Gammapathies de signification indéterminée (GMSI)

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1 Gammapathies de signification indéterminée (GMSI)
Séminaire National DES de Médecine Interne 16 mars 2007 Olivier Decaux Service de Médecine Interne Hôpital Sud - Rennes

2 Gammapathies monoclonale de signification indéterminée (GMSI) ou MGUS
Absence d’arguments cliniques ou biologiques pour : Myélome Maladie de Waldenström Amylose Autre hémopathie Taux du composant monoclonal inférieur à 30 g/l Protéinurie de Bence-Jones négative ou inférieure à 1 g/24 h Calcémie, créatininémie, hémogramme normaux +/- Plasmocytose médullaire inférieure à 10 % +/- Absence de lésions osseuses

3 1952 Waldenström hypergammaglobulinémie essentielle 1978 Kyle 241 patients suivi moyen de 5 ans 11% de transformation maligne

4 1384 patients

5

6 Myélome POST GMSI

7 GMSI = État pré néoplasique

8 PLAN Épidémiologie des gammapathies monoclonales
Nosologie des gammapathies monoclonales Enquête étiologique Facteurs prédictifs de transformation maligne Surveillance des GMSI

9 Fréquence des gammapathies monoclonales
1 % population générale < 0,5 % avant 50 ans

10 Fréquence des gammapathies monoclonales
Laboratoire de Biochimie Hôpital sud – Rennes 1805 immunofixations positives 150 / an 12 / mois 3 / semaine

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12 28 038 résidants de plus de 50 ans recensés au 1er janvier 2005
Obtention d’un échantillon de sérum de résidants (76,6%) Électrophorèse en gel d’agarose +/- immunofixation 694 GMSI (3,2%) Kyle RA et al. Prevalence of monoclonal gammopathy of Undetermined Significance. NEJM. 2006,354:1362-9

13 Kyle RA et al. Prevalence of monoclonal gammopathy of Undetermined Significance. NEJM. 2006,354:1362-9

14 PLAN Épidémiologie des gammapathies monoclonales
Nosologie des gammapathies monoclonales Enquête étiologique Facteurs prédictifs de transformation maligne Surveillance des GMSI

15 Nosologie des gammapathies monoclonales
Gammapathie monoclonale de signification indéterminée (GMSI) Hémopathie maligne Gammapathie monoclonale associée à une pathologie non lymphoïde

16 Nosologie des gammapathies monoclonales
Gammapathie monoclonale de signification indéterminée (GMSI) Absence d’arguments cliniques ou biologiques pour : Myélome Maladie de Waldenström Amylose Autre hémopathie Taux du composant monoclonal inférieur à 30 g/l Protéinurie de Bence-Jones négative ou inférieure à 1 g/24 h Calcémie, créatininémie, hémogramme normaux +/- Plasmocytose médullaire inférieure à 10 % +/- Absence de lésions osseuses

17 Nosologie des gammapathies monoclonales
Hémopathie maligne Ig G et Ig A Dyscrasies plasmocytaires malignes Myélome multiple Ig M Syndrome lymphoprolifératif malin Maladie de Waldenström Lymphome malin Leucémie lymphoïde chronique

18 - Syndrome d’hyperviscosité - Amylose
*Atteinte organique - Lésions osseuses - Syndrome d’hyperviscosité - Amylose - Infections bactériennes à répétition - Hypercalcémie - Insuffisance rénale - Anémie Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: a report of the International Myeloma Working Group. Br J Haematol. 2003;121:

19 Nosologie des gammapathies monoclonales
Mayo Clinic 13022 patients Myélome Autres GMSI Kyle RA, Rajkumar SV. Monoclonal gammopathies of undetermined significance. Hematol Oncol Clin North Am. 1999;13:

20 Service de Médecine Interne Hôpital sud – Rennes 1992 - 2004
1051 immunofixations positives Myélome GMSI

21 Laboratoire de Biochimie Centre Hospitalier de Blois 1986 - 2001
1364 immunofixations positives Myélome GMSI

22 Nosologie des gammapathies monoclonales
Gammapathie monoclonale associée à une pathologie non lymphoïde Infection Maladie hépatique chronique Maladie auto-immune Déficit immunitaire Néoplasie

