Effets secondaires des ARV

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1 Effets secondaires des ARV
Cours IMEA Roland Landman

2 Reasons for Discontinuation of the First HAART Regimen
862 ART-naïve patients initiated HAART 727 (84.3%) took 2 NRTIs and 1 PI 312 patients (36.2%) discontinued tx over a median of 45 weeks most due to toxicity or nonadherence Virologic Failure Toxicity Nonadherence Other d'Arminio Monforte A et al. AIDS. 2000;14:

3 Reasons Patients Reported for Missing Antiretrovirals
60 (59%) 50 40 (36%) Patient Percent 30 (26%) (26%) 20 (16%) (17%) (14%) (15%) (13%) (11%) 10 Rash bloating Gas or Fatigue/ tiredness Body shape change Change In taste Diarrhea Neuropathy /tingling Headache upset stomach Nausea/ Vomiting 1POZ, 6(2), May, 1998

4 Inhibiteurs analogues nucléosidiques de la transcriptase inverse
ARV Efftes secondaires les plus frequents Associations contre indiques Recommendations Rétrovir® (AZT/zidovudine) Glaxo Smith Kline 1 comprimé/jour  • Anémie (baisse des globules rouges) • Leucopénie et neutropénie (baisse des globules blancs dont neutrophiles) • Maux de tête • Fatigue • Suivi des nouveaux-nés pour cytopathies mitochondriales si la mère a reçu AZT+3TC. stavudine, ribavirine - Suivi sanguin pour surveiller l'apparition éventuelle d'anémie ou de neutropénie Epivir® (3TC, lamivudine) Glaxo Smith Kline 1 comprimé/jour Troubles digestifs • Maux de tête • Fatigue zalcitabine, emtricitabine La lamivudine agit aussi contre le VHB, en tenir compte en cas de co-infection, aussi bien à l'initiation qu'à l'arrêt du traitement Videx® (ddI/didanosine) Bristol-Myers Squibb 1 gélule/jour  Troubles digestifs • Troubles hépatiques et risque de pancréatite aiguë en association avec d4T (arrêt immédiat) • Neuropathies périphériques (fourmillements et diminution de la sensibilité au niveau des pieds et des mains). ganciclovir, stavudine, ténofovir, zalcitabine Vigilance en cas d'apparition de neuropathies périphériques. - Prendre à jeun strict, et à distance des autres médicaments. - Risque de pancréatite, surtout en cas de consommation d'alcool.

5 ARV Efftes secondaires les plus frequents Associations contre indiques Recommendations Zerit® (d4T/stavudine) Bristol-Myers Squibb 1 gélule, 2 fois/jour AMM du 08/05/96  Toxicité hépatique et pancréatique • Neuropathies périphériques • Troubles métaboliques : diabète, lipodystrophie, etc. didanosine, zidovudine, zalcitabine, doxorubicine - Vigilance en cas d'apparition de neuropathies périphériques. - Risque de pancréatite, surtout en cas de consommation d'alcool. - Risque majoré de lipodystrophie. Ziagen® (abacavir) Glaxo Smith Kline 1 comprimé, 2 fois/jour AMM du 08/07/99 • Fatigue • Troubles digestifs • Risque d'allergie grave surtout les 1ers mois (symptômes : rougeurs cutanées, démangeaisons, fièvre, nausées, vomissements, diarrhées, fatigue, courbatures, malaise général, maux de gorge, toux, sensation d'étouffement) • Risque d'acidose lactique devant être traitée d'urgence alcool (éthanol), ne pas débuter le traitement en même temps que névirapine - Non recommandé chez la femme enceinte, et en cas d'insuffisance hépatique. - En cas d'hypersensibilité même sans éruption cutanée, contacter le médecin ou les urgences avec l'avertissement fourni dans la boîte. - En cas d’arrêt du traitement pour hypersensibilité, ne jamais reprendre l'abacavir, risque mortel.

