Dr C.Aumeran Hygiène Hospitalière

Présentation au sujet: "Dr C.Aumeran Hygiène Hospitalière"— Transcription de la présentation:

1 Dr C.Aumeran Hygiène Hospitalière
RISQUES LIÉS À UNE MAUVAISE UTILISATION DES ANTIBIOTIQUES OU ECHEC D’UNE ANTIBIOTHERAPIE : POURQUOI ??? Dr C.Aumeran Hygiène Hospitalière

2 ECHEC THERAPEUTIQUE (1)
Echec clinique : persistance ou aggravation des signes cliniques locaux et/ou généraux d’infection malgré l’antibiothérapie Echec microbiologique : isolement persistant de/des bactérie(s) initialement isolée(s) Nécessité de changement de traitement ATB Facteurs d'origine variée Certains peuvent être évités par une approche thérapeutique plus rationnelle EFFETS SECONDAIRES DES ANTIBIOTIQUES

3 PLAN Echec pharmacologique lié à l’antibiotique
Echec lié à l’agent pathogène Erreur d’identification de l’agent pathogène Echec lié au site d’infection Echec lié au patient « Faux » échecs

4 Echecs pharmacologiques liés à ATB (1)
Choix de molécule initiale inadapté (1 ; 9) Retard thérapeutique  surmortalité PAVM : mortalité 22 à 73% car BMR (P.aeruginosa, A.baumannii, SARM) Analyse rétrospective 2154 chocs septiques (9) Prescription complexe : couvrir tous les germes en cause Ex : PAC grave : pas d’association β-lactamine et ATB intra-cellulaire Infection polymicrobienne aéro-anaérobie : bactéries pathogènes non traitées (Anaérobies dans infections abdo, gynéco et parties molles) Infections sévères : choix de l’antibiothérapie initiale Germes habituellement en cause pour la pathologie traitée Épidémiologie loco-régionale de la résistance de ce pathogène

5 Echecs pharmacologiques liés à ATB (2)
Ignorance des paramètres PK/PD (2) Interaction PK/PD détermine le niveau d'activité du médicament ATB temps-dépendant (T>CMI) β-lactamines ; Macrolides ; Glycopeptides Tetracyclines ; Oxazolidinone ; Streptogramines ; Clindamycine Fluconazole ; Fluocytosines ATB concentration-dépendants (AUC/CMI et Cmax/CMI) Aminosides ; FQ ; Daptomycines ; Ketolides Amphotericine B ; Métronidazole

6 Echecs pharmacologiques liés à ATB (3)
Quantité insuffisante d’ATB : posologie trop faible (4) Données malaysiennes sur ATB injectables 2002 62% C3G et 17% cefoperazone–sulbactam (dose 1–2 g/12 h) USI : 50% Acinetobacter spp ; 33% Klebsiella spp ; 8% E. coli : R C3G Gerding, 1985 : posologie cefoperazone pour CMI sensible = g/6 h Durée TRT inadaptée : mortalité ; rechutes

7 Echecs pharmacologiques liés à ATB (4)
Echec de diffusion/pénétration de l’ATB (1) Caractères physicochimiques de l’ATB : liposolubilité PK de l’ATB inadaptée au site infecté = inadéquation du TRT Compartiments  accessibles Bonne diffusion tissulaire : Macrolide, β-lactamines, FQ Pénétration ATB dans SNC, oeil, prostate Liposolubles = bonne : Chloramphénicol, RMP, Métronidazole, FQ, Cyclines, Trimethoprime Peu liposolubles = mauvaise : β-lactamines, Aminosides, Vanco Infections intracellulaires : Macrolides, FQ, Lincosamides, Cyclines

8 Echecs pharmacologiques liés à ATB (5)
Inhibition de l ’activité de l’ATB (1) Interactions médicamenteuses Inducteur du métabolisme hépatique =  taux sérique macrolides Diurétiques et BZD = modification élimination rénale céphalosporines Inhibition activité ATB par facteurs d'environnement Liaison au matériel purulent inactive aminoside Liaison pénicillines et tétracyclines à Hb :  efficacité dans hématome  PO2 (abcès, suppurations abdominales) :  activité aminosides Acidification urinaire :  activité aminosides, macrolides et lincosamides Acidité Phagolysosome : cyclines non bactéricides sur C.burnetti (3) Alcalinisation :  activité nitrofuranes et cyclines Alcalinisation : ↑ activité macrolides, clindamycine, aminosides

