Maladies Infectieuses, Pôle Médecine, Hôpital COCHIN

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1 Maladies Infectieuses, Pôle Médecine, Hôpital COCHIN
Nouveaux anti viraux Dominique Salmon Maladies Infectieuses, Pôle Médecine, Hôpital COCHIN 57e congrès de la SNFMI Luxembourg, Juin 2008

2 Nouveaux anti rétroviraux
Anti CCR5 Anti intégrase

3 Co-récepteurs CCR5 et CXCR4 pour l’entrée intracellulaire du VIH
CD4 CXCR4 CCR5 Surface des cellules T Berger EA, et al. Nature 1998;391:240

4 CCR5 D32 Normal Heterozygotes Homozygotes wt/wt wt/32 32/32
CCR5 wild type   CCR5 32 Normal Heterozygotes Homozygotes wt/wt wt/32 32/32 2 normal copies 1 copy of 32 2 copies of 32 Standard disease progression Delayed disease progression “Resistant” to HIV infection

5 Cibles des inhibiteurs d’attachement et de fusion du VIH
gp41 gp120 V3 loop CD4 Binding Cell membrane Co-receptor Binding CCR5/CXCR4 (R5/X4) Virus–Cell Fusion CCR5 antagonists e.g. maraviroc, vicriviroc, PRO 140 Fusion inhibitors e.g. enfuvirtide CD4 binding inhibitors e.g. TNX-355 Adapted from Moore JP, et al. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100:10598–10602

6 Population virale R5, X4 ou mixte
R5 viruses Use only the CCR5 co-receptor Prevalent in early disease Predominate throughout infection X4 viruses Use only the CXCR4 co-receptor Emerge in later disease Associated with accelerated CD4+ cell decline and disease progression Dual-tropic viruses Use either the CCR5 or the CXCR4 co-receptor Mixed-tropic virus population

7 Maraviroc – Celsentri°
H O M e F Attachement réversible au CCR5 Pas d’activité sur les virus utilisant CXCR4 (X4) Métabolisé par le CYP3A4 et la P-gp Nécessité de réaliser au préalable un test de tropisme (test phénotypique TROFILE°) MVC shows: selective, reversible binding to CCR5 comparable cross-clade potency against primary R5 isolates activity against HIV-1 resistant to current classes of ARVs, but not CXCR4-using virus an antiviral IC90 of approximately 2 nM against primary isolates in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs). Pharmacokinetic studies with MVC have shown: a Cmax generally occurring 0.5–4.0 hours post dose a terminal half-life of approximately 15 hours that MVC is metabolized primarily by CYP3A4 that MVC does not inhibit or induce any of the P450 enzymes that 5–15% of the dose is excreted unchanged in urine that pharmacokinetics are similar between males and females, between Asians and Caucasians, and between HIV-infected patients and healthy volunteers (under similar food restrictions). References Dorr P, Westby M, Dobbs S, et al. Maraviroc (UK-427,857): a potent, orally bioavailable and selective small-molecule inhibitor of the chemokine receptor CCR5 with broad-spectrum anti-human immunodeficiency virus type 1 activity. Antimicrob Agents Chemother 2005;49:4721–32. Abel S, et al. 43rd ICAAC Abstract 3066. Abel S, et al. 5th Int Wkshp Clin Pharm HIV Ther Abstract 5.8. Muirhead G, et al. 7th Int Cong Drug Ther HIV Abstract P283. Jenkins T, et al. 5th Int Wkshp Clin Pharm HIV Ther Abstract 5.4. Westby M, et al. XIV Intl Drug Resistance Workshop Abstract 65. Muirhead G, et al. 7th Int Cong Drug Ther HIV Abstract P282. Dorr P, et al. AAC 2005;49:4721–32