6 Inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse
ARV Efftes secondaires les plus frequents Associations contre indiques Recommendations Viréad® (TDF/ténofovir) Laboratoires Gilead 1 comprimé/jour • Troubles digestifs (vomissements, nausées, diarrhées, flatulences) • Diminution du phosphate sanguin provoquant des problèmes rénaux et osseux. lopinavir, didanosine, antibiotiques de la famille des aminosides, foscarnet sodique, amphotéricine B, vancomycine, iséthionate de pentamidine, ganiclovir - A prendre au moment du repas. - Surveillance de la fonction rénale recommandée. - Le ténofovir agit aussi contre le VHB, en tenir compte en cas de coinfection.

7 Small Reductions in Renal Function With Tenofovir vs Other NRTIs
Small but statistically significant decrease in CLCr with TDF Clinical significance unclear Not grounds to exclude TDF use for pts at risk for renal dysfunction (but dose-adjust in renal insufficiency) Other studies Glomerular filtration (GFR) detects more patients with mild renal impairment than serum creatinine[2] 10% of TDF pts w. grade 3+ GFR MACS: TDF associated with lower GFR[3] 120 * * * 100 Normal range: mL/min 80 CLCr 60 TDF NRTI 40 * P < .05 change from baseline for TDF vs NRTI An issue that has received increased attention in recent years is the effect of tenofovir on renal function. Additional data presented at the meeting, although not completely answering the question, do suggest that tenofovir is associated with some degree of renal dysfunction, compared with other NRTIs. A large cohort study from Johns Hopkins University showed a small but statistically significant decrease in creatinine clearance with tenofovir, compared with other NRTIs. The graph, however, shows that renal function remains normal in the vast majority of patients who receive tenofovir, indicating that the clinical significance of the small changes in creatinine clearance are uncertain. Certainly, this result is not grounds to exclude the use of tenofovir in patients at risk for renal dysfunction but rather to dose-adjust appropriately. Nonetheless, this result does warrant additional attention, and certainly we will need to continue to examine cohorts over a period of 3 to 5 years or longer to determine whether long-term changes in renal function will be seen. An additional study from the MACS cohort also associated tenofovir with a lower glomerular filtration rate and suggests that close monitoring of renal function will be needed in this patient population. Another small piece of information suggested that serum creatinine is unreliable as a measure of glomerular filtration rate and that other modalities, such as calculated glomerular filtration rate, based on published calculations, might be more reliable for monitoring patients over time. For more information, please go online to: GFR formula: GFR = (196)*(serum creatinine mg/dL-1.154)*(age-0.203)*(0.742 if female)*(1.212 if AfrAm) 20 90 180 270 360 Days Last CLCr on treatment carried forward if treatment stopped 1. Gallant J, et al. Abstract Becker S, et al. Abstract 819. 3. Reisler R, et al. Abstract 818.

8 Inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse
ARV Efftes secondaires les plus frequents Associations contre indiques Recommendations Sustiva® (efavirenz, DMP-266) Bristol-Myers Squibb 1 comprimé/jour • Sensation d'ébriété, vertiges, cauchemars, hallucinations • Troubles du comportement et de l'humeur • Eruption cutanée parfois sévère (rash). saquinavir, astémizole, cisapride, midazolam, terfénadine, triazolam, ethynil-oestradiol, ritonavir, névirapine. - A prendre au coucher. - En cas de troubles psychiques, en parler à son médecin. - Surveillance de la fonction hépatique. - Contre indiqué durant la grossesse. Viramune® (névirapine) Boehringer Ingelheim 1 comprimé/jour sur 14 jours puis 2/jour • Risque d'allergie : fièvre, éruption cutanée sévère (rash) • Atteintes hépatiques graves. saquinavir, kétoconazole, ethynil-oestradiol, rifampicine, efavirenz, ne pas débuter le traitement en même temps que l'abacavir. - Contre-indiqué en cas d’insuffisance hépatique sévère, d'où surveillance attentive. - Risque d'allergie à Viramune® pouvant atteindre la peau et le foie. - L'initiation doit être progressive et nécessite une surveillance accrue, surtout en cas de coinfection.