9 Echecs liés à l’agent pathogène (1;4)
Résistance bactérienne Constitutive Emergence de résistance en cours de traitement Dissémination Pression de sélection Acquisition de résistance par une souche sensible Transfert génétique (6) ; Mutation spontanée ; Induction de résistance régulée préexistante dans la population bactérienne Sélection d’une sous-population résistante Utilisation topiques locaux (5) ; ATB dans l’environnement (8) Couple ATB – Bactérie  émergence de résistance Bactéricidie insuffisante de l’ATB Bactéries persistantes ou quiescentes Effet inoculum Erreur d'identification du pathogène

10 Résistance bactérienne Constitutive
Entérobactérie groupe 1 : multi-sensibles E.coli ; P.mirabilis (R nitrofurantoine, tétracyclines) ; Salmonella spp ; Shigella spp Entérobactérie groupe 2 : pénicillinase chromosomique Klebsiella spp ; C.koseri Entérobactérie groupe 3 : Céphalosporinase chromosomique inductible Enterobacter spp (R C2G) ; Morganella spp (R C2G) ; P.vulgaris (R cefuroxime) ; C.freundii ; Serratia spp ; Providencia spp Entérobactérie groupe 4 : Pénicillinase + céphalosporinase Yersinia enterocolitica

11 Emergence de résistance (1)
Dissémination Non respect des règles d’hygiène Utilisation large des ATB ± correcte Diffusion germes résistants à hôtes réceptifs Acquisition de résistance par une souche sensible Transfert génétique (6) : Kluyvera ascorbata et Entérobactérie productrice de CTX-M : gènes de résistance similaires à 95–100%

12 Emergence de résistance (2)
Acquisition de résistance par une souche sensible Mutation spontanée  Résistance FQ (Staphylocoques, P. aeruginosa, Entérobactéries) Altérations du gène codant pour l’ADN gyrase 1 mutation  résistance de bas niveau Plusieurs mutations  résistance de haut niveau P. aeruginosa et mucoviscidose : jusqu’à 80 % de résistance Toutes FQ +++ Association FQ + autre ATB ne prévient pas nécessairement la résistance : mauvaise diffusion dans le foyer infectieux  monothérapie FQ

13 Emergence de résistance (3)
Acquisition de résistance par une souche sensible Induction résistance régulée préexistante dans population bactérienne -lactamines  Induit hyperproduction enzyme  hydrolyse C3G Entérobactéries groupe 3 : céphalosporinase chromosomique naturelle FEP, FPO : stables face à l’hydrolyse sauf niveau de production enzymatique trop important Transitoire : disparaît quand inducteur enlevé du milieu Kaye, 2001: infections à Enterobacter spp + C3G = 19 % R (OR = 2,3) Association C3G + aminoside Ne prévient pas l’induction par les β-lactamines Pourrait réduire l’émergence de ces souches in vivo Alternative thérapeutique : IMP, FQ, aminosides

14 Emergence de résistance (4)
Sélection d ’une sous-population résistante Utilisation de topiques locaux (5) Ac fucidique en topique local  résistance chez S.Aureus Shah, 2003 : dermatologie, patients avec culture S.aureus (durée 4 mois) 62% patients ont utilisé ac fucidique local dans les 6 mois précédents S.Aureus R FUC : 51% en dermatologie VS 9,6% ailleurs Eczema atopique : 78% S.Aureus R FUC Infection S.Aureus R FUC : 96% utilisation Ac fucidique dans 6mois Infection S.Aureus S FUC : 29% utilisation Ac fucidique dans 6mois

15 Emergence de résistance (5)
Sélection d’une sous-population résistante ATB dans l’environnement (8) Avopacine (glycopeptide) Evite croissance bactérienne chez animaux ERV : animaux exposés (Danemark 56% chez volaille) ; homme Suppression avopacine   prévalence ERV : Viande (Italie 15% à 8%) ; Personnes saines (Allemagne 12% à 3%) Gènes de résistance à la nourseothricine (streptothricines)  retrouvé rapidement après leur introduction Bactéries animales (Salmonelle) et humaines (Salmonelle et Shigelle) Flore commensale humaine (fermiers); Infections urinaires à E.Coli  Transfert de gène de résistance entre bactérie animale et humaine

