Etude de cas FROVATRIPTAN

Etude de cas FROVATRIPTAN
Laure Gomanne et Audrey Flament

Frovatriptan traitement de la migraine
I- Physiopathologie de la migraine. II- La famille des triptans. III- Etude du frovatriptan.

I- Physiopathologie de la migraine
fréquence personnes touchées intérêt de la recherche 1.la migraine. C ’est une affection fréquente puisqu ’elle concerne environ 12% de la population et plus précisément 20% dans la population féminine de 15 à 50 ans bien que bénigne, cette maladie est très invalidante comme nous le verrons dans la description clinique.Sa fréquence et les désagréments qu ’elle occasionne justifie les nombreuses recherches et innovations médicamenteuses effectuées depuis des dizaines d ’année.

2)définition et description clinique. a) définition « Accès douloureux résolutifs à localisation hémicrânienne associés à des troubles visuels ou digestifs et survenant sur terrain familial. » b) migraine sans aura c) migraine avec aura d) migraine tronquée 2.Définition et description clinique. Les migraines sont des accès douloureux résolutifs à localisation

3)Causes et facteurs de risque a)Hérédité facteurs génétiques facteurs environnementaux b)Autres causes anomalies neurologiques hormones femelles manque de magnésium hypotension

3)Causes et facteurs de risque c)facteurs aggravants -les fluctuations hormonales de l ’adolescence -les fluctuations des taux d ’estrogène et de progestérone -autres prédispositions -déclencheurs de migraine -personnalité

4)Phase prodromique et phase dromique -rôle de la sérotonine ou 5HT -théorie vasculaire -système trigéminovasculaire

5)Traitement de la migraine a)méthodes préventives tenir un « journal » pour identifier les éléments déclencheurs. Faire des exercices aérobic!! Réduire le stress réduire les fluctuations de l ’estrogène stimulation électrique

5)traitement de la migraine b)médication préventive AINS (ponstyl™) -bloquants (ténormine™) anticonvulsivant (dépakine™) stéroïdes antidépresseurs (prozac™) bloqueurs des canaux ca²+ ergots

5)Traitement de la migraine c)médication de la crise -médicaments non spécifiques -médicaments spécifiques TRIPTANS.

II- La famille des Triptans
1) définitions Ce sont des agonistes des récepteurs 5HT 1D ils induisent une vasoconstriction des vaisseaux cérébraux et permettent donc de traiter la « crise douloureuse » de la migraine. Sumatriptan(imigrane™) Puis Zolmitriptan(Zomig™),nara,riza,ele,avi et frovatriptan

2) mode d ’action

3) Sumatriptan a prouvé qu ’il amené le soulagement rapide pour la plupart des patients souffrant de migraine… avantages inconvénients

4)Zolmitriptan -Avantages par rapport au Sumatriptan -Développement clinique 5)Autres Il existe une évolution dans la qualité des triptans

6) Effets indésirables de la plupart des triptans: nausées vertiges faiblesse musculaire picotement, sensation de chaleur, douleur d ’oreille, bourdonnements Rarement attaque cérébrale et cardiaque(sumatriptan)

III- Etude du Frovatriptan
1) structure -tétrahydrocarbazole - analogue structural de la 5HT III-Etude du frovatriptan 1) structure diapo1 c'est un tétracarbazole et plus précisément : le ((+)3-méthylamoino-6-carboxamido-1,2,3,4tétrahydrocarbazole succinate) C'est un analogue structural de la 5HT.

Sérotonine Frovatriptan NH CH3 NH2 CO cycle i ndole en commun probablement appartenant au pharmacophore. NH

Modifications structurales : remplacement de la chaîne alkyle par un cycle isostère: augmentation de la lipophilie meilleure biodisponibilité centrale remplacement du OH par une fonction amide: meilleure stabilité ? Sélectivité? molécule plus rigide: sélectivité pour le récepteur ? rôle des modifications.

2) parcours de la molécule découverte par Smithkline Beecham exclusivité de la commercialisation confiée à Vanguard Medica V.M puis « vernalis » est 1 groupe anglais ayant pour intention de devenir un leader dans la neuroscience. V.M a obtenu la license mondiale de commercialisation en échange de paiment de taxe à SB. V.M sera responsable de la fabrication mondiale et de l'approvisionnement V.M devient « vernalis » groupe anglais ayant pour intention de devenir un leader dans la neuroscience. Elan a obtenu les ventes exclusives et les droits de distribution en amérique du nord.

Historique: 1994: enregistrement de la molécule et accord avec V.M. 1996: présentation des résultats de phase IIa. Smithkline Beecham enregistre SB et signe un accord relatif à son développement avec Vanguard Medica. V.M confirme ces études VML251 dans le traitement de la migraine; et présente les résultats de phase IIa.

