Chimiothérapie Adjuvante des Cancers Colorectaux

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1 Chimiothérapie Adjuvante des Cancers Colorectaux
K. Bouzid – M. Oukkal – H. Mahfouf Service d’Oncologie Médicale EHS Centre P & M CURIE Alger

2 TNM UICC 2002 Tis: intra-épithéliale ou chorion T1: sous-muqueuse
T2: musculeuse T3: sous-séreuse T4: séreuse ou organe de voisinage Nx: non évalués ou < 12 ADP N0: pas de métastase ganglionnaire N1: 1 à 3 ADP envahies N2: 4 ADP envahies et plus M0: pas de métastase M1: métastases dont ADP sus-claviculaires

3 Taux de survie des cancers du colon New AJCC 6ème édition
Stade (AJCC 6ème édition) Survie à 5 ans I = T1 or T2, N0 93,2% IIa = T3, N0 84,7% IIb = T4, N0 72,2% IIIa = T1 or T2, N1 83,4% IIIb = T3 or T4, N1 64,1% IIIc = Tx, N2 44,3% La survie à 5 ans est statistiquement meilleure pour les stades IIIa que pour les stades IIb (p < 0,001)

4 Chimiotherapie Adjuvante Cancer du Colon Stade III
Chirurgie plus Chimiothérapie % 100 Pas de benéfice de la chimio Guéri par la chirurgie et la chimiothérapie Guéri par la chirurgie 80 12 to 20% Survie Globale 60 100% exposé à la toxicité Chirurgie seule 40 20 1 2 3 4 5 Années

5 Moertel en 1990 : Colon III Levamisole ? 5FU + Levamisole Observation
822 patients 5FU + Levamisole n = 304 1 an RANDOMI SAT ION récidives de 41% mortalité de 33% Observation n = 314 Levamisole n = 315 ? Moertel, C. G. et. al. Ann Intern Med 1995;122:

6 Survie sans récidives (DFS)
Moertel, C. G. et. al. Ann Intern Med 1995

7 Survie Globale (OS) Moertel, C. G. et. al. Ann Intern Med 1995

8 IMPACT Study (CCR II & III)
RANDOMI SAT ION 5FU + AF (FUFOL) Stades III  récidives de 35%  la mortalité de 22% Observation IMPACT, Lancet 1995

9 Survie sans récidives (DFS)
IMPACT, Lancet 1995

10 C96-1 Study C96 LV5FU2 FUFOL Stade II & III 905 patients
Andre T et al. ASCO 2002 Abst # 529

11 C96-1 – DFS FUFOL 73% LV5FU2 73% LV5FU2 & FUFOL: efficacité identique
Probability 1 FUFOL % LV5FU % 0,9 Hazard ratio=1.032 0,8 0,7 0,6 0,5 1 2 3 4 LV5FU2 & FUFOL: efficacité identique LV5FU2: moins toxique

12 Oxaliplatine - Étude MOSAIC
FOLFOX4 n = 1185 R Cancers coliques Stades II & III LV5FU2 n = 1147 ASCO 2007; de Gramont A et al., abstract 4007

13 ETUDE MOSAIC FOLFOX4 LV5FU2 (n=1123) (n=1123) Median age, years 61 60
Male/Female % 56 / /48 KPS % Stage II/ III % / /60 Bowel obstruction % Perforation % ASCO 2007; de Gramont A et al., abstract 4007

14 DFS: Patients de Stade II et Stade III
HR [95% CI] p-value Stage II [0.62–1.14] Stage III [0.65–0.93] FOLFOX4 stage II LV5FU2 stage II FOLFOX4 stage III LV5FU2 stage III Months Probability 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.9 0.7 0.5 0.3 0.1 6 12 18 24 60 30 36 42 48 54 66 72 p=0.258 3.8% p=0.005 7.5% Data cut-off: June 2006 ASCO 2007; de Gramont A et al., abstract 4007

15 Survie Globale : Stade II et Stade III
Survie globale (mois) Probability 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.9 0.7 0.5 0.3 0.1 6 12 18 24 60 30 36 42 48 54 66 96 72 78 84 90 HR [95% CI] Stade II [0.71–1.42] Stade III [0.66–0.98] p=0.996 0.1% p=0.029 4.4% FOLFOX4 stage II LV5FU2 stage II FOLFOX4 stage III LV5FU2 stage III Data cut-off: January 2007 ASCO 2007; de Gramont A et al., abstract 4007