8 Patients en échec : essais MOTIVATE 1 et 2
Placebo + OBT (N=209) MVC QD + OBT (N=414) MVC BID + OBT (N=426) <400 copies/mL Time (weeks) 43.2%* 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 45.5%* 10 30 50 60 70 80 90 100 16.7% 45.3%* 44.0%* 23.0% <50 copies/mL 100 90 80 61.0%* 70 56.1%* 60 55.1%* 50 Patients (%) 51.7%* 40 30 At Week 48, a statistically greater percentage of patients achieved HIV-1 RNA levels <400 copies/mL (left-hand chart) or <50 copies/mL (right-hand chart) in both MVC treatment groups compared with in the placebo + OBT group (P<0.0001). 20 27.8% 22.5% 10 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 Time (weeks) *P< vs placebo + OBT Hardy D, et al. 15th CROI 2008; Poster 792

9 Patients naïfs : essai MERIT
Randomization 1:1 Efavirenz (EFV 600 mg QD) + Combivir (ZDV+3TC)* Maraviroc (MVC 300 mg BID) + Combivir (ZDV+3TC)* Screening (6 weeks) Week 48 Week 96 Primary analysis Patient eligibility criteria: ≥16 years of age Treatment naive R5 HIV-1 infection This figure summarizes the trial design for the MERIT trial. MERIT (Study A ) was a randomized, double-blind, placebo-controlled study of MVC in treatment-naive patients with R5 virus. Patients meeting the study entry criteria (summarized on the slide) were randomized, in a 1:1 ratio, to EFV (600 mg QD) or MVC (300 mg BID)*, each in combination with Combivir (zidovudine and lamivudine). Patients were stratified at the time of randomization by screening plasma HIV-1 RNA (<100,000 or ≥100,000 copies/mL) and by geographic region. The MERIT study is an ongoing 96-week study. The primary endpoint was percentage of patients with HIV-1 RNA <400 and <50 copies/mL at Week 48. To claim non-inferiority of MVC 300 mg BID compared to EFV 600 mg QD for the primary efficacy endpoint, the lower bound of the one-sided 97.5% CI for the difference in proportions had to be above –10%. *Initially the study had also included a MVC 300 mg QD arm. However, in a formal interim analysis, carried out on the first 205 patients treated for 16 weeks, the MVC 300 mg QD arm failed to meet protocol-defined non-inferiority criteria versus the EFV arm and was discontinued. Virologic responders in this treatment arm were offered MVC 300 mg BID. HIV-1 RNA ≥2,000 copies/mL No evidence of resistance to EFV, zidovudine (ZDV), or lamivudine (3TC) Saag M, et al. 4th IAS Abstract WESS104

10 Patients naïfs : essai MERIT
EFV + CBV (N=361) MVC + CBV (N=360) 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 <400 copies/mL 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 <50 copies/mL 72.6% 69.0% 70.0% 64.4% Patients (%) Patients (%) Over the 48 weeks of treatment the proportions of patients achieving undetectable levels of HIV-1 RNA (<400 copies/mL or <50 copies/mL) were similar between the two treatment groups. 2 4 8 16 24 32 40 48 2 4 8 16 24 32 40 48 Time (weeks) Time (weeks) Saag M, et al. 4th IAS Abstract WESS104

11 Patients naïfs : essai MERIT
Time (weeks) N = N = 169 cells/mm3 EFV + CBV MVC + CBV 142 cells/mm3 Difference: (97.5% CI: 7.0, 45.6) Mean change in CD4+ count from baseline (cells/mm3) Over 48 weeks of treatment the mean increase in CD4+ cell count was greater in the maraviroc arm than in the efavirenz arm. Saag M, et al. 4th IAS Abstract WESS104

12 ISENTRESS (raltégravir)
Cycle de réplication du VIH 3 enzymes clés : Transcriptase inverse, intégrase, protéase

13 L’ INTEGRASE permet le transfert des brins d’ADN viral
dans le génome de la cellule infectée Le raltégravir empêche l’intégration par inhibition du transfert de brin Complexe viral de pré intégration ADN viral circularisé Dégradation du CPI ou circularisation Liaison de l’intégrase à l’ADN viral ADN viral Clivage les extrémités 3’ de l’ADN viral RALTEGRAVIR Intégration (transfert de brin) réparation par des enzymes cellulaires Intégration (transfert de brin) Chromosome réparation par des enzymes cellulaires