9 Inhibiteurs de protéase ARV Efftes secondaires les plus frequents
Associations contre indiques Recommendations Crixivan® (indinavir) Merck Sharp & Dohme-Chibret 2 gélules, 3 fois/jour AMM du 04/10/96 • Calculs rénaux • Troubles digestifs • Sensations anormales autour de la bouche • Sécheresse cutanée • Perte de cheveux • Hypertriglycéridémie • Hypercholestérolémie • Hyperglycémie • Lipodystrophie • Ongles incarnés. rifampicine, astémizole, millepertuis, cisapride, dérivés de l’ergot de seigle, terfénadine, ethinyl oestradiol. - A prendre à jeun, avec de l’eau, sauf si pris avec du ritonavir et à 1h de distance de la ddI. - Boire au moins 1,5 l d’eau au cours de la journée pour éviter les calculs rénaux. - Lourds effets secondaires, à éviter à l'initiation d'un traitement. Fortovase® (nouveau saquinavir) Laboratoires Roche 1 gélule/jour AMM du 20/08/98 Invirase® (saquinavir) 1800 mg/jour Laboratoires Roche 3,4,5 gélules, 2 fois/jour AMM du 04/10/96  Diarrhées • Lipodystrophie • Hyperglycémie • Hypertriglycéridémie • Hypercholestérolémie carbamazépine, efavirenz, névirapine, phénobarbital, phénytoïne, primidone, rifabutine, rifampicine, astémizole, cisapride, terfénadine. Préférer l'Invirase® - A prendre dans les 2 heures qui suivent un repas copieux. - Associé au ritonavir en faible dose, indispensable pour garantir une efficacité suffisante. - La posologie d'Invirase® dépend du dosage plasmatique effectué après 2 semaines de traitement. Kalétra® (ABT 378/lopinavir + ritonavir) Laboratoires Abbott 3 capsules, 2 fois/jour   Diarrhées • Troubles cutanés • Fatigue • Lipodystrophie • Hyperglycémie • Hypertriglycéridémie • Hypercholestérolémie astémizole, terfénadine, midazolam, triazolam, cisapride, pimozide, amiodarone, dérivés de l’ergot de seigle, millepertuis, rifampicine, disulfirame, metronidazole. Contre indiqué en cas d’insuffisance hépatique sévère. - Contient déjà du ritonavir, comme booster. - A conserver au frais. - A prendre à 1h de distance de ddI.

10 ARV Efftes secondaires les plus frequents Associations contre indiques Recommendations Viracept® (nelfinavir) Laboratoires Roche 3 comprimés, 3 fois/jour AMM du 26/08/96 • Diarrhées, parfois importantes • Lipodystrophie • Hyperglycémie • Hypertriglycéridémie • Hypercholestérolémie. rifampicine, astémizole, cisapride, dérivés de l’ergot de seigle, terfénadine. - A prendre absolument au cours du repas. - En cas de diarrhées persistantes, demander l'avis du médecin Telzir® (fosamprenavir) Glaxo Smith Kline 1 comprimé, 2 fois/jour AMM du 12/07/04  Nausées • Hypertriglycéridémie • Hypercholestérolémie • Hyperglycémie Permet de remplacer les 8 gélules quotidiennes d'amprénavir. - Doit être associé à 1 capsule de ritonavir à chaque prise. Reyataz® (atazanavir) Bristol-Myers Squibb 2 gélules/jour en une prise AMM du 02/03/04 Troubles digestifs • En début de traitement peut entraîner une jaunisse (par l'augmentation de la bilirubine sanguine). Nombreuses interactions avec d'autres médicaments éliminés par le foie. - A prendre pendant ou peu après le repas. - Prévenir son médecin encas de jaunisse. - Associé à 1 capsule de ritonavir.

