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SYNDROME DES OVAIRES POLYKYSTIQUES Dr I Raingeard
Maladies Endocriniennes, Pr Bringer CHU Montpellier
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Syndrome des ovaires polykystiques (SOPK)
Cause d’infertilité Prévalence de 5 % Maladie endocrine Oligoménorrhée chronique (anovulation) Hyperandrogénie (autres causes exclues) Aspect échographique Kystes Maladie métabolique Résistance à l’insuline Obésité Diabète de type 2 (et gestationnel) Complications Maladies cardiovasculaires Cancer du sein et de l’ovaire Génétique complexe
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UN DESORDRE SYSTEMIQUE OU INTRA OVARIEN ?
GENETIQUE ENVIRONNEMENT Fœtal + Enfant Adulte 30 à 50 % > 50 % OBESITE ABDOMINALE Dysrégulation intra ovarienne PROFIL HORMONAL Androgènes SHBG Cortisol LH Insuline IGF BP1 GH CYCLES REPRODUCTION
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SYNDROME DES OVAIRES POLYKYSTIQUES ET INSULINORESISTANCE
1° - Insulinorésistance fréquente… … mais tous les SOPK ne sont pas insulinorésistants 2° - Mécanismes de l'insulinorésistance Interactions gènes/environnement . Formes rares monogéniques (typeA, HAIRAN) . Formes communes polygéniques 3° - Comment l'insulinorésistance/hyperinsulinisme contribuent au SOPK 4° - Conséquences à long terme et incidence sur la prise en charge
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SYNDROME DES OVAIRES POLYKYSTIQUES ET INSULINORESISTANCE
1° - Insulinorésistance fréquente… … mais tous les SOPK ne sont pas insulinorésistants 2° - Mécanismes de l'insulinorésistance Interactions gènes/environnement . Formes rares monogéniques (typeA, HAIRAN) . Formes communes polygéniques 3° - Comment l'insulinorésistance/hyperinsulinisme contribue au SOPK 4° - Conséquences à long terme et incidence sur la prise en charge
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SOPK : % de surpoids/obésité Critères de SOPK
ROYAUME UNI Surpoids : 38 % (IMC > 26) Échographie Anovulation Hyper androgénie PENSYLVANIE Surpoids : 86 % (IMC > 26) NEW YORK Obésité : 60 % (IMC > 30) Anovulation Hyper androgénie Anovulation Hyper androgénie MONTPELLIER Obésité : 43 % (IMC > 30)
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OVAIRES MICROPOLYKYSTIQUES
CHU Montpellier Morphotype 10 % IMC > 25 90 % IMC > 25 Nombre Age (ans) IMC (kg/m²) T/H 74 24 + 5 Gynoïde T/H < 0.8 Androïde T/H > 0.8
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PCOS : INSULINEMIES INFLUENCE DU POIDS ET DU MORPHOTYPE
REPONSE A L'HGPO mcUI/ml *** 124 120 110 PCOS Poids Normal Gynoïdes 100 90 BASE 80 70 PCOS Obèses Androïdes 57 60 ** 22 20 9 10
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A niveau pondéral comparable …
1° - Les SOPK de poids normal ont une adiposité androïde supérieure aux femmes contrôles La prévalence de l’insulinorésistance et de l’intolérance au glucose (RR : 2.6) est plus élevée. Toutes les femmes n’ont pas une insulinorésistance. 2° - Les SOPK "androïdes" (comparées aux SOPK gynoïdes) ont des taux supérieurs de : . Insulinémie . Lipides athérogènes 3° - La différence de masse grasse abdominale rend compte de l'insulinorésistance plus élevée des SPOK obèses par comparaison aux obèses- contrôles. Kirchengast S – Human Reprod 2001, 16: 1255 Norman RJ : Fertil Steril 1995, 63: 329 Holte J : J Clin Endocrinol Metab 1995, 80: 2586
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PCOS ET INSULINORESISTANCE :