16 Emergence de résistance (6)
Imipénème Carbapénèmases Inhibiteurs enzymatiques Céphalosporinases plasmidiques K.pneumoniae, E.coli, Salmonelles C3G -lacatamases IRT E.coli, K.pneumoniae -lacatamases à spectre étendu K.pneumoniae, K.oxytoca, E.coli, Enterobacter… Céphalosporinases hyperproduites Enterobacter, Serratia, Citrobacter, Pseudomonas … Ampicilline Pénicillinases plasmidiques N.gonorrhoeae, H.influenzae, Enterobactéries, P.aeruginosa… Pénicilline G Céphalosporinases inductibles Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Pseudomonas … Pénicillinase S.aureus 1945 1950 1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 D’après A.Philippon

17 Emergence de résistance (7)
Couple ATB – Bactérie (1 ; 4) Portage S.pneumoniae I/R Péni (7) :  nombre TRT ATB (C3G orale, AMX, AMC) dans les 3 mois précédents -lactamine/inhibiteur -lactamase   Inhibition -lactamases plasmidiques, Bantar 2004 Remplacement C3G par TZP   K. pneumoniae BLSE (68% à 37%)   Effet protecteur contre ERV, Donskey, 1999  Protection : ampicillin–sulbactam ; TZP Augmentation risque d’acquisition: C3G ; TCC C.difficile, Wilcox, 2004 Remplacement CTX par TZP :  taux diarrhée à C.diffcile > 50% Reprise CTX :  taux diarrhée à C.diffcile de 232 %

18 Emergence de résistance (8)
Couple ATB – Bactérie (1 ; 4) Céphalosporines à large spectre  BGN :  Résistance chromosomique et plasmidique P.aeruginosa, Acinetobacter spp : -lactamase + imperméabilité + efflux Utilisation excessive : NNIS   EBLSE (K.pneumoniae ,  E.coli), A.baumanii multi-R Favorise infections : SARM, ERV, diarrhée à C.difficile Carbapénèmes - P.aeruginosa et Acinetobacter spp Utilisation FQ  efflux + imperméabilité  R FQ + R IPM Carbapénémases : rapide ; extension autres espèces (Citrobacter spp) NNIS : 12,4% P. aeruginosa R IMP dont 28% R CIP/LEV  Aminosides : peu de résistance croisée.

19 Emergence de résistance (9)
Couple ATB – Bactérie (1 ; 4) FQ Résistance croisée aux FQ et autres classes d’ATB Induction d’efflux chez les BGN notamment P.aeruginosa  multi-résistance (Paramythiotou, 2004) SAMR et FQ  Facteur de risque persistance portage SAMR (Harbarth 2000) Facteur de risque infection à SAMR (OR = 8,01) (Graffunder 2002) Exposition aux FQ  expression facteurs d’adhésion facilitant la colonisation par S.aureus C.difficile et levofloxacine (Gerding, 2004) Vancomycine : émergence en 30 ans ; pas de résistance croisée

20 Emergence de résistance (10)
Couple ATB – Bactérie (1 ; 4) Fish, 1995 : Meta-analyse incidence émergence résistance Huit classes d’antibiotiques ; 225 régimes de traitement Emergence résistance : 4 % bactéries ; 5,6 % infections traitées Significative : monothérapies pénicillines, aminosides > IMP, ATM, associations ATB Echec clinique fréquent : monothérapies FQ, aminosides Infections + incidence résistance élevée : mucoviscidose, ostéomyélite, infections voies aériennes inférieures Patient + incidence résistance élevée : réanimation ; ventilation mécanique Bactéries + incidence résistance élevée Serratia spp, Entérobactéries, Acinetobacter spp et P. aeruginosa Résistance par mutation unique aux ATB antipseudomonas Risque de sélection : IMP (RR = 44), CIP (RR = 9,2) > CAZ, aminosides

21 Bactéricidie insuffisante de l'antibiotique
Défenses immunitaires systémiques ou locales insuffisantes Bactériémie à SAMS : Vancomycine < Oxacilline Effet inoculum   efficacité certains ATB CMI β-lactamines  avec inoculum bactérien  sous-évaluée dans antibiogramme  Sous-dosage ATB au foyer infectieux Bactéries persistantes ou quiescentes ; sites peu accessibles : Ostéomyélites chroniques, endocardites (HACEK) ; Biofilm

22 Gradients chimiques et de nutriments
Biofilms = Populations organisées de microorganismes Associés aux surfaces : biotopes naturels ou artificiels Englobés dans une matrice extracellulaire auto-produite Composition : protéines + exopolysaccharides Actions Barrière de diffusion Filtre « chargé » pour certains agents antimicrobiens Complète l’action d’enzymes ou de pompes à efflux Gradients chimiques et de nutriments Activité métabolique