11 Metabolic and Morphologic Complications Associated with ARV Therapy
Fat loss extremities face Buttocks Fat accumulation abdominal obesity buffalo hump lipomatosis breast enlargement Mixed Syndrome Metabolic Glucose disorders insulin resistance impaired glucose tolerance hyperglycemia / diabetes Lipid elevations increased triglycerides increased cholesterol Hyperlactatemia lactic acidosis Bone disease osteopenia osteoporosis avascular necrosis

12 Selected PI Side Effects
SQV (+ RTV)1 NFV2 APV/r QD3 LPV/r2 FPV (+ RTV)4 ATV (+ RTV)5 Vomiting 4.4 (6.2) 2.4 10 2.5 2 (6) 4 (0) Nausea 17.8 (22.2) 4.6 23 6.7 5 (7) 14 (2) Headache 8.9 (NR) 1.8 15 2 (2) 6 (NR) Fatigue 6.7 (2.5) 3.4 5 4 2 (3) NR Diarrhea/GI* 48.9 (4.9§) 20.8 38 21.7 5 (11) 1 (3) Jaundice 5 (6) Abbott Study 418: Risk of moderate/severe diarrhea 17% QD LPV/r vs. 5% BID LPV/r (p=0.014) *Includes abdominal pain/discomfort, abnormal stools and dyspepsia §Diarrhea only reported 1. Data from NV15355 (FTV 1200mg TID + 2 NAs) and FOCUS study (SQV/r 1600/200 mg QD + 2 NAs) 2. Data from Abbott Study 863 (NA: d4T + 3TC) 3. Data from 2 trials with APV/r 1200/200 mg QD 4. Data from NEAT and SOLO trials (NA: ABC + 3TC) 5. Data from BMS 034 (NA: ZDV + 3TC) and 045 (ATV/r 300/100 mg + TDF + NA)

13 Most Common Adverse Events and Laboratory Abnormalities with LPV/r
5-Years (Week 252) Incidence (%) (n=100) Prevalence (%) (n=68) Moderate/severe drug-related AEs Diarrhea 28 Nausea 16 Lipodystrophy 12 (12/100) 15 (10/68) Abdominal pain 10 Grade 3 / 4 laboratory abnormalities Total cholesterol (>300 mg/dL) 23 Triglycerides (>750 mg/dL) 26 6 AST/ALT (>5x upper limit of normal) 11 Most common=occurring in >10% of patients. All patients received lamivudine + stavudine. Eron J, et al. 43rd ICCAC. Chicago, Abstract H-844.

14 Metabolic and Morphologic Complications Associated with ARV Therapy
Fat loss extremities face Buttocks Fat accumulation abdominal obesity buffalo hump lipomatosis breast enlargement Mixed Syndrome Metabolic Glucose disorders insulin resistance impaired glucose tolerance hyperglycemia / diabetes Lipid elevations increased triglycerides increased cholesterol Hyperlactatemia lactic acidosis Bone disease osteopenia osteoporosis avascular necrosis

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18 Tolerability/Toxicity PI
LPV/r SQV/r NFV IDV/r ATV FPV/r ATV/r DRV/r

