Pharmacodynamie Effets indésirables Interactions médicamenteuses 7 et 8 janvier 2010 IFSI Croix Rouge – 1ère année Module Pharmacologie.

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1 Pharmacodynamie Effets indésirables Interactions médicamenteuses 7 et 8 janvier 2010 IFSI Croix Rouge – 1ère année Module Pharmacologie

2 Introduction Pharmacocinétique : Devenir des médicaments dans lorganisme Pharmacodynamie : Étude des effets et des actions des médicaments Pharmacologie : Science des drogues (toute substance chimique biologiquement active)

3 Plan Mécanismes daction des médicaments Interactions médicamenteuses Facteurs influençant leffet pharmacologique Pharmacogénétique Pathologies intercurrentes (IR – IH) Grossesse Enfant Personne âgée Iatrogénie médicamenteuse

4 Mécanismes daction des médicaments

5 Mécanismes daction Interaction médicament – site daction Effet pharmacologique (+ effets indésirables) Reconnaissance mutuelle des deux protagonistes Affinité du médicament pour son site daction

6 Mécanismes daction Type substitutif : apport dune substance nécessaire à lorganisme Défaut de synthèse Insuline chez le diabétique Facteurs antihémophiliques chez lhémophile… Défaut dapport Vitamine D (rachitisme) Vitamine B12 (anémie de Biermer)… Défaut physiologique de synthèse Oestrogènes après la ménopause…

7 Mécanismes daction Interaction physico-chimique Exemples : Action osmotiques des laxatifs osmotiques Anti-acides, Pansements gastriques…

8 Mécanismes daction Blocage ou stimulation de la synthèse ou de la dégradation Exemple : Inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine I (IEC) Anti-vitamine K… Interaction avec le métabolisme dune substance endogène

9 Mécanismes daction Interaction avec les cibles des substances endogènes Développement dagonistes ou dantagonistes Exemples : -bloquants Morphiniques : agonistes des récepteurs aux enképhalines…

10 Mécanismes daction Interaction avec les canaux membranaires ou des systèmes de transport ionique trans-membranaire Exemples : Diurétiques de lanse Inhibiteurs de la pompe à proton Bloqueurs des canaux calciques…

11 Mécanismes daction Interaction avec des microorganismes Antibiotiques Antifongiques Antiviraux Action sur des sites spécifiques des agents pathogènes (enzymes, récepteurs)

12 Effet pharmacologique et effet thérapeutique Interaction médicament – site daction Effet pharmacologique Effet thérapeutique Au niveau cellulaire Au niveau dun organe (ex : contraction d artère) Au niveau de lorganisme (ex : tension artérielle)

13 Effet pharmacologique et effet thérapeutique Exemple : antiagrégants plaquettaires Interaction médicament – site daction Effet pharmacologique Effet thérapeutique Inhibition de lagrégation plaquettaire Diminution du risque de thrombose et dembolie artérielles

14 Effet pharmacologique et effet thérapeutique Interaction médicament – site daction Effet pharmacologique Effet thérapeutique Pharmacodynamie Pharmacologie clinique (essais cliniques)

15 Pharmacodynamie Interaction médicament-récepteur Les différents types de récepteurs Caractéristiques de la liaison du médicament au récepteur Effet pharmacologique Courbe dose-réponse Agonistes Antagonistes Sélectivité Variabilité de la réponse pharmacodynamique Notion de marge thérapeutique

16 Différents types de récepteurs Récepteurs = protéines membranaires ou intracellulaires Liaison Amplificateur Effecteur Réponse biologique Dénomination des récepteurs à partir de leur ligand usuel Récepteurs -adrénergiques Récepteurs dopaminergiques…

17 Différents types de récepteurs Récepteurs nucléaires (noyau ou cytosol) Fixation sur lADN après liaison avec le ligand Modification de la synthèse de protéines Exemples : récepteurs des hormones thyroïdiennes, récepteurs aux hormones stéroïdiennes

18 Différents types de récepteurs Récepteurs transmembranaires À activité de canal ionique passage dions ex : récepteur à lacétylcholine Couplés aux protéines G induction de la production de second messagers ex : récepteurs adrénergiques Couplés à une enzyme ex : récepteur de linsuline

