La biodisponibilité Alain Bousquet-Mélou

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1 La biodisponibilité Alain Bousquet-Mélou
Mars 2012

2 La biodisponibilité La biodisponibilité décrit comment un principe actif devient disponible pour produire son action biologique Quantité disponible Exprimée en pourcentage de la dose administrée Vitesse du processus

3 Les étapes de la genèse d’un effet
Exposition au médicament Réponse thérapeutique ABSORPTION ELIMINATION DISTRIBUTION Concentrations Plasma Concentrations Biophase PHARMACOCINETIQUE PHARMACODYNAMIE

4 La biodisponibilité La quantité disponible : atteint la circulation sanguine A, B, C : doses identiques, fractions biodisponibles différentes

5 La biodisponibilité La quantité disponible : atteint la circulation sanguine [PHENYTOIN] µg/mL WEEKS * Bochner F, et al. Proc Aust Assoc Neurol 1973;9:165-70

6 La biodisponibilité Absolue Relative
fraction de la dose administrée qui atteint la circulation générale et vitesse d’accession à la circulation générale Relative comparaison de deux formulations: bioequivalence pour la mise sur le marché de génériques comparaison de deux voies d’administration

7 La biodisponibilité Biodisponibilités absolue et relative
AUC = aire sous la courbe des concentrations plasmatiques AUC[T1-T2] est proportionnelle à la quantité éliminée entre T1 et T2

8 Importance de la biodisponibilité absolue
Une source majeure de variabilité interindividuelle de l’exposition au médicament F% proche de 100% : peu de variabilité interindividuelle de l’exposition F% faible (eg 10%) : grande variabilité interindividuelle de l’exposition S’applique principalement à la voie orale

9 Importance de la biodisponibilité absolue
Biodisponibilité absolue et variabilité interindividuelle 100 75 CV (%) 50 25 25 50 75 100 125 150 F% Hellriegel et al, 1996 Clin. Pharmacol. Ther

10 (effets indésirables) (échec thérapeutique, resistance)
Importance de la biodisponibilité absolue Biodisponibilité absolue et variabilité interindividuelle AUC ou concentrations Sur-exposition (effets indésirables) Seuil toxique I.V. Exposition moyenne Seuil therapeutique VO Sous-exposition (échec thérapeutique, resistance) 1 5 Dose

11 Population Dose-Response
Mild Extreme Many Few Number of Individuals Response to SAME dose Sensitive Individuals Maximal Effect Resistant Individuals Minimal Majority of Individuals Average Effect

12 Importance de la biodisponibilité absolue
Biodisponibilité absolue et schéma posologique Clairance x Conc.efficace Dose par unité de temps = Biodisponibilité Variabilité interindividuelle

13 La biodisponibilité Importance de la vitesse d’absorption
Les 3 AUC sont identiques Les vitesses d’absorption sont différentes

14 La biodisponibilité Importance de la vitesse d’absorption CORTICOÏDES
ANTIBIOTIQUES Fluoroquinolones Aminoglycosides Beta-lactamines

15 La biodisponibilité Quantification de la vitesse d’absorption
Paramètres descriptifs : Cmax, Tmax Utilisés pour les essais de bioequivalence (génériques) Paramètres «hybrides» influencés par l’absorption et l’élimination Cmax1 Tmax1 Cmax2 Tmax2

16 La biodisponibilité par voie orale
ABSORPTION Veine porte Paroi intestinale foie Lumière intestinale Circulation générale intestinal hépatique fèces METABOLISME

17 La biodisponibilité par voie orale
 click

18 La biodisponibilité par voie orale
F% = fabs x Ffirst-pass fabs : fraction absorbée Ffirst-pass : fraction qui échappe aux métabolismes de “1er passage” Métabolisme paroi intestinale Métabolisme hépatique

19 La biodisponibilité par voie orale
Ce que le foie « laissera passer » : Clint : « clairance intrinsèques » reflet des capacités intrinsèques des systèmes enzymatiques QH, fu : Débit sanguin hépatique et fraction plasmatique libre, les facteurs qui déterminent l’approvisionnement des enzymes en substrat

20 La biodisponibilité par voie orale
Extraction hépatique faible fu . Clint << Qh Biodisponibilité élevée insensible aux variations de Qh, fu, Clint Extraction hépatique forte fu . Clint >> Qh Biodisponibilité faible sensible aux variations de Qh, fu, Clint