19 Ease/Convenience PI LPV/r NFV SQV/r IDV/r ATV ATV/r FPV/r DRV/r

20 D:A:D—Prolonged Antiretroviral Exposure and Myocardial Infarction
Updated analysis shows continuing increase in risk with longer duration[1] Increased risk partially but not completely explained by dyslipidemia However, trend for decreasing MI incidence from after adjusting for ↓ smoking, ↑ lipid-lowering therapy[2] Adjusted RR, (95% Cl, 1.08–1.26) HAART per add’l year Age per 5 yrs older Male sex Previous CVD Smoking Further analyses of the D:A:D study continue to show that even when appropriate controls for other cardiovascular risk factors are included in the analysis, each additional year of antiretroviral therapy is associated with an increased risk of myocardial infarction. In the model shown in the slide, the adjusted relative risk was 1.17, or approximately 17% increased risk per year on antiretroviral therapy. Other important risk factors in this model were age, male sex, history or family history of cardiovascular disease, and smoking—all recognized as important risk factors for cardiovascular disease. Further analyses of this cohort suggest that the increased risk associated with antiretroviral therapy is partially, but not completely, explained by dyslipidemia. Of interest, in an additional analysis presented at this meeting, it was suggested that changes in the cohort—including less smoking and more use of lipid-lowering therapy—may be associated with decreasing incidence of myocardial infarction over the last 4 years. This finding perhaps reflects the fact that physicians caring for HIV-positive patients, and the patients themselves, are increasingly aware of the risks associated with myocardial infarction. For more information, please go online to: Family history 1 10 Relative rate of MI (95% Cl) Multivariate model; adjusted for family history, BMI, HIV risk, cohort, year and race 1. El-Sadr W, et al. Abstract Sabin C, et al. Abstract 866.

21 Akileswaran c, CID 2006 (28 articles consultés)
Effets secondaires [8 études sur 17 (14,3-80,2%) -vertiges -anémie -rash -neutropénie -neuropathies périphériques

22 Effets secondaires précoces

23 Drug discontinuation : second-line regimen, by first-line regimen
AZT 3TC EFV d4T 3TC EFV d4T 3TC NVP Number of patients* 1567 1609 3318 At least one drug discontinuation 183 (12%) 260 (16%) 332 (10%) Second-line regimen - 10% 4% 5% 2 NRTIs + 1 NNRTI, others 3% 2% 1% Median time between HAART start and regimen modification (months) 3.8 9.7 2.2 Comment: these are the regimen modifications during the overall follow-up in the programme. Of note, in the August 2006 database the median time on HAART is 6.3 months (IQR ). * All patients who started the given first line regimen > 1 month before July 31st 2006 Source: Aconda/ISPED/EGPAF August 2006 report

24 Drug discontinuation: Reasons
First line regimen AZT 3TC EFV d4T 3TC EFV d4T 3TC NVP Number of patients * 1567 1609 3318 At least one drug discontinuation 183 260 332 Reason for changing drug Drug intolerance 49% 59% 64% Morbidity event ** 2% 1% 26% Pregnancy 33% 13% - Treatment failure Out of stock 24% 8% Other Comment: A significant proportion of drug modification is not due to drug intolerance: see pregnancy in patients with EFV, and TB in patients with NVP. * All patients who started the first line regimen > 1 month before July 31st 2006 ** Mainly tuberculosis Source: Aconda/ISPED/EGPAF August 2006 report

25 Incidence de l’anémie à S48 (épisodes)
Incidence et facteurs prédictifs de l’anémie sévère dans un régime ARV contenant de la ZDV Essai DART (N=3314) AZT + 3TC + TDF (74%) ou ABC (9%) ou NVP (17%) Incidence de l’anémie à S48 (épisodes) - Grade 4 (< 6.5 g/dl) (6.6%) - Grade 3 (6.5-<7.0 g/dl) (7.8%) - Grade 2 (7.0-<8.0 g/dl) (11.8%) - Grade 1 (8.0-<9.5 g/dl) (23.8%) Facteurs de risque: Sexe F, Hb, CD4, BMI bas à l’initiation ART Ssali F, Antiviral Therapy 2006

26 Tolérance traitement de première ligne (AZT + 3TC + EFV), Afrique du Sud N=67
AZT + 3TC +EFV (n=65/67) ( ES à 2 semaines) -vertiges (58%) -troubles du sommeil (37%) -somnolence(24%) -rash cas -pas d’  transaminases > 5 VN -3 cas d’arrêt d’EFV à S2 Whetman J XV AIDS Conference, Toronto 2006