14 ISENTRESS (raltégravir)
Actif sur VIH-1 multi-résistant, CCR4 ou CXCR4, synergique avec les INTI, INNTI, IP et Fuzeon Métabolisation par glucuronidation hépatique, pas d’action sur le CYP 450 Pas de boost par le ritonavir Phase II patients pré-traités : pas de relation effet/dose Choix du 400 mg BID pour evaluation phase III

15 BENCHMRK-1 (n = 350) BENCHMRK-2 (n = 349)
Le Meilleur de … ICAAC - EACS 2007 B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 80 BENCHMRK 1 & 2 TO* + raltegravir (400 mg bid) BENCHMRK-1 (n = 350) BENCHMRK-2 (n = 349) TO* + placebo CARACTÉRISTIQUES DES PATIENTS À L’INCLUSION ISENTRESS + TO Placebo + TO Nombre médian d’ARV dans le TO 4 (1 - 7) 4 (2 - 7) Nombre médian d’ARV déjà reçus 12,0 Résistance ≥ 2 IP 96,8 % 95,4 % Médiane CD4 119 cellules/mm3 123 cellules/mm3 Médiane CV plasmatique 4,8 log10 copies/mL 4,7 log10 copies/mL Pourcentage patients > copies/mL 35,5 % 32,9 % Pourcentage de patients co-infectés avec une hépatite 16,7 % 15,2 % Deux essais parallèles (BENCHMRK-1 et 2) au design identique ont été menés dans des zones géographiques différentes. Kumar PN, EACS 2007, Abs. P7.2/06 15

16 Benchmrk 1&2 Résultats d’efficacité virologique et immunologique
% de patients CV < 50 cop/ml Décroissance de la CV et gain de CD4/mm 3 Isentress + TO Placebo + TO Isentress + TO Placebo + TO

17 Benchmrk 1 & 2 Résultats d’efficacité virologique selon le GSS
Kumar, P. et al, EACS 2007, Poster P7.2/06

18 ISENTRESS (raltégravir) Résultats efficacité virologique phase II patients naïfs
comparaison raltégravir + 3TC/TDF versus efavirenz +3TC/TDF

19 Variation des paramètres lipidiques (mg/dL)
ISENTRESS (raltégravir) Profil de tolérance Variation des paramètres lipidiques (mg/dL) de la baseline à S 48 raltégravir* éfavirenz RAL vs EFV Moyenne baseline Modification moyenne Moyenne baseline Modification moyenne Cholestérol 165.9 -2.3 168.7 +20.7 P<0.001 LDL-C 103.8 -7.5 108.9 +3.0 P=0.016 Triglycérides Commentaire : quelle que soit la dose, pas de diffèrence en terme de tolérance 131.8 -1.0 127.3 +49.5 P=0.068 Rapport CT/HDL 4.59 -0.59 4.72 -0.47 P=0.52 P=0.52 * Toutes doses de raltégravir combinées

20 Antiviraux contre les virus des hépatites
Anti VHC Antiprotéases Antipolymérases Anti VHB Entécavir Ténofovir

21 Nouvelles cibles antivirales contre le VHC
p7 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B La protéase clive les protèeines non structurales NS4, NS5A et NS5B qui forme l’unité de réplication du virus C sur le réticulum endoplasmique L’ARN polymérase traduit le brin d’ARN positif en brin négatif. Puis à un taux beaucoup plus important traduit les brins positifs en brins négatifs Protéase NS3/4A ARN polymérase NS5B

22 Cycle du VHC et cibles thérapeutiques potentielles
(+)RNA 2. release and uncoating 3. IRES mediated translation 1. Binding and internalisation 4. polyprotein processing 6. replication 7. assembly and release (+)RNA (-)RNA La protéase clive les protèeines non structurales NS4, NS5A et NS5B qui forme l’unité de réplication du virus C sur le réticulum endoplasmique L’ARN polymérase traduit le brin d’ARN positif en brin négatif. Puis à un taux beaucoup plus important traduit les brins positifs en brins négatifs 5. membraneous web formation Endoplasmic reticulum adapted from Moradpour D, et al. Nat Rev Microbiol 2007; 5: 453