SIGNIFICATION CLINIQUE INSULINORESISTANCE HYPERINSULINÉMIE POIDS NORMAL 50% OBESITE ANDROIDE ACANTHOSIS NIGRICANS SURPOIDS NUTRITION METFORMINE TROGLITAZONE
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SYNDROME DES OVAIRES POLYKYSTIQUES ET INSULINORESISTANCE
1° - Insulinorésistance fréquente… … mais tous les SOPK ne sont pas insulinorésistants 2° - Mécanismes de l'insulinorésistance Interactions gènes/environnement . Formes rares monogéniques (typeA, HAIRAN) . Formes communes polygéniques 3° - Comment l'insulinorésistance/hyperinsulinisme contribue au SOPK 4° - Conséquences à long terme et incidence sur la prise en charge
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Gènes candidats du syndrome des ovaires polykystiques (SOPK)
Comportement alimentaire Gonadotrophines LH / FSH FSH Récepteur de FSH Récepteur de dopamine (D2/3) Follistatine Résistance à l’insuline Obésité Ovaires polykystiques SOPK Diabète de type 2 Hyperandrogénie Acanthosis Nigricans CYP17, 11A, 21 Récepteur des androgènes SHBG Récepteur de l’insuline Insuline (VNTR) IRS-1 et IRS-2 Calpaine 10 Syndrome de Type A
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Justification de la nouvelle approche génétique
Génome humain Gènes candidats INS11p15.5 RI 19p13.3 RIGF-115q25-26 IRS-1 2q36 IRS-2 13q34 IRS-4Xq22.3 CLP-102q37.3 RETN 19p13.3 Gène majeur Gènes de susceptibilité Récepteur De l’insuline Acanthosis nigricans Syndrome de Type A Syndrome SOPK SNP-ing détection des mutations
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SYNDROME DES OVAIRES POLYKYSTIQUES ET INSULINORESISTANCE
1° - Insulinorésistance fréquente… … mais tous les SOPK ne sont pas insulinorésistants 2° - Mécanismes de l'insulinorésistance Interactions gènes/environnement . Formes rares monogéniques (typeA, HAIRAN) . Formes communes polygéniques 3° - Comment l'insulinorésistance/hyperinsulinisme contribuent au SOPK 4° - Conséquences à long terme et incidence sur la prise en charge
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SURPOIDS/OBESITE ANDROIDE
Insulinorésistance Hyper insulinémie Hypophyse Foie Surrénales Ovaires IGFBP1 Activité Cyt. P450 c17a élevée LH SHBG IGF1 Androgènes élevés
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+ + + + + + LH THEQUE GRANULOSA CHOLESTEROL PREGNENOLONE
PROGESTERONE (P) THEQUE 17 a OH lase + INSULINE P 450C 17 a 17 a OH P 17, 20 lyase POIDS NUTRITION ANDROSTENEDIONE (A) + IGF I IGFBPs TESTOSTERONE (T) + A T GRANULOSA AROMATASE FSH + E
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SYNDROME DES OVAIRES POLYKYSTIQUES ET INSULINORESISTANCE
1° - Insulinorésistance fréquente… … mais tous les SOPK ne sont pas insulinorésistants 2° - Mécanismes de l'insulinorésistance Interactions gènes/environnement . Formes rares monogéniques (typeA, HAIRAN) . Formes communes polygéniques 3° - Comment l'insulinorésistance/hyperinsulinisme contribue au SOPK 4° - Conséquences à long terme et incidence sur la prise en charge
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Conséquences métaboliques
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OBESITE INSULINO RESISTANCE SOPK
(8 – 22 %) SYNDROME METABOLIQUE INSULINO RESISTANCE (6 – 43 %) SOPK (3 – 7 %) 3
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SOPK PREVALENCE DE L ’INTOLERANCE AU GLUCOSE
(1) IMC (kg/m²) < 25 n 41 40 Intolérance Au Glucose 1 (2 %) 17 (42 %) Diabète Type 2 1 4 (10 %) (1) : Mt Sinaï LEGRO R.S. – J. Clin Endocrinol Metab, 1999, 84: 165 6