27 37 ES grade 3-4 arrêt TTT, 0,9/100 personnes/mois
Tolérance traitement de première ligne (AZT + 3TC + EFV), Côte d’Ivoire N=740 37 ES grade 3-4 arrêt TTT, 0,9/100 personnes/mois AZT 28 ES * 25 anémie sévère * 2 neutropénies * 1 cardiomyopathie non obstructive Arrêt 0,6/100 pers/ mois EFAVIRENZ (9) * 4 vertiges sévères * 1 délire aigu * 3 ES cutanés - 2 rash fébriles - 1 prurit féroce * cytolyse hépatique (G3) Arrêt 0,1/100 pers/mois Source: Danel JAIDS 2006

28 Symptomes déclarés par les patients sous AZT-3TC-EFV, par mois de traitement (essai Trivacan ANRS 1269, Abidjan) Source: Danel JAIDS 2006

29 Tolérance neuropsychique de l’efavirenz
Étude sur la qualité de vie et la dépression N=200 (Sénégal) All patients PI group EFV group P CES-D Score Mean CES-D 20 score* 15.44 15.04 15.84 0.3 % depressive CES-D 20 scores 18% 19% 17% 0.7 % memory disorders 29% 21% 37% 0.01 % irritability 24% % sleeping difficulties 24.5% 28% 0.25 Quality of life % not bothered by adverse effects 94% 96% 92% 0.2 % not restricted by subjective global health status in past 4 weeks 58.5% 55% 62% Source: Poupard M, HIV Medecine, sous presse

30 MSF (12 centres ) 6861 patients 5175(75,4%) Afrique, durée my 4.1 mois
D4T + 3TC + NVP = Triomune® MSF (12 centres ) 6861 patients 5175(75,4%) Afrique, durée my 4.1 mois 30 (5%) arrêts TTT grades 3-4 Drug N = Reasons (N) Nevirapine Skin toxicity, 12 (40%) Liver toxicity, 11 (36.7%) Stavudine Neuropathy, (16.7%) Lipodystrophy, 2 (6.7%) Source, Calmy A, AIDS 2006

31 5 ES grade 3 (8.3%), 17.8/100 pers/année
Tolérance traitement de première ligne (D4T + 3TC + NVP, Triomune®), Cameroun N=60 5 ES grade 3 (8.3%), 17.8/100 pers/année * 1 cas d’urticaire généralisé * 4 cas de cytolyse hépatique > 5N * 1 switcth NVP indinavir (urticaire + cytolyse) Source, Laurent C, Lancet 2006

32 Evènements indésirables (EI) de grade 4
CBV + ABC vs CBV + NVP en traitement de 1ère ligne chez des patients africains : essai NORA Evènements indésirables (EI) de grade 4 * ABC, 78 (26% )chez 64 patients vs NVP, 109 (36.4%) chez 91 patients * Incidence (pour 100 années-patient) : - ABC, n = 59 vs NVP, n = 88, p = 0,008 * majorité ES hématologiques : Neutropénie : ABC, n = 46, NVP, n = 71, Anémie: ABC, n = 17, NVP, n = 16, * Elevation grade 4 transa chez 8 patients (2,7%), tous sous NVP Les Evénements indésirables (EI) de grade 4 ( critère de jugement secondaire) : ABC, n = 78 chez 64 patients vs NVP, n = 109 chez 91 patients. Incidence (pour 100 années-patient) : ABC, n = 59 vs NVP, n = 88, p = 0,008 La majorité sont des événements hématologiques : Neutropénie : ABC, n = 46, NVP, n = 71, Anémie : ABC, n = 17, NVP, n = 16, Elévation grade 4 transaminases chez 8 patients, tous sous NVP Il faut souligner la faible incidence de HSR à l’ABC (2 %), très nettement inférieure à celle observée avec les populations caucasiennes La faible incidence de syndrome d’HSR a l’ABC 2% doit etre commente par un autre resultats de a CROI a Brighton en angleterre ou la prevalence de l’HLA B5701 a ete retrouve dans 10% de la population suivi , 13% chez les blancs, 7% africains dont plus elevees que prevu mais 0% chez les sud africains d’origine Zulu. Munderi P., CROI 2006; Abs. 109LB