19 Liaison médicament-récepteur Liaison spécifique : Liaison au récepteur avec une forte affinité Induit leffet biologique Liaison saturable Liaison non spécifique : Liaison sur dautres sites que le récepteur avec une faible affinité (ex : albumine) Pas deffet biologique Liaison non saturable

20 Liaison médicament-récepteur Liaison réversible État déquilibre

21 Liaison médicament-récepteur A léquilibre constante de dissociation K D Concentration en ligand pour obtenir 50% de loccupation des récepteurs Utilisé pour caractériser laffinité du ligand pour le récepteur Plus K D est faible, plus laffinité du récepteur pour le ligand est importante Comparaison des ligands en fonction de K D (ex : développement de nouveaux médicaments)

22 Courbe dose-réponse = courbe dose-effet ou dose-action Mesure de leffet pharmacologique pour des doses croissantes de ligand Importance de leffet pharmacologique Comparaison de leffet entre différentes molécules

23 Courbe dose-réponse Dose seuil : dose à partir de laquelle un effet apparaît Zone des doses efficaces : - augmentation proportionnelle de leffet pharmacologique avec la dose - pente de la courbe maniabilité du médicament

24 Courbe dose-réponse Dose > Dose seuil : Pas daugmentation de leffet pharmacologique liaison saturable plateau atteint Risque de survenue ou daggravation deffets indésirables Utilisation de la courbe dose-effet en pharmacologie clinique (thérapeutique) Prévoir la relation entre posologie et effet thérapeutique Prévoir la relation entre posologie et effets indésirables

25 Notion dagoniste Médicament qui provoque un effet comparable à celui du médiateur naturel après sa liaison au récepteur Leffet pharmacologique maximal obtenu est variable dun agoniste à un autre (activité intrinsèque) Efficacité de lagoniste Agoniste entier ou pur : produit leffet maximal Agoniste partiel : effet < effet maximal Efficacité : A > B > C

26 Notion dagoniste Puissance dun agoniste : Plus la concentration pour obtenir leffet pharmacologique est faible, plus le ligand a daffinité pour le récepteur Affinité Puissance A, B et C donnent leffet maximal même efficacité (agonistes purs) Affinité : A > B > C Puissance : A > B > C

27 Notion dagoniste EXERCICE Les quatre molécules ont-elles la même efficacité ?

28 Notion dagoniste Les quatre molécules ont-elles la même efficacité ? NON A = C = D B < A, B et C B = agoniste partiel

29 Notion dagoniste Classez les quatre molécules en fonction de leur puissance

30 Notion dagoniste Classez les quatre molécules en fonction de leur puissance B > A > C > D

31 Notion dantagoniste Substance qui se lie à un récepteur spécifique sans provoquer deffet mais qui bloque laction du médiateur endogène (empêche sa liaison au récepteur) Deux types dantagonistes : Antagoniste compétitif : se lie sur le même site que le médiateur endogène (compétition pour la liaison sur le même site) Antagoniste non compétitif : se lie à un autre site du récepteur

32 Notion dantagoniste Antagoniste compétitif Compétition entre lagoniste et lantagoniste pour la liaison sur le même site En présence dantagoniste, il faut augmenter les doses de ligand pour obtenir le même effet quen son absence Leffet maximal peut toujours être obtenu à des concentrations plus élevées Antagonisme réversible ou surmontable

33 Notion dantagoniste Antagoniste non compétitif Liaison au récepteur sur un autre site que lagoniste diminution de laffinité du récepteur pour lagoniste Diminution de leffet maximal diminution de lefficacité antagonisme insurmontable

34 Notion dantagoniste

35 Agoniste-antagoniste Double potentialité dagoniste et dantagoniste En absence du médiateur endogène (ou quantité très faible) agoniste partiel En présence du médiateur endogène ou dun agoniste entier antagoniste Exemple : Buprénorphine (TEMGESIC) – Nalbuphine Liaison aux récepteurs opioïdes µ effet antalgique En présence de morphine déplace la morphine des récepteurs (effet antagoniste) Diminution de lefficacité de la morphine Risque de syndrôme de sevrage en cas de dépendance aux opiacés

36 Sélectivité Médicament action ciblée effet spécifique utilité thérapeutique Souvent, pas de spécificité absolue pour un seul type de récepteur Activité sur différents types de récepteurs avec une affinité plus élevée pour un récepteur donné Sélectivité dun médicament pour un récepteur : Affinité pour ce récepteur est 100 fois supérieure à laffinité pour les autres récepteurs Sélectivité de leffet du médicament : La dose pour obtenir leffet pharmacologique est 100 fois supérieure à la dose qui entraîne un effet secondaire néfaste