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RISQUES CARDIOVASCULAIRES A LONG TERME
SOPK : RISQUES CARDIOVASCULAIRES A LONG TERME SOPK 75 (26 %) 22 (7 %) 15 (4.7 %) 10 (3 %) TEMOINS 166 (18 %) 32 (3 %) 42 (4 %) 13 (1 %) P ** * NS IMC > 30 Diabète Cardiopathie Ischémique Ins. Vasc. Cérébrale WILD S. Clinical Endocrinology 2000, 52: 595 13
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Hyper androgénie, fertilité et SOPK
Prise en charge
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Régime restrictif (1500 kcal)
EFFET DE LA DIETETIQUE SUR L’HYPERANDROGENIE (28 femmes obèses avec SOPK) Régime restrictif (1500 kcal) Résultats à 16 semaines Perte de poids Masse grasse Score d’Hirsutisme Cycles plus réguliers Ovulation Insulinémie basale SHBG Index androgène libre 7.7 kg - 14 % Identique 44 % 12 % 35 % + 11 % - 18 % (- 7.5 %) Moran LJ – J Clin Endocrinol Metab 2003, 88, 812
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EFFETS DE LA METFORMINE SUR LES SIGNES D’HYPERANDROGENIE
HIRSUTISME (Score Ferriman – Gallwey) - 6 essais cliniques - durée : 3 à 6 mois 3/6 amélioration discrète mais significative ACNE - 1 seul essai clinique amélioration significative du score (1.45 1.14 p < 0.001) Harborne L. – Lancet 2003, 361, 1894
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METFORMINE ET TAUX D'OVULATION
Taux d'ovulation (10 mois-patient) Placebo Metformine Différence + 3.0 + 3.7 + 1.2 + 1.0 + 2 (1/5 mois) Nestler (1998) Moghetti (2000) Morin Papunen (2000) Pasquali (2000) Fleming (2002) Moyennes 0.4 2.2 3.2 2.9 1.8 2.1 (1/5 mois) 3.4 5.9 4.4 3.9 3.0 4.1 (2/5 mois)
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METFORMINE ET CLOMIPHENE (CC)
OVULATION % GROSSESSE % CC CC + Metformine - 8 7 10 14 29 55 5 11 25 (NS) CC ETUDES RANDOMISEES OUVERTES . Nestler (1998) . El Biely (2001) DOUBLE AVEUGLE . Vandermolen (2001) . Hun Yu Ng (2001) . Kocak (2002) . Sturrock (2002) CC + Metformine 8 65 27 5 14 29 90 80 75 21 77 42 (NS)
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STIMULATION DES SOPK PAR FSH
METFORMINE ET STIMULATION DES SOPK PAR FSH OVULATION % GROSSESSE % FSH + Placebo Metformine 10 6.7 16 30 ETUDES RANDOMISEES FSH + Placebo FSH + Metformine n DE LEO (1999) YARAH (2002) 20 32 100 (0 %) 90 68.5 (31 %) 73
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METFORMINE ET STIMULATION DES SOPK PAR FSH
LORS DE FIV EMBRYONS GROSSESSE % FSH FSH + Metformine 30 71 ETUDE RETROSPECTIVE FSH FSH + Metformine n STADTMAUER (2001) 46 (60 cycles) 10 4.8
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METFORMINE ET SOPK Grossesses : Taux de fausses couches n 19 96 48
Durée Grossesse Arrêt 12e sem. Fausses Couches (%) 10 vs 39 % 8.8 vs 42 % 35 % RETROSPECTIVE . Glueck (2001) . Jakubowicz (2002) PROSPECTIVE . Heard (2002)
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METFORMINE ET SOPK BENEFICES PROBABLES
. Perte de poids (abdominale) et androgènes - effets + mais limités . Ovulations "spontanées" (0 à 35 %) - 1 ovulation/5 mois avant - 2 ovulations/5 mois après . Ovulations "induites" par Clomiphène - taux d'ovulation . Stimulation par FSH (FIV) - taux d'annulation (de 32% à 0%) /metformine + metformine + placebo supérieur de 64 à 82 % ( n° de foll. dominants, E2)
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METFORMINE ET SOPK INCERTITUDES Doses optimales (selon le poids ?)