23 Inhibiteurs de la protéase du VHC
Médicament Phase de développement Télaprévir (VX950; Vertex/J&J) Phase III Bocéprévir (SCH503034; Schering) ITMN-191 (Intermune/Roche) Phase I TMC (Tibotec/Medivir)

24 Emergence rapide de résistance en monothérapie
VX-950 dosing period Post-dosing Long-term follow-up 7 6 5 Long-term follow-up 3–7 months post-dosing 4 Median log HCV RNA 3 Follow-up 7–10 days post-dosing 2 EOD 14 days 1 Baseline Time (days) 36/155 156 155 36 WT WT 36 54 WT 155 155 155 54 WT 36 36/155 WT V36 M/A/L R155 K/T/S/M T54A 36/155 A156V/T 36/156 IC50 fold change 1 4 7 12 46 466 781 EOD = end of dosing Sarrazin C, et al. Gastroenterology 2007; 132: 1767

25 Chute de la charge virale C sous télaprévir (750 mgX3/j) + PEG-IFN+ RBV
8 7 median 6 5 HCV RNA (log IU/mL) 4 3 2 Limit of Quantitation 1 Limit of Detection 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 Study time (Days) Lawitz E, et al. Gastroenterology 2006; 131: 950A

26 Patients with an SVR (%) Patients with an SVR (%)
Taux élevé de RVS sous télaprevir + PEG-IFN + ribavirine chez patients naïfs, génotype 1 TVR + SOC 12 weeks, then SOC for 36 weeks TVR + PEGASYS for 12 weeks total. No RBV TVR + SOC 12 weeks, then SOC for 12 weeks Standard of care (SOC) (48 weeks) TVR + SOC for 12 weeks total *significant vs SOC * 67% * 68% 70 70 * 61% 62% 60 60 48% 50 50 41% 40 35% 40 36% Patients with an SVR (%) Patients with an SVR (%) Essai prove 1 en Europe, Prove 2 aux USA chez patients naifs génotype 1 Toujours un bras SOC en moyenne 45% Dans Prove 1 : un bras TVR+ Pegasys qui ne marche pas bien : donc IF la ribavirine Par contre en trithérapie, si 12 sem seulement : idem Si 12 sem suivies de 12 à 36 sem de SOC, on gagne 20% de RVS Actuellement phase III en cours qui compare plusieurs durée de traitement SOC ; plusiertus srvic e d’hépatologiue particpent en France 30 30 20 20 10 10 PROVE-1 (USA) PROVE-2 (Europe) McHutchison J, et al. 43rd EASL 2008; Abstract 4 Dusheiko G, et al. 43rd EASL 2008; Abstract 58

27 ARN polymérase du VHC pouce doigts Analogues nucléosidiques paume
La deuxième cible est l’ARN polymérase du VHC. Elle traduit le brin d’ARN positif en brin négatif. Puis à un taux beaucoup plus important traduit les brins positifs en brins négatifs qui vont être inclus dans le vrion Il y a deux types d’ARN polymérase : Les analogues nécléosidiques qui agissent comme terminateurs de chaine - les analogues non nucléososiques qui ne sont pas à un stade très avancé et dont je ne parlerai pas aujourd’hui Analogues nucléosidiques paume

28 Inhibiteurs nucléosidiques de la polymérase du VHC
Médicament Phase de développement R1626 (Roche) Phase IIb MK-0608 (Merck) Phase I R7128 (PSI-7081) (Pharmasset/Roche)