16 Toxicité sévère NCI  Gr 3 % FOLFOX4 LV5FU2 (n=1108) (n=1111)
Thrombocytopenia Neutropenia (Gr 4: 12.2) Febrile neutropenia Neutropenic sepsis Diarrhea Stomatitis Vomiting Allergy Alopecia (Gr2) All cause mortality ASCO 2007; de Gramont A et al., abstract 4007

17 R Objectif principal :DFS à 3 ans Essai ACCORD 02 IRINOTECAN
LV5FU2 Stades III à risque pT3N2 pT3N1 + occlusion perforation R LV5FU2 + Irinotecan Objectif principal :DFS à 3 ans Ychou ASCO 2005 A 3502

18 Essai ACCORD 02 9% 3-year DFS: 60% vs. 51% HR=1.19, 95% CI[0.90-1.59]
p 0.22 9% Ychou ASCO 2005, A 3502

19 R Essai PETACC-3 (V307) Stades II et III
LV5FU2 Ou AIO R LV5FU2 + Irinotecan 180 mg/m² Ou AIO + Irinotecan Objectif principal :DFS à 3 ans pour les stades III E. Van Cutsem ASCO 2005 A 8

20 Essai PETACC-3 (V307) Van Cutsem Asco 2005 A 8 63.3 % vs 60.3%
0.89 [ ] p 0.091 3%

21 Tumour >> healthy tissue
Chimiothérapie Orale Intestine Liver Capecitabine Capecitabine Tumour >> healthy tissue CE 5'-DFCR 5'-DFCR CyD CyD 5'-DFUR 5'-DFUR Thymidine phosphorylase (TP) 5-FU 5'-DFCR = 5'-deoxy-5-fluorocytidine; 5'-DFUR = 5'-deoxy-5-fluorouridine; CyD = cytidine deaminase; CE = carboxylesterase

22 Etude X-ACT Capecitabine 24 semaines FUFOL Randomisation Recrutement
UK Recrutement 1998–2001 Capecitabine 1 250mg/m2 2 X/j, J 1 à J14 (n=1 004) Randomisation Colon Stade III, résection £8 sem. 24 semaines FUFOL LV/5FU 20/425 mg/m2 J1à J5 (n=983) Cassidy J & al. J Clin Oncol Proc ASCO 2004;23:14 (Abst 3509)

23 Etude X-ACT UK Cassidy J & al. J Clin Oncol Proc ASCO 2004;23:14 (Abst 3509)

24 Survie Sans Récidives (DFS)
UK Estimated probability 3-year DFS Capecitabine % 5-FU/LV % 1.0 0.8 0.6 0.4 Absolute difference at 3 years: 3.6% p=0.0528 Years Cassidy J et al. J Clin Oncol Proc ASCO 2004;23:14 (Abst 3509)

25 Cancer du Colon Stade II
Chirurgie plus Chimiothérapie Pas de bénéfice de la chimio Guéri par la chirurgie et la chimiothérapie Guéri par la chirurgie 100 2 à 5 % 80 Chirurgie seule OS 60 100% exposé à la toxicité 40 80% 20 1 2 3 4 5 Années

26 Quelles recommandations ? Thesaurus 2005
Examen de 12 ganglions minimum Stade I (T1-T2, N0) : traitement chirurgical seul Stade II (T3-T4, N0) : Pas de chimio en l’absence de facteur de mauvais pronostic Alternative : décision au cas par cas, avis éclairé du patient en cas de : tumeur T4, perforation, tumeur peu différenciée, invasion veineuse, lymphatique ou périnerveuse, GG<12 Stade III (tous T, N1 ou N2) : chimio adjuvante FOLFOX 4, 6 mois début avant J42 Alternatives : LV5FU2 ou FUFOL ou 5FU oral

27 Faut-il faire une chimiothérapie aux stade II ?
Contre : IMPACT B2, 1016 patients JCO 1999 SSR 5 ans : observation 73% vs chimio 76% RR=0,83 [0,72-1,07] p=0,061 SG 5 ans : observation 80% vs chimio 82% RR=0,86 [0,68-1,07] p=0,057 Pour : QUASAR, 3239 patients ASCO 2004 SG 5 ans : observation 77% vs chimio 80% RR=0,83 [0,71-0,97] p=0,04 Intensification ? : MOSAIC, 899 stade II JCO 2004 SSR 3 ans : LV5FU2 84,3% vs FOLFOX 87% NS