37 Variabilité de la réponse Variabilité interindividuelle ou même intraindividuelle Peut être liée : à létat physiologique (âge, grossesse) à létat pathologique (Insuffisances rénale, hépatique) aux interactions médicamenteuses à la sensibilité réceptorielle individuelle aux effets propres du médicament Tolérance Dépendance Effets bénéfiquesEffets indésirables

38 Tolérance Diminution de leffet pharmacologique dune dose de médicament lors de ladministration répétée Tolérance croisée même classe pharmacologique Mécanisme : désensibilisation des récepteurs (diminution du nombre de récepteurs ou découplage récepteur-effecteur) Exemples : Analgésiques opioïdes Benzodiazépines Dérivés nitrés…

39 Pharmacodépendance Usage répété, compulsif dun médicament pour le plaisir chimique quil procure ou pour éviter les effets désagréables de sa suppression (syndrome de sevrage) Dépendance physique syndrome de sevrage Dépendance psychique état compulsif Exemples : Analgésiques opioïdes Barbituriques Benzodiazépines

40 Marge thérapeutique Limite inférieure : dose induisant les effets thérapeutiques (ET) Limite supérieure : dose induisant les effets indésirables (EI) Marge thérapeutique : EI / ET Marge thérapeutique faible ajustement rigoureux de la dose Exemples : anticoagulants, lithium, aminosides, digitaliques…

41 Interactions médicamenteuses

42 Modifications de la pharmacodynamie et/ou de la pharmacocinétique dun médicament résultant de la prise concomitante dun autre médicament, dun aliment ou de consommation dalcool ou de tabac Bénéfiques ou néfastes Cliniquement significative : la modification de lefficacité ou de la toxicité justifie une modification de la posologie

43 Additivité, Antagonisme et Synergie Additivité : Effet de (A+B) = Effet de A + Effet de B Antagonisme : Effet de (A+B) < Effet de A + Effet de B Synergie ou potentialisation : Effet de (A+B) > Effet de A + Effet de B

44 Interactions utiles Additivité et synergie Effet thérapeutique Permet de diminuer les posologies de chacun des médicaments associés pour obtenir leffet thérapeutique sécurité dutilisation rapport bénéfice/risque

45 Interactions indésirables Interactions pharmacocinétiques Interactions pharmacodynamiques Incompatibilités médicamenteuses

46 Interactions pharmacodynamiques Actions simultanées sur les mêmes récepteurs ou les mêmes voies de signalisation intracellulaires Exemple : Neuroleptiques et agonistes dopaminergiques sur les récepteurs dopaminergiques Effets sur une même fonction physiologique ou des fonctions compensatrices Exemple : AVK et antiagrégants plaquettaires (augmentation du risque hémorragique) Modifications de léquilibre ionique Exemples : association de médicaments hypokaliémiants ou de médicaments hypokaliémiants et de médicaments pouvant donner des torsades de pointe

47 Interactions pharmacocinétiques Peuvent toucher chacune des différentes étapes du devenir du médicament dans lorganisme Absorption Liaison aux protéines plasmatiques Métabolisme Élimination

48 Interactions pharmacocinétiques Absorption : quantité absorbée risque : < concentration thérapeutique vitesse dabsorption : modif Cmax et Tmax Facteurs dinteraction : pH : modification de lacidité gastrique peut modifier labsorption dun autre médicament Motilité gastro-intestinale : vidange gastrique retardée Formation de complexes : ex : tétracyclines et sels de calcium ou de fer Interférences avec un transport actif Le bol alimentaire (absorption diminuée par la prise daliments) Interactions entre substrats et inhibiteurs de la P-gP (ex : jus de pamplemousse, vérapamil)

49 Interactions pharmacocinétiques Fixation aux protéines plasmatiques Le médicament qui a la plus forte affinité se fixe en priorité et majore la forme libre active du second Métabolisme hépatique Médicament métabolisé par les enzymes hépatiques concentration si association avec un inhibiteur enzymatique concentration si association avec un inducteur enzymatique Relation inverse si médicament activé par les enzymes hépatiques Elimination : Interaction au niveau des tubules rénaux Interaction au niveau des transports actifs Modification du pH Modification de la réabsorption tubulaire

