Pr. Marie-Madeleine GALTEAU 3èA/5èA

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1 Pr. Marie-Madeleine GALTEAU 3èA/5èA
LA MUCOVISCIDOSE 1 - Epidémiologie – Physiopathologie 2 - Séméiologie 2.1 - Manifestations respiratoires 2.2 - Manifestations digestives 2.3 - Manifestations hépatiques 2.4 - Autres manifestations 3 - Diagnostics positif / antenatal 3.1 - Dosage de la trypsine immuno-réactive –TIR) 3.2 - Test de la sueur 3.3 - Recherche de la mutation 4 - Traitement 4.1 - Prise en charge respiratoire Kinésithérapie respiratoire Antibiothérapie Autres mesures 4.2 - Prise en charge digestive et nutritionnelle 5 - Nouvelles voies « thérapeutiques » Pr. Marie-Madeleine GALTEAU 3èA/5èA

2 Epidémiologie – Physiopathologie

3 Maladie génétique la plus fréquente dans la population « caucasienne » à transmission selon mode autosomique récessif Incidence : 1/2500 naissances vivantes soit 250 nx cas/an soit 4000 à sujets atteints en France à ce jour Hétérozygotes (sains) : env. 4 % de la population Exocrinopathie frappant les glandes séreuses et à sécrétion muqueuse Principalement touchés : appareil respiratoire, tube digestif et glandes annexes, glandes sudoripares, tractus génital Circonstances de découverte très variables : de ileus méconial (10% des NN atteints) à aucun symptôme jusqu’à adolescence Aucun traitement efficace mais seulement symptomatique Espérance de vie : actuellement ans ( avec précocité de prise en charge)

4 Gène CF (250 kb): - Localisé sur le chromosome 7 en 7q31 - Code pour la protéine CFTR (Cystic Fibrosis Conductance Regulator : régulateur transmembranaire d’une conductance ) - Plus de 1000 modifications identifiées sur ce gène Protéine CFTR (1480 aa) : - Rôle de canal pour l’ion chlorure dans les cellules épithéliales - Autres rôles

5 Structure schématique de la protéine CFTR
N-Gly domaine extracellulaire TMD-1 TMD-2 domaine transmembranaire Cl - ATP domaine intracellulaire Phosphorylations Phe508 Riordan et al – P. Fanen

6 Fonctions de la protéine CFTR Schwiebert et al. 1999 – P. Fanen

7 Classification des mutations du gène CFTR
Classe VI : défaut de stabilité prot. Classe V défaut de stabilité ARNm Welsh & Smith, 1993 – P. Fanen

8 Modifications les plus fréquentes du gène CF
Etude collaborative en France F ,18 G542X ,86 N1303K ,10 1717-1G>A ,31 G551D ,98 W1282X ,91 R553W ,89 I ,70 1078delT ,66 2183AA>G ,64 R1162X ,44 3659delC ,39 R347P ,34 R334W ,31 621+1G>T ,26 R117H ,15 S1251N ,15 E60X ,13 Claustres et al., 2000

9 Relations Génotype/Phénotype
Fonction pulmonaire, âge de début et taux de Cl- dans sueur peu corrélés à un génotype particulier F508 Env