal  versus lignée FcRIIa humain  versus lignée PF4 humain Thromboses disséminées prédominant dans vascularisation pulmonaire immunohistochimie : AC* monoclonal anti-PF4 humain présence de PF4 dans thrombi : poumons, coronaires, cérébraux et autres organes Reilly MP ISTH 2001

21 AC des TIH : diagnostic biologique
Tests fonctionnels ou d’activation par IgG  FcRIIa Activation plaquettaire par IgG héparine dépendante plaquettes-témoins lavées sécrétion sérotonine, ATP agrégation plaquettaire, microparticules plaquettaires Tests immunologiques ELISA (IgG, IgM, IgA) AC anti PF4-héparine Discordances %  Complémentarité Faux négatifs : 5 % - Persistance : semaines (< 100 j) Isotype IgG > IgM - IgA Antigène famille chemokines CXC PF4 > IL-8, NAP-2 Neutrophil-activating peptide

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24 Rapid particle gel immunoassay “ID-heparin/PF4” DiaMed®
Particules recouvertes de complexe PF4/Héparine Plasma du patient Incubation : 5mn Centrifugation : 10 mn positif positif négatif Alberio L Am J Med 2003;114:

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27 Théorème de Bayes (1702 - 1761) Maladie TIH Malade Non-malade
Test positif a b a + b Test Test négatif c d c + d a + c b + d a + b + c + d Sensibilité : (a / a + c) taux vrais positifs : test + chez malades Spécificité : (d / b + d) taux vrais négatifs : test - chez non-malades Prévalence maladie : (a + c / a + b + c + d) : probabilité pré-test Valeur prédictive positive : (a / a + b) Valeur prédictive négative : (d / c + d) Erreur prédictive négative : 1 - VPN 3

28 Théorème de Bayes (2) Valeurs prédictives dépendent de :
sensibilité 90 %, spécificité 90 % prévalence ou probabilité clinique 1 Probabilité pré-test Probabilité post-test VPP : test + EPN : test - 0,95 0,05 EPN VPP Forte 4

29 Diagnostic TIH : Analyse Bayésienne (1)
AC TIH : Test très +  vraisemblance accrue diagnostic de TIH Chirurgie orthopédique : essais prospectifs Warkentin 95, 00 ELISA + n= TIH 4/33 ELISA DO > 1,0 SRA > 90 % sécrétion sérotonine Chirurgie cardiaque : essai prospectif Warkentin 00 n= 100 ELISA + : 50% mais TIH n= 1 SRA + : 20% Chirurgie cardiaque et TIH Warkentin 03, 05 TIH n= 16 ELISA DO > 1,0 SRA > 80 % sécrétion sérotonine Rapport de vraisemblance + de TIH pour un test à un cuttoff donné RVP = sensibilité / (1 – spécificité) Warkentin TE Chest 2005;127:35S-45S

30 Diagnostic TIH : Analyse Bayésienne (2)
AC TIH : Test très +  vraisemblance accrue diagnostic de TIH Rapport de vraisemblance + de TIH pour un test à un cuttoff donné RVP = sensibilité / (1 – spécificité) Chirurgie cardiaque n= 100 ELISA + : 50% mais TIH n= 1 essai prospectif Warkentin 00 SRA + : 20% SRA = 90 % sécrétion sérotonine sensibilité 70 % RVP = 0,70 / 0,035  20 spécificité 96,5 % SRA = 80 % sécrétion sérotonine sensibilité 95 % RVP = 0,95 / 0,1  10 spécificité 90 % ELISA (DO) = 1,0 sensibilité 88 % RVP = 0,88 / 0,18  5 spécificité 82 % ELISA (DO) = 1, RVP  10 ELISA (DO) = 2,0 sensibilité 40 % RVP = 0,4 / 0,02  20 spécificité 98 % Warkentin 2004 Warkentin TE Chest 2005;127:35S-45S

31 Diagnostic TIH : Analyse Bayésienne (2)
AC TIH : Test très +  vraisemblance accrue diagnostic de TIH Rapport de vraisemblance + de TIH pour un test à un cuttoff donné RVP = sensibilité / (1 – spécificité) Chirurgie orthopédique SRA = 90 % sécrétion sérotonine sensibilité 85 % RVP = 0,85 / 0,01  85 spécificité 99 % ELISA (DO) = 1, RVP  40 Warkentin TE 2004

32 Diagnostic TIH : Analyse Bayésienne (3)
AC TIH : Test très +  vraisemblance + accrue diagnostic de TIH Rapport de vraisemblance + de TIH pour un test à un cuttoff donné RVP = sensibilité / (1 – spécificité) Intégration probabilité pré-test avec résultat du test quantitatif probabilité pré-test (p) x RVP p x (RVP – 1) + 1 Chirurgie cardiaque TIH n= 1/100 essai prospectif Warkentin 00 Probabilité pré-test : 80 % si ignorance de TIH retardée : 10 % thrombopénie relative > 50 % débutant J7 nécrose hémorragique surrénales mais atypie : TIH retardée (survenant après arrêt héparine) Tests quantitatifs SRA = 89 % RVP  15 ELISA (DO) = 2,25 RVP > 20 Probabilité post-test : 99 % % Warkentin TE Chest 2005;127:35S-45S probabilité post-test (VPP) =