23 Gammapathies monoclonales associées aux maladies inflammatoires
Polyarthrite rhumatoïde 3,7 % Lupus ,2 – 3,3 % Spondylarthrite ankylosante 1,3 % Horton, …

24 PLAN Épidémiologie des gammapathies monoclonales
Nosologie des gammapathies monoclonales Enquête étiologique Facteurs prédictifs de transformation maligne Surveillance des GMSI

25 Démarche diagnostique (1)
Confirmation et caractérisation de la gammapathie monoclonale Électrophorèse des protides Immunofixation

26 Démarche diagnostique (2)
Enquête étiologique Enquête étiologique orientée par la clinique et le type du composant monoclonal  Ig G, Ig A Myélome multiple Ig M Maladie de Waldentröm, Lymphome malin non hodgkinien

27 Démarche diagnostique (2)
Enquête étiologique Interrogatoire et examen clinique +++ recherche de signes cliniques orientant vers une hémopathie maligne : asthénie, sueurs nocturnes, douleurs osseuses, adénopathies, splénomégalie, hépatomégalie,…

28 Interrogatoire, examen clinique

29 Interrogatoire, examen clinique
Patient asymptomatique Hémogramme,calcémie, créatininémie Dosage pondéral des immunoglobulines

30 Interrogatoire, examen clinique
Patient asymptomatique Hémogramme,calcémie, créatininémie Dosage pondéral des immunoglobulines Normal Taux du composant monoclonal

31 GMSI Interrogatoire, examen clinique Patient asymptomatique Normal
Hémogramme,calcémie, créatininémie Dosage pondéral des immunoglobulines Normal Taux du composant monoclonal < 15 g/l GMSI

32 GMSI Patient symptomatique Interrogatoire, examen clinique
Patient asymptomatique Hémogramme,calcémie, créatininémie Dosage pondéral des immunoglobulines Anormal Normal Taux du composant monoclonal > 15 g/l < 15 g/l GMSI

33 POURSUITE DES EXPLORATIONS
Interrogatoire, examen clinique Patient symptomatique Patient asymptomatique Hémogramme,calcémie, créatininémie Dosage pondéral des immunoglobulines Anormal Normal Taux du composant monoclonal > 15 g/l < 15 g/l POURSUITE DES EXPLORATIONS GMSI

34 POURSUITE DES EXPLORATIONS
Ig M Ig G Ig A Myélogramme Dosage β2-microglobuline Protéinurie de Bence-Jones Bilan radiologique osseux Étude cytogénétique Biopsie ostéo-médullaire Scanner thoraco -abdominal

35 PLAN Épidémiologie des gammapathies monoclonales
Nosologie des gammapathies monoclonales Enquête étiologique Facteurs prédictifs de transformation maligne Surveillance des GMSI

36 Facteurs prédictifs : isotype
Kyle, R. et al. N Engl J Med 2002;346:

37 Facteurs prédictifs : Taux du composant monoclonal
Kyle, R. et al. N Engl J Med 2002;346:

38 Facteurs prédictifs : Taux du composant monoclonal
Log Rank : 0,0009 30,6 % Pic > 15 g/l 79 patients 19,2 % 9,9 % Pic < 15 g/l 54 patients 2,3 %

39 Facteurs prédictifs Ig G Ig A: Plasmocytose médullaire
30,6 % PM > 5 % 32 patients 19,2 % 9,9 % PM < 5 % 90 patients 2,3 % Log Rank : 0,03

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41 Free light chain (FLC) production by plasma cells
Kappa Lambda When immunoglobulins are synthesised in plasma cells, more light chains than heavy chains are produced and free light chains are secreted into the plasma along with intact immunoglobulin. In a normal person approximately half a gram of free light chains are produced per day. Kappa free light chain is usually present as monomers while lambda is predominantly dimeric. If there is a polyclonal increase in the number of plasma cells (possibly due to an infection) or a monoclonal increase, due to a disease such as multiple myeloma, then the amount of free light chains in the plasma will increase.