1997: V.M présente les résultats des essais de phase IIb. Mai 2000: autorisation de mise sur le marché par la FDA (Etats unis) confirmant celle de NDA(Royaume uni) obtention de l ’autorisation de mise sur le marché par la FDA (food and drug administration) aux états unis,confirmant celle du royaume unis (NDA: new drug applicatoin)

Juillet 2000: obtention de l ’AMM en France Mise sur le marché prévue en France pour la fin de l ’année 2001. Nom commercial MIGUARD/MIGARD™ FROVELAN™ en Amérique du nord. Vernalis annonce l ’obtention de l ’AMM en France qui agira comme l'état de membre de référence pour la reconnaissance mutuelle dans les autres pays. Mise sur le marché prévue en France pour la fin de l ’année 2001. Le nom commercial MIGUARD/MIGARD™a été enregistré dans plusieurs pays. Ils parquent aussi enregistrement dans un groupe large d'autres pays incluant davantage EU pays, et japan. Ces marques sont possédées par vernalis et potentiellement disponibles à autoriser des partenaires pour frovatriptan. a enregistré la marque de fabriqu FROVELAN ™ et destine commercialiser frovatriptan sous ce nom de marque.

3) propriétés: essais pré clinique  affinité sélective pour les récepteurs 5HD1B/D et non significative pour les autres récepteurs. Action sélective sur les artères extra cérébrale et intra crânienne en inhibant la dilatation excessive des vaisseaux. essais pré clinique (étude du profil pharmacologique in vitro et in vivo) Frovatriptan a une affinité sélective pour les récepteurs 5HD1B/D et non significative pour les autres récepteurs. il agit sélectivement sur les artères extra cérébrale et intra crânienne en inhibant la dilatation excessive des vaisseaux.

vasoconstriction d ’une artère cérébrale isolée avec peu d ’effets sur une artère coronaire isolée. l ’élimination est rénale et métabolique. A des concentrations cliniques il produit une vasoconstriction d ’une artère cérébrale humaine isolée avec peu d ’effets sur une artère coronaire humaine isolée. la pharmacocinétique et métabolique ont été évalué chez l ’animal et l ’homme: l ’élimination est rénale et métabolique.

essais clinique : sur des sujets sains à la dose clinique proposée de 2.5mg : la demi vie est de 26 h environ la biodisponibilité orale chez l ’homme est de 20 à 30%, avec un pic de concentration maximale entre 2 et 4h. essais clinique : L ’étude du frovatriptan sur des sujets sains indique que, à la dose clinique proposée de 2.5mg : ?la demi vie est de 26 h environ ?la biodisponibilité orale chez l ’homme est de 20 à 30%, avec un pic de concentration maximale entre 2 et 4h. Il y a eu 3 études de phase II incluant plus de 1600 patients,évaluant l ’efficacité de F à des doses de 0.5 à 40mg contre placebo. Les résultats révèlent que 2.5mg semble être la dose optimum.

Selon les résultats présentés par le professeur Goldstein pendant le congrés sur la migraine à San francisco en 1998: 2 heures après la dose 38% des patients du groupe 2.5mg et 37% du groupe de 5mg ont reporté que Frovatriptan était efficace, effet significatif par rapport au 25% du groupe Placebo. De même après 4 heures les pourcentages respectifs étant 68%, 67%et 33%.

efficacité significative par rapport au placebo. pas effets secondaires sérieux. 10-18% répétition de mal de tête dans les 24 heures suivantes. l'efficacité est significative par rapport au placebo. il n'y a pas effets secondaires sérieux et uniquement 10-18% répétition de mal de tête dans les 24 heures suivantes. Puis 3200 patients ont été suivi dans 4 études de phase III dont 3 en contrôle placebo. Les résultats confirment les phases II.

4) Comparaison avec les autres triptans: meilleure biodisponibilité 20 à 30%pour frovatriptan 14% pour sumatriptan dose minimale efficace : 2.5mg contre 25mg pour sumatriptan!! meilleure biodisponibilité 20 à 30%pour frovatriptan 14% pour sumatriptan dont la dose minimale efficace est donc plus élevée ici 25mg.

demi-vie considérablement plus longue: 26 heures pour frovatriptan 6 heures pour naratriptan 2 heures pour sumatriptan proportion de réapparition migraine 24h 10à 18% pour frovatriptan 40% pour sumatriptan demi-vie considérablement plus longue 26 heures comparée à 6 heures pour naratriptan et 2 heures pour sumatriptan. Ainsi son action plus durable réduira le risque de réapparition de migraine. Une caractéristique distinctive de frovatriptan est son bas taux de répétition, c ’est à dire la proportion de patients dont le mal de tête augmente et empire 24 heures,par rapport aux autres triptans. 10-18% comparé à 40% sumatriptan.

Ainsi Frovatriptan est plus sélectif a une demi-vie plus longue donc une durée d ’action plus intéressante pour éviter une récurrence et n ’a pas autant d ’effet secondaire surtout cardiaque du fait de sa sélectivité.

CONCLUSION  peu d ’informations sur la chimie car molécule en cours de développement.  intérêt: sélectivité, pharmacocinétique, peu d ’effets secondaires.  future commercialisation en France Ainsi Frovatriptan est plus sélectif a une demi-vie plus longue donc une durée d ’action plus intéressante pour éviter une récurrence et n ’a pas autant d ’effet secondaire surtout cardiaque du fait de sa sélectivité.

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