33 Probabilité pré-test TIH : "Four T’s"
Points Thrombopénie relative > 50 % ou nadir  20 G/l relative 30 – 50 % ou nadir 10 – 19 G/l 1 relative < 30 % ou nadir < 10 G/L Timing survenue thrombopénie J5-J10 ou ≤ J1 si exposition ≤ 30 j > J10 ou ≤ J1 si exposition j ou timing incertain (numération manquante) mais compatible TIH < J4 sans exposition récente Thrombose ou autre manifestation clinique nouvelle thrombose documentée ; nécrose cutanée 2 ou réaction systémique aiguë après bolus IV HNF extension ou récidive de thrombose ou thrombose suspectée non prouvée ; plaques érythémateuses aucune oTher cause de thrombopénie aucune évidente possible définie Probabilité pré test et score : 6 – 8 haute ; 4 – 5 intermédiaire ; 0 – 3 faible Warkentin TE Circulation 2004;110:e454-e458

34 Diagnostic TIH : Analyse Bayésienne (4)
AC TIH : Test négatif  vraisemblance absence de TIH Rapport de vraisemblance - de TIH pour un test à un cutoff donné RVN = (1 – sensibilité) / spécificité Intégration probabilité pré-test avec résultat du test quantitatif probabilité pré-test (p) x RVN p x (RVN – 1) + 1 Critères cliniques suspicion TIH : 40/ % thrombopénie absolue < 150 G/l ou relative  33% timing survenue  J5 sous héparine ou dès J0 si pré-exposition < 60j SRA positif chez patients avec critères cliniques TIH : 1/32 3,1% TIH (critères cliniques et SRA+) : 1/ ,4% ELISA sensibilité : 93,5 % (littérature) spécificité : 71 % (22 ELISA neg / 31 clinique + mais SRA-) RVN = 0,065 / 0,71  0,1 probabilité pré-test : 3,1 % EPN = 0,003 / 0,97  0,3 % Verma AK Pharmacotherapy 2003;23: probabilité post-test (EPN) =

35 Score d’imputabilité  ic : TIH immune (1)
Thrombopénie relative :  rapide % Autres causes de thrombopénie exclues possibles (sepsis, K, hémopathie, hémorragie, mal auto-immune) administration de médicaments thrombopéniants Evolution thrombopénie  > /mm3 en < 48h après arrêt héparines +2 normalisation en j récidive si réadministration héparines persistance après arrêt héparines (10 j) normalisation malgré poursuite héparines récidive après arrêt héparines normalisation lors relais par HBPM issue inconnue (perdu de vue, décès)

36 Score d’imputabilité  ic : TIH immune (2)
Survenue de thrombose artérielle sans athérosclérose artérielle avec lésion d’athérosclérose veineuse sous héparines Probabilité d’imputabilité de TIH immune Score Improbable  0 Possible Probable Très vraisemblable > 6 Elalamy I Rev Mal Resp 1999;16:

37 Vraisemblance  ic : TIH immune (1)
Numération plaquettaire plaquettes > /mm3 avant héparine et < /mm3 sous héparine ou  > 40 % valeur initiale Avec correction thrombopénie dans 10 j suivant arrêt héparine +2 Ou normalisation avec autre type héparine normalisation avec même type héparine absence de normalisation après arrêt héparine Thromboses thrombose artérielle évocatrice sans facteur prédisposant +4 thrombose artérielle avec facteur prédisposant thrombose veineuse sous héparine à forte dose autre thrombose

38 Vraisemblance  ic : TIH immune (2)
Réadministration d ’héparine : réexposition prolongée > 5 j récidive thrombopénie pas de récidive Autres causes de thrombopénie exclues autre médicament potentiellement responsable cause autre que médicamenteuse (ex : choc septique) Diagnostic de TIH Score Improbable  0 Possible Probable Certain  6 Pouplard C Am J Clin Pathol 1999;111: Gruel Y STV 1999;11:

39 Probabilité pré-test TIH : "Four T’s"
Points Thrombopénie relative > 50 % ou nadir  20 G/l relative 30 – 50 % ou nadir 10 – 19 G/l 1 relative < 30 % ou nadir < 10 G/L Timing survenue thrombopénie J5-J10 ou ≤ J1 si exposition ≤ 30 j > J10 ou ≤ J1 si exposition j ou timing incertain (numération manquante) mais compatible TIH < J4 sans exposition récente Thrombose ou autre manifestation clinique nouvelle thrombose documentée ; nécrose cutanée 2 ou réaction systémique aiguë après bolus IV HNF extension ou récidive de thrombose ou thrombose suspectée non prouvée ; plaques érythémateuses aucune oTher cause de thrombopénie aucune évidente possible définie Probabilité pré test et score : 6 – 8 haute ; 4 – 5 intermédiaire ; faible 0 - 3 Warkentin TE Circulation 2004;110:e454-e458