29 Le R1626 (balapiravir) est doté d’une haute barrière génétique in vitro
Inhibiteur nucléosidique de la polymérase Inhibiteur non nucléosidique Inhibiteur de protéase R1626 HCV-796 Telaprevir Untreated 1X IC50 10X IC50 15X IC50 1X IC50 10X IC50 15X IC50 1X IC50 10X IC50 15X IC50 Absence de colonies : clearance du réplicon Presence de colonies: sélection de colonies résistantes Absence de colonies après 3 semaines de traitement par analogue nucléosidique à 10X et 15X IC50 3 semaines de traitement Pour les analogues nucléosidiques la résistiance est très dificile à faire émerger Il y a une corrélation inverse entre la résistance et la fitness des virus, alors que ce n’est pas le cas pour les virus R à la protéase Une mutation de R aux analaogues nucléosidiques confére une franche pénalité pour la réplication du virus et un niveau de résisitanc peu élevé. C’est pourquoi la résisitance emerge lentement même en monthérapie McCown M, et al. Antimicrob Agents Chemother Feb Epub ahead of print

30 Phase I : activité antivirale puissante et dose dépendante
Treatment Follow-up Placebo 1 500 mg bid 1500 mg bid 3000 mg bid 1 4500 mg bid Mean HCV RNA (Log10) decrease from baseline 2 3 Activité dose dépendante Drogue qui s’administre deux fois par jour Note to presenter – this slide is a build with the mean decrease for the three dose levels (1500, 3000 and 4500mg BID) being added at separate key strokes This slide shows the robust antiviral effect of R1626 at the doses studied, and also illustrates the potent antiviral effect as HCV RNA returns to baseline once treatment is stopped. The decrease in mean HCV RNA is also dose dependent with the largest decrease in HCV RNA reported for the 4500mg BID dosing group. The mean decrease for patients in the three effective dose groups (1500mg, 3000mg and 4500mg BID was 1.2, 2.6 and 3.7 log drop, respectively. Importantly, 5 of 9 patients in the 4500mg BID dose group were PCR negative by day 14. PCR negative was defined as less than 50 International Units per ML 4 5 5 10 15 20 25 30 Study Day * 8/9 BQL (< 600 IU/mL) and 5/9 HCV RNA undetectable (< 50 IU/mL) at 4500 mg bid dose Roberts et al. AASLD 2006 Abstract LB2

31 Phase II: effet synergique du R1626 avec Peg IFN et ribavirine Intérêt de la triple combinaison
Study week 1 2 3 4 5 –1 SOC –2 Dual Low: 1500 mg R PEGASYS –2.4 –3 Mean HCV RNA (log10 IU/mL) Decrease From Baseline –3.6 Jusqu’à 5 log de baisse de la charge virale VHC en 4 semaines de traitement en combinaison avec SOC Dual High: mg R PEGASYS –4 –4.5 –5 –5.2 Triple Low: 1500 mg R SOC –6 SOC=standard of care: PEGASYS+RBV Pockros P, et al. 58th AASLD 2007; Abstract 167

32 Triple combinaison : taux élevé de réponse en fin de traitement
Dual Low Dual High Triple Low SOC 100 90 81 80 69 81% de RVR à S4 sous trithérapie R1626+ pegIFNa-2a (40KD) + ribavirine 70 60 Patients with RVR (%) 50 40 33 30 Résultat de AASLD fin 2007 : 81% des 20 10 5 Week 4 Week 48 Pockros P, et al. 58th AASLD 2007; Abstract 167

33 Absence de sélection précoce de mutants résistants
11 souches étudiées lors d’un rebond virologique au cours des phases I et II Aucun variant résistant n’a été mis en évidence jusqu’à 4 semaines de traitement Ni phénotypique Ni génotypique (pas de mutation S96T or N142T conférant in vitro la résistance) Le Pogam S, et al. 43rd EASL 2008; Abstract 21

34 Nouveaux anti VHC: conclusions
Inhibiteurs de protéase Le télaprévir est le plus avancé Le taux élevé de résistance en monothérapie, est réduit par une combinaison avec Peg-IFN + RBV Surtout actif sur les génotypes 1 Effets secondaires cutanés (50% de rash dont 7% d’arrêt)

35 Nouveaux anti VHC: conclusions
Inhibiteurs nucléosidiques de la polymérase : Le R1626 (balapiravir) est actuellement en phase IIb Efficacité élevée (chute de 5.2 log10 après 4 semaines) Barrière génétique élevée Synergie avec Peg-IFN et RBV Effets secondaires hématologiques (neutropénie, anémie)