50 Facteurs individuels de variation Nombreux facteurs de variation apparition des interactions et de leur forme clinique variable Exemples : Age : nourrisson + personne âgée (risque ) Aggravation dune affection déjà présente par une interaction médicamenteuse (ex : glaucome)

51 Interactions médicamenteuses Classées en fonction de la gravité Contre-indication : ABSOLU Association déconseillée : évitée de préférence, sinon mesures adaptées (surveillance +++) Précautions demploi : association possible en respectant les recommandations (cas le plus général) A prendre en compte : Destiné à attirer lattention - pas de préconisation de conduite à suivre Attention à la durée daction des médicaments quand on arrête un médicament avant den instaurer un autre qui ne doit pas être associé

52 Incompatibilités médicamenteuses Généralement incompatibilités physico- chimiques entre produits injectables Peuvent entraîner : Précipitation ou coloration visible Réactions chimiques invisibles pH inadapté ou dénaturation des substances par exemple

53 Facteurs influençant leffet pharmacologique Pharmacogénétique Pathologies intercurrentes (IR – IH) Grossesse Enfant Personne âgée

54 Pharmacogénétique

55 Polymorphisme génétique Variabilité de la réponse à leffet dun médicament Dordre pharmacocinétique (gènes impliqués dans le métabolisme des médicaments) Dordre pharmacodynamique (gènes codant pour des récepteurs) Modification possible : de leffet thérapeutique de la survenue deffets indésirables Expression du génotype = phénotype

56 Polymorphisme dordre pharmacocinétique Acétylation des médicaments Risques : Diminution de leffet thérapeutique Risque deffets indésirables

57 Polymorphisme dordre pharmacocinétique Polymorphisme des cytochromes (enzymes hépatiques)

58 Polymorphisme dordre pharmacocinétique Polymorphisme de la Thiopurine méthyl transférase (TPMT) Azathiorpine Déficit en cholinestérase Anesthésie Déficite en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD) hémolyse avec certains médicaments (antimalariques, sulfamides antibiotiques, aspirine…) …

59 Polymorphisme dordre pharmacodynamique Hyperthermie maligne induite par les anesthésiques halogénés mutation dun récepteur dans 50% des cas Polymorphisme du gène du transporteur de sérotonine (= cible daction de certains antidépresseurs) variation de leffet thérapeutique …

60 Pathologies intercurrentes Insuffisance rénale Insuffisance hépatique

61 Pathologies intercurrentes Devenir du médicament contrôlé par deux organes essentiels : Rein Foie Dautres maladies peuvent être impliquées : Maladies digestives (modifications de labsorption) Insuffisance cardiaque (diminution des débits sanguins locaux) …

62 Médicaments et rein Deux aspects : Médicament néphrotoxique entraîne ou aggrave une insuffisance rénale Médicament éliminé par le rein diminution de lélimination si IR modifications pharmacocinétiques et/ou pharmacodynamiques

63 Médicament néphrotoxique Rein = organe sensible aux toxiques Mécanismes de toxicité rénale : Diminution de la perfusion sanguine rénale (ex : AINS) Interférence avec la balance hydroélectrique (ex : hypokaliémie, hyponatrémie, hypovolémie…) Effet cytotoxique direct (ex : aminosides) Réaction dhypersensibilité (ex : pénicilline) Obstruction tubulaire par dépôts (ex : indinavir)

64 Insuffisance rénale Modification de lélimination rénale Conséquences de lIR concerne : Médicaments éliminés sous forme active Les métabolites actifs Les métabolites toxiques

65 Insuffisance rénale Exemples : Tétracycline et gentamicine éliminés sous leur forme active par le rein Rifampicine : entièrement métabolisée au niveau hépatique

66 Insuffisance rénale Evaluation de la fonction rénale : Clairance de la créatinine Adaptation de la posologie : Méthode de lintervalle Méthode de la dose

67 Médicaments et foie Insuffisance hépatique : Diminution de la synthèse enzymatique Diminution de la synthèse des protéines plasmatiques Diminution du métabolisme Conséquences : Effet de premier passage hépatique minoré Augmentation des concentrations maximales et de la concentration à léquilibre Augmentation de la demi-vie délimination Risque ++ si index thérapeutique étroit

68 Grossesse

69 Deux situations à problèmes pour les médicaments : La grossesse est connue : quels médicaments peut-on utiliser ? La grossesse nest pas connue : quel risque pourrait comporter la prise dun médicament ?