28 AVANT Study R Résultats 2010 FOLFOX4 Observation FOLFOX4 + Avastin
Avastin mono Stage II/III colon cancer (n=3450) XELOX + Avastin Avastin mono Duration of treatment phases 24 weeks 24 weeks Primary endpoint: disease-free survival Secondary endpoints: safety, overall survival, pharmacoeconomics, pharmacodynamics, convenience and satisfaction with chemotherapy Résultats 2010

29 Anti-EGFR en situation adjuvante
Etude n Traitement Stade Intergroup 0147 (ECOG/NCCTG) 2,300 mFOLFOX6 vs mFOLFOX6 + cetuximab Stade III PETACC-8 2,000 FOLFOX4 vs FOLFOX4 + cetuximab

30 * Conférence de Munich 01/2004
Indications de la Chimiothérapie Adjuvante* * Conférence de Munich 01/2004

31 Expérience du CPMC Cancers Colorectaux II & III
FUFOL (n = 121) LV5FU2 (n = 255) FOLFOX4 (n = 68) Capecitabine (n = 67) CapOx (n = 4)

32 Stades UICC ( II/III) = 189/187
FUFOL & LV5FU2 01/2000 – 01/2005 n = 376 Age moyen = 51 ans (17 – 78 ans) Sexe M/F = 190/186 Stades UICC ( II/III) = 189/187

33 Topographie

34 Statut Ganglionnaire

35 Protocoles FUFOL* : AF 20mg/m² - 5FU 425 mg/m² (n = 121)
LV5FU2** : AF 200mg/m² - 5FU mg/m² (n = 255) J1 J2 J3 J4 J5 J28 J1 J2 5FU Bolus 5FU Bolus AF /2h 5FU en PC /22 h AF /2h 5FU en PC/22h * Mayo Clinic ; ** De Gramont

36 Résultats à 5 ans RC persistante 118 68 186 49 Récidive 20 25 45 12
Stade II (n = 189) Stade III (n=187) Total (n=376) % RC persistante 118 68 186 49 Récidive 20 25 45 12 DCD 36 74 110 29 PDV 15 35 9

37 Survie Globale (OS)

38 FOLFOX4 02/2007 – 02/2008 n = 68 pts Age moyen = 53 ans (20 – 75)
Sexe (M/F) = 31/37 Stade II/III = 26/42

39 Chirurgie 39

40 Topographie 40

41 Protocole LV LV LV D1 D2 5-FU infusion 5-FU infusion Oxali J1 = J14
5-FU bolus 5-FU bolus 5-FU infusion LV 5-FU infusion LV LV Oxali J1 = J14 n = 12

42 Évolution à 10 mois 62 pts ont reçu les 12 cures et sont en rémission à 10 mois. 2 pts ont arrêté le TRT à la 2ème et 7ème cure. 2 pts ont récidivé en cours de TRT à la 6ème (métas pulmonaires) et 7ème cure (métas os) 1 patient à récidivé (méta hépatique unique) 3 mois après la fin du traitement. 1 patiente à récidivé (méta hépatique et pulmonaire bilat) à 6 mois. 42

43 Capecitabine Avril 2005 – Déc 2007 n = 71 Age moyen = 53 ans (22 – 81)
Sexe (M/F) = 32/39 Colon/Rectum =48/23 Stade II/III = 37/34

44 Topographie

45 Protocoles Monothérapie : Capecitabine 1250 mg/m² 2x/j J1 à J14 (J1 = J21) Xelox : Oxaliplatine 100 mg/m² J1 + Capecitabine 1000 mg/m² 2x/j J1-J14

46 Évolution à 12 mois Mono 67 51 4 10 1 XELOX 3 - Total 71 54 11 n
Rémissions R. Locales R. Métast. DCD PDV Mono 67 51 4 10 1 XELOX 3 - Total 71 54 11

47 Conclusion La chimiothérapie adjuvante réduit le risque de récidives et augmente la survie. Status Ganglionnaire +++ (Chirurgien et Anatomopathologiste) Traitement consensuel des stades III et optionnel pour les stades II (Nx et N0 à haut risque de récidive) Protocoles de +en +efficaces et de – en - toxiques. Traitement moins contraignant (voie orale) Traitement adapté à chaque patient (à la carte)