Marqueurs prédictifs ? SOPK de poids normal ? (IMC moy > 27 dans toutes les études sauf 1) Taux de grossesses ? Avortements spontanés précoces ? Devenir néonatal ?
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MARQUEURS PREDICTIFS D'UNE REPONSE FAVORABLE
METFORMINE ET SOPK MARQUEURS PREDICTIFS D'UNE REPONSE FAVORABLE n. de cycles spontanés IMC élevé Hyperinsulinémie Androstenedione Moghetti (2000) + Flemming (2002) SHBG Testo. Libre +
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CRITERES DE RESISTANCE AU CITRATE DE CLOMIPHENE
SOPK CRITERES DE RESISTANCE AU CITRATE DE CLOMIPHENE Paracliniques Cliniques . Aménorrhée . IMC élevé . Hyperandrogénie . SHBG basse . Hyperinsulinisme . Vol. ovarien Présents METFORMINE
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TZDs and time to ovulation
TGZ 600 Mean Median 32 53 Mean Median 44 TGZ 300 76 67 Mean Median 107 30 60 90 120 De Leo et al – Endocrine Reviews, 2003
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FEMMES OBESES INFERTILES
Anovulation (n = 67) Avortements spontanés : 75 % Naissances : 2 AMAIGRISSEMENT (IMC kg/m²) Ovulations spontanées : 60/67 Grossesses : 52 Avortements spontanés : 18.6 % - Naissances : 45 COUTS PAR ENFANT VIVANT 4600 vs A $ Human Reprod, 1998, 13: 1502
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Programme de Remise en Forme pour être fertile"
"FERTILITY FITNESS" Programme de Remise en Forme pour être fertile" Information sur le rôle du poids et de la composition corporelle. Engagement à participer pendant 6 mois à . Entretiens (2h/semaine) : éducation et encouragements . Exercice d'entretien/Marche, Step… (30 min./jour) . Cours/séminaires interactifs 1h/semaine : - diététique (composition) - tabac - aspects psychologiques Autres approches thérapeutiques si échec à 6 mois. Norman RJ – Trends in Endocrinol Metab 2002
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SOPK et Cancers
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CANCERS (RR) SEIN OVAIRES MORTALITE SOLOMON 2002 ANDERSON(1) 1997
SCHILDKRANT 1996 PIERPONT 1998 1.5 (0.7 – 2.5) 1.0 (0.6 – 1.9) 1.5 0.91 (0.6 – 1.3) (1) Femmes ménopausées
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CONCLUSIONS
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SOPK Reproductif et Métabolique Affection à double phénotype
Oligogénique Transmission plutôt dominante MALADIE CARDIOVASCULAIRE ?
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Développement folliculaire / Ovulation
OBESITE ET INFERTILITE DU SOPK APPROCHES THERAPEUTIQUES . Comportement alimentaire . Exercice Poids Tour de taille Metformine Insulinorésistance Insulinémie SHBG Leptine E1 et androgènes + Développement folliculaire / Ovulation
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STIMULATION OVARIENNE
SEUILS REPONSE HYPERSTIMULATION OVAIRES NORMAUX DOSES DE L’INDUCTEUR OVAIRES MICROPOLYKYSTIQUES PERTE DE POIDS METFORMINE
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