70 Particularités de lunité foeto- placentaire Circulation foeto- placentaire Peu de capacités métaboliques du fœtus Passage transplacentaire Grosses molécules ne franchissent pas la barrière

71 Modifications cinétiques Modification des phases du devenir du médicament chez la femme enceinte Absorption : temps de vidange gastrique - Cmax Distribution Elimination rénale

72 Au cours du 1er trimestre 8 premiers jours : loi du tout ou rien 1er trimestre : risque tératogène différentes situations : Pas de risque Pas de risque chez lanimal – pas détude chez la femme la plupart des médicaments récents Pas détude chez lanimal ni chez lhomme médicaments anciens (prescription fonction du bénéfice/risque) Médicaments à ne pas prescrire risque tératogène avéré Exemples : anticancéreux, anticoagulants coumariniques, thalidomide, isotrétinoïne

73 Au cours de toute la grossesse Effets indésirables chez le fœtus Tétracyclines (anomalies dentaires) Aminosides (ototoxicité – risque de surdité) Médicaments iodés (dysthyroïdies) Hormones (pathologie endocrinienne)

74 Période périnatale Administration peu avant la naissance Pas de moyen délimination chez le nouveau-né Risque deffets indésirables graves au cours des premiers jours de la vie Exemples : benzodiazépines, neuroleptiques, lithium, morphine, antiépileptiques, AINS…

75 Médicaments et allaitement Passage dans le lait : Pour la plupart des médicaments Taux généralement faibles Parfois des concentrations élevées en fonction des caractéristiques chimiques du médicament

76 Médicament chez lenfant

77 Phases de croissance de lenfant : Nouveau-né = 1er mois phase de maturation du rein et du foie Nourrisson (2ème au 24ème mois) Première enfance (2 à 6 ans) Seconde enfance (6 à 12 ans) Adolescence (12 à 15 ans)

78 Nouveau-né Foie immature avec un métabolisme déficient Mécanismes de transport rénaux déficients Perfusion basse pression du rein (0,3 ml/g/min vs 6 à 8 ml/g/min chez ladulte) Barrière hémato-encéphalique nexiste pas

79 Nourrisson et enfant Evolution des caractéristiques physiologiques ne se fait pas de manière identique Absorption : Sécrétion acide et vidange gastrique attention au passage cutané très important chez lenfant Distribution : variation importante des compartiments (eau extracellulaire +++) Taux de protéines plasmatiques faible fraction libre Métabolisme : Immaturité hépatique (1ères semaines) +++ de la demi-vie des médicaments éliminés par le foie Elimination : Maturation rénale rapide (2 semaines pour la filtration glomérulaire – 2 mois pour les mécanismes de transport)

80 Particularités pharmacodynamiques Immaturité de lorgane cible modification de leffet pharmacologique : Variation du nombre de récepteurs Altération du couplage récepteur-effecteur Effets indésirables spécifiques liés aux phénomènes de maturation et de croissance : Retard de croissance dus aux corticoïdes Épaississement des os longs et ossification des cartilages de conjugaison induits par les fluoroquinolones et les rétinoïdes Dyschromie et hypoplasie dentaire liées aux tétracyclines

81 Médicament chez lenfant Adaptation de la posologie en fonction : de lâge de la surface corporelle (plus fiable que le poids chez le petit enfant)

82 Médicament chez la personne âgée Effets indésirables plus fréquents Fréquences des hospitalisations liées à un effet indésirable médicamenteux : < 65 ans : 5% > 65 ans : 10% > 80 ans : 24% Causes : Modifications pharmacocinétiques et pharmacodynamiques dues à lâge Automédication, observance incorrecte, polymédication Evaluation incorrecte du rapport bénéfice/risque

83 Modifications pharmacocinétiques Lors de toutes les phases Absorption : + lente - Tmax retardé Distribution : graisse - muscle et eau intracellulaire - protéines plasmatiques Métabolisme : fonction hépatique demi-vie délimination Elimination : fonction rénale