42 Réabsorption Elimination
Medullaire externe interne Corticale Glomérule Filtration des CLL Réabsorption 10 – 30 g/jour Tube proximal distal Elimination 5 – 10 mg/jour dans l’urine Dépôts de Chaînes légères Free light chains are small enough to be filtered through the glomerular pores and have a half-life in the serum of 2-6 hours. They do not simply pass into the urine however, because a specific function of the kidneys is to prevent the loss of small proteins such as light chains and the proximal tubules can reabsorb and catabolise 10-30g per day of these small proteins. If the proximal tubules are overwhelmed by large amounts of light chain or damaged in some other way, then light chains can pass through into the loop of Henle. In the thick ascending limb of the loop of Henle, Tamm-Horsfall protein is produced and this can combine with free light chains to produce insoluble casts which block the nephron. Renal failure is a frequent feature of multiple myeloma and cast nephropathy is the most common cause in these patients.

43 CHAÎNES LEGERES LIBRES SERIQUES

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47 Rapport kappa/lambda

48 Rapport kappa/lambda NORMAL Augmentation polyclonale

49 Rapport kappa/lambda DIMUNUE Chaîne légère lambda monoclonale

50 Rapport kappa/lambda AUGMENTE Chaîne légère kappa monoclonale

51 Rajkumar, S. V. et al. Blood 2005;106:812-817
Facteurs prédictifs : chaînes légères libres sériques Rajkumar, S. V. et al. Blood 2005;106:

52 Facteurs prédictifs de la transformation maligne des GMSI:
Isotype : Ig G plus faible risque Taux du composant monoclonal Rapport kappa/lambda Plasmocytose médullaire GMSI Ig G et Ig A

53 Taux du composant monoclonal / isotype / CLL
3 facteurs anormaux patients (4,6%) 2 facteurs anormaux patients 1 facteur anormal patients Ig G, Pic < 15 g/l, rapport kappa/lambda normal 449 patients (39%) Rajkumar, S. V. et al. Blood 2005;106:

54 GMSI Ig G et Ig A : Taux de transformation en fonction du taux de composant monoclonal et de la plasmocytose médullaire (PM) Log Rank : 0,0002 Pic > 15 g/l et PM > 5 % 48,3 % 24 patients 33,6 % Pic > 15 g/l ou PM > 5 % 20,6 % 63 patients 11,0 % 10,5 % Pic < 15 g/l et PM < 5 % 0,0 % 36 patients

55 PLAN Épidémiologie des gammapathies monoclonales
Nosologie des gammapathies monoclonales Enquête étiologique Facteurs prédictifs de transformation maligne Surveillance des GMSI

56 Tous les 6 mois puis tous les ans
Surveillance des GMSI Abstention thérapeutique Surveillance clinique et biologique régulière et prolongée Clinique État général Douleurs osseuses Syndrome tumoral Biologique Hémogramme Calcémie Créatininémie EPP Tous les 6 mois puis tous les ans

57 Il n’y pas d’indication à répéter l’immunofixation au cours du suivi.
L’évolution est suivi sur le pic à l’EPP. Le seul intérêt du dosage pondéral des immunoglobulines et de rechercher une diminution des immunoglobulines polyclonales.

58 Surveillance annuelle mais risque de transformation brutale
Kyle, R. et al. N Engl J Med 2002;346:

59

60

61 4,6%

62 39%

63 Problème de plus en plus fréquent
CONCLUSION (1) Problème de plus en plus fréquent Limiter le nombre de cas de gammapathie monoclonale de découverte fortuite Limiter les explorations inutiles

64 Hétérogénéité des GMSI
CONCLUSION (2) Hétérogénéité des GMSI Prise en charge adaptée - au risque individuel de chaque patient - au terrain Identification de nouveau marqueurs prédictifs

65 Profils d’expression génique?
Cytogénétique ? Profils d’expression génique?

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