36 Antiviraux anti VHB IFN Adefovir Entecavir Tenofovir 1983 2003 2006
2008 Lamivudine 1999 Peg IFN 2005 Telbivudine 2007

37 Entécavir – Baraclude °
Analogue nucléosidique Dose: 0.5 mg/j (pts naifs) - 1mg/j (pts R LAM) Avantages Efficacité Barrière génétique élevée Tolérance excellente Limites Barrière génétique faible si R LAM Contre-indiqué au cours du VIH (activité anti VIH ) Entecavir was labelled in EUROPE IN 2006 Its dosage varies between 0.5 mg for naive patients to 1 mg/d for LAMR patients This drug has several advantages over the old previous one : 1 - its potency 2 - Very low rate of resistance (<1% at 4 years) 3 – its Excellent tolerance Its limits are : Its Low genetic barrier in pts with LAM resistance Its unability to be used in HIV infection, if the patient is not under HAART, because of the risk of acquiring a LAM R HIV virus NB : cela reste 1,2% à 5 ans (APASL, 2008)

38 Puissance et barrière génétique
LVD1 204 ± 180 Wild-type virus LVD-resistant virus ADV-resistant virus ADV2 236 +/or 181 ETV-resistant virus LVD then ADV3 204 ± 180 236 +/or 181 184 or 202 or 250 LVD then ETV4 KEY TAKEAWAY The genetic barrier to resistance depends, in part, on the number of substitutions required for virologic breakthrough. Therefore, maximising the number of substitutions needed for HBV drug resistance is a key step in the prevention of resistance. The genetic barrier to resistance depends, in part, on the number of substitutions required for virologic breakthrough. Resistance to LVD and adefovir (ADV) requires one substitution. Resistance to entecavir (ETV) requires three substitutions (two LVDr substitutions and at least one ETVr substitution.1-3 When wild-type virus is treated with LVD or ADV, it has only to acquire one mutation in order to escape the inhibitory effects of the drug (a change from methionine to either isoleucine or valine at position 204 for LVD; or either an asparagine to threonine mutation at position 236 or an alanine to valine or threonine at position 181 for ADV).1,2 Virus that has already developed resistance to LVD has a reduced sensitivity to ETV in vitro and has a backbone of mutations on which to build resistance to ETV.4 This virus has to acquire at least one additional mutation at position 184, 202 or 250 in order to develop resistance to ETV.3 This represents a genetic barrier that may be more difficult for the virus to overcome, since the likelihood of two or three mutations arising simultaneously is much lower than for a single mutation. References Locarnini S, et al. J Hepatol. 2006;44: EU Summary of Product Characteristics for Hepsera® (2006). Baraclude® (entecavir) Summary of Product Characteristics. Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG. August, 2007. Tenney DJ, Levine SM, Rose RE, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48: 204 ± 180 184 / 202 /250 180 ETV4 204 1. Locarnini S, et al. J Hepatology. 2006;44:422–31; 2. EU Summary of Product Characteristics for Hepsera® (2006); 3. Lee Y-S, et al. Hepatology. 2006;43:1385–91; 4. Baraclude® (entecavir) Summary of Product Characteristics. Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG. August, 2007. 38

39 Ténofovir – Viréad° Analogue nucléotidique Dose: 300mg/j Avantages
Puissance Barrière génétique élevée Limites Tolérance rénale ? Tenofovir as you know is a nucleotid analog, It is a very potent and promissing drug against HBV However, only 1 year results are available

40 Telbivudine - Sebivo® Analogue nucléosidique Dose : 600 mg x2/j
Moins puissant que l’entécavir et le ténofovir Barrière génétique basse et non satisfaisante Place? Telbivudine became available only recently. It is a less potent drug than entecavir with low genetic barrier (and unsatisfactory)