84 Modifications pharmacodynamiques Altération de certains organes et/ou des systèmes de régulation de lhoméostasie : sensibilité barorécepteurs (risque hypotension orthostatique avec neuroleptiques ou antiHTA) Altération de la régulation de la température corporelle (risque dhyper/hypothermie) Altération de la régulation de la glycémie Altération de linnervation parasympathique (anti- cholinergiques déconseillés : risque docclusion intestinale, tachycardie…) de la sensibilité du SNC ( effets dépresseurs centraux des benzodiazépines)

85 Modifications pharmacodynamiques Altération des récepteurs et/ou des voies de signalisation réponse aux β-bloquants (altération des voies de signalisation) nombre de récepteurs dopaminergiques ( risque de syndrome pseudo-parkinsonien avec les neuroleptiques) sensibilité aux analgésiques morphiniques

86 Iatrogénie médicamenteuse

87 = pathologie induite par les médicaments Evaluation du rapport bénéfice/risque Iatrogénèse inévitable (ex : allergie) Iatrogénèse évitable (ex : erreurs, oublis)

88 Mécanismes de survenue Effet nocebo : Effet psychogène inverse de leffet placebo effet indésirable Lié à linteraction soignant – malade (ex : information des inconvénients liés à un médicament) Mécanisme toxique : Lié à la dose et/ou à la durée Exacerbation de leffet recherché (ex : hypoglycémiant) Effet pharmacologique au niveau dautres organes (molécule peu sélective) effets indésirables Effet indésirable non lié à leffet pharmacologique

89 Mécanismes de survenue Idiosyncrasie En fonction de particularités (souvent génétiques) Effets généralement dose-dépendants Mécanisme immuno-allergique Survient après une période de sensibilisation Réaction de lorganisme contre une substance étrangère ou contre une structure de lorganisme sur laquelle sest fixée le médicament Non prévisible Manifestations cutanéo-muqueuses (+++), bronchiques, vasculaires (choc), hépatique, rénale, hématologique (destruction des éléments du sang) ou générale (fièvre, maladie sérique…) Interrogatoire sur le passé médicamenteux +++

90 Gravité dun effet indésirable Extrêmement variable : de peu grave (rougeur, léger ralentissement cardiaque) à très grave (décollement cutané, aplasie médullaire, cécité ou surdité irréversibles, malformations, cancers, décès) Fonction du malade et de lenvironnement Ex : risque dinfection nosocomiale Risque accru chez limmunodéprimé Risque accru avec la durée dhospitalisation Pour chaque effet indésirable : formes + ou – sévères Ex : neutropénie Mineure (1500 à 3000 polynucléaires neutrophiles) Sévères (< 500 PN) Risque dinfection différent

91 Prévention des effets indésirables Choix du traitement – Prise en compte : Efficacité mais aussi de la sécurité (rapport bénéfice / risque) Caractéristiques particulières du malade Connaissance des antécédents médicamenteux Prise en compte des autres médicaments (interactions) Choix de la dose Effet de première dose pour certains médicaments Adaptation en fonction de lâge, du poids, de la fonction hépatique ou rénale…

92 Prévention des effets indésirables Détection précoce des effets indésirables Le plus souvent : aggravation de leffet si le traitement nest pas interrompu (ex : neutropénie, atteinte rénale) Suivi et information du patient Modalités de larrêt dun traitement Introduction du médicament mécanismes de contre-régulation (ex : nombre de récepteurs) Arrêt brutal manifestations brutales de la pathologie Exemples : anxiolytiques, antiépileptiques, anti-hypertenseurs) Suivi ou observance du traitement +++ Information du patient

93 La pharmacovigilance Etude et prévention des effets indésirables des médicaments Pourquoi ? Tous les effets indésirables ne sont pas détectés pendant les essais cliniques avant la commercialisation du médicament (les plus rares sont généralement les plus graves) La population des essais cliniques ne reflète pas forcément la population générale qui pourra recevoir le médicament Différentes missions : Fonction de détection : recueil et analyse des déclaration Fonction dalerte en cas de répétition daccidents similaires Fonction de recherche et détude Fonction dinformation et de prévention

94 La pharmacovigilance La déclaration dEI Qui ? Médecins, pharmaciens, infirmiers, sage-femme, dentistes… Comment ? Fiche de déclaration Cerfa http://www.sante.gouv.fr/ cerfa/efindes/abvitot.pdf Où ? Centre Régional de Pharmacovigilance (liste dans le VIDAL ou sur le site de lAFSSaPS)

95 Questions ?