23 Biofilms = Populations organisées de microorganismes
Résistance aux différents agents antimicrobiens augmentée MAIS mécanismes de résistance méconnus Biofilm de Bacillus subtilis (10) « Imperméabilité » du biofilm : « repousse » les liquides Produits avec concentration en éthanol jusqu’à 80% Rôle des exopolysaccharides +++

24 Erreur d'identification du pathogène
Germe difficile à mettre en évidence : flore commensale Germe difficile à cultiver : mycobactérie Test de détection antigénique : AgU pneumocoque, 10 % faux + Antibiogramme Erreur d’interprétation Discordance in vivo/in vitro SARM sensible céphalosporines in vitro mais inefficaces in vivo Cotrimoxazole inefficace sur prostatites à Enterococcus spp sensible ATB à bonne diffusion intraprostatique MAIS germe utilise folates pour son métabolisme

25 Echecs liés au site Rétention purulente Présence de matériel étrangers
Drainage chirurgical généralement nécessaire Vidange spontanée : abcès pulmonaires Traitement médical seul : abcès tubo-ovariens, abcès hépatiques Présence de matériel étrangers Adhérence bactérienne  Biofilm Ablation  nécessaire Maintien  Rechutes (bactériémie à S.aureus) ; Décès (Candida et KT) Localisation secondaires : Métastases infectieuses ; persistance foyer endovasculaire, endocardite

26 Echecs liés au patient Patient immunodéprimé
Délai d’administration des ATB dans infections sévères Mauvaise compliance : prises multiples ; effets secondaires Voie administration inadaptée  Absorption insuffisante Perfusion intraveineuse défectueuse Troubles digestifs (vomissements, diarrhée) Injections intramusculaires (collapsus) FQ et anti-acides

27 « Faux » échecs Diagnostic initial erroné : documentation incorrecte ; absence d'infection bactérienne 2ème pathologie non influencée par TRT ATB en cours Nouvelle infection (nosocomiale +++) : sélection d'espèces résistantes ; colite à Clostridium difficile Non infectieuse : néoplasie, SDRA, thrombose veineuse, veinite Impatience injustifiée Intolérance médicamenteuse Inactivation de l'antibiotique lors perfusion : aminosides et héparine, vancomycine

28 Bibliographie Échec de l’antibiothérapie en réanimation. Réanimation 16 (2007) 179–192 Optimisation of antimicrobial therapy using pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters. Clin Microbiol Infect Nov;7(11): Review. Q fever. Clin Microbiol Rev Oct;12(4):518-53 Squeezing the antibiotic balloon: the impact of antimicrobial classes on emerging resistance. Clin Microbiol Infect Oct;11 Suppl 5:4-16. Review Dumb and dumber--the potential waste of a useful antistaphylococcal agent: emerging fusidic acid resistance in Staphylococcus aureus. Clin Infect Dis Feb 1;42(3): Beta-lactamases of Kluyvera ascorbata, probable progenitors of some plasmid-encoded CTX-M types. Antimicrob Agents Chemother Sep;46(9): Risk factors for carriage of drug-resistant Streptococcus pneumoniae among children in Memphis, Tennessee. J Pediatr Jun;128(6): Epidemiology of resistance to antibiotics. Links between animals and humans. Int J Antimicrob Agents May;14(4): Review. Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock.Crit Care Med Jun;34(6): Bacterial biofilm shows persistent resistance to liquid wetting and gas penetration. Proc Natl Acad Sci U S A Jan 18;108(3):

29 Abréviations AgU : antigène urinaire AMX : amoxicilline
AMC : amoxicilline-acide clavulanique ATB : antibiotique ATM : aztréonam BGN : bacille gram négatif BZD : benzodiazépines C3G : céphalosporine de 3ème génération CAZ : ceftazidime CIP : ciprofloxacine CTX: cefotaxime EBLSE : Entérobactérie productrice de ß-lactamase à spectre étendu FDR : facteur de risque FEP : cefepime FPO : cefpirome FQ : fluoroquinolones Hb : hemoglobine Hc : hémocultures IMP : imipénème KT : cathéter LEV : levofloxacine PAC : pneumonie communautaire aigue PAVM : Pneumopathie acquise sous ventilation mécanique PD : Pharmacodynamie PK : Pharmacocinétique TRT : traitement TCC : ticarcillin-clavulanate TMP : triméthoprime TZP : piperacilline-tazobactam R : Résistance RMP : rifampicine