41 Comparaison des antiviraux anti VHB à 48 semaines chez les patients Ag Hbe+
% of patients with indectectable HBV DNA : < 300 cop/ml*/ < 400 cop/ml** 1. Lai CL, N Eng J Med. 2007; 357: ; 2. Marcellin P, et al. 40th EASL Meeting 2005, Paris, France. Oral presentation. J Hepatol. 2005;42:31-2 (Abstract 73); 3. Chang TT, et al. N Eng J Med. 2006; 354: Gish R, et al. Gastroenterology 2007;133:1437– Chang TT, et al. J Gastroenterol and Hepatol. 2006; 21(suppl 1): A33. Abstract 103.; 6. Chang TT, et al. 57th AASLD, 2006, Boston, USA; oral presentation Lau GKK, et al. N Eng J Med. 2005; 352: ; 8. Janssen H, et al. Lancet. 2005; 365:123-9; 9. Heathcote et al. Hepatology. 2007;46(4)(suppl 1): 861A. Abstract LB6

42 Comparaison des antiviraux anti VHB à 48 semaines chez les patients Ag Hbe-
% of patients with indectectable HBV DNA : < 300 cop/ml*/ < 400 cop/ml** 42

43 Taux de séroconversion Hbe
LdT1 LVD1 ADV2 ETV3–6 Peg-2a7 Peg-2b8 TDF9 Collation of currently available data – not from head-to-head studies Patients with HBeAg seroconversion (%) In addition to reduction in HBV DNA, other key parameters for assessing the response to treatment in CHB include HBeAg seroconversion, ALT normalisation and improvement in liver histology. This figure summarises clinical trial data on HBeAg seroconversion in patients with HBeAg-positive CHB treated with available agents. The X-axis indicates the duration of treatment in years and the Y-axis indicates the proportion of patients with HBeAg seroconversion. Note that these data are from separate studies with different inclusion and efficacy criteria. Note that the adefovir columns show the results of a Kaplan-Meier analysis and the entecavir columns show the cumulative confirmed data. 1 2 1† 2† 3† 1 2* 3*† 1 2 1 End of Follow-up‡ 1 1 End of Follow-up‡ Duration of therapy (years) 1. Lai CL, N Eng J Med. 2007; 357: ; 2. Marcellin P, et al. 40th EASL Meeting 2005, Paris, France. Oral presentation. J Hepatol. 2005;42:31-2 (Abstract 73); 3. Chang TT, et al. N Eng J Med. 2006; 354: Gish R, et al. Gastroenterology 2007;133:1437–1444 ; 5. Chang TT, et al. J Gastroenterol and Hepatol. 2006; 21(suppl 1): A33. Abstract 103.; 6. Chang TT, et al. 57th AASLD, 2006, Boston, USA; oral presentation Lau GKK, et al. N Eng J Med. 2005; 352: ; 8. Janssen H, et al. Lancet. 2005; 365:123-9; 9. Heathcote et al. Hepatology. 2007; 46(4)(suppl 1) : 861A. Abstract LB6

44 Initiation du traitement : le grand débat !
Monothérapie puis addition ! Combinaison d’emblée ! Great debate in the field of hepatology Some would prefer to begin witha potent monotherapy then add another drug if the virus continues to replicate at 6 months Other would rater begin a de novo combination

45 Alberti A. Presented EASL/AASLD/APASL resistance monothematic; Paris, France; 14–16 Feb 2008

46 Les données de combinaison sont limitées
Adéfovir + lamivudine est supérieur à lamivudine seule à 2 ans: Suppression virale accrue Prévention (incomplète) de la résistance Essai encours évaluant l’association entécavir + ténofovir Data on combiantions trategies are limited but suggest that NB No additional benfit using pegylated interferon + LAM Sung, J Hepatol, 2008,

47 En conclusion, quel choix initial pour le traitement de l’hépatite B chronique ?
Monothérapie : allier puissante et barrière génétique élevée Entécavir 0.5 mg/j Ténofovir 300 mg/j Ou combinaison, au moins dans les cas sévères Entécavir + Ténofovir Lamivudine 100 mg/j + Adéfovir 10 mg/j IFN pégylé 12 mois : Ag Hbe + et facteurs de bon pronostic (génotype A ou B, ALT élevées..) Begin with a potent drug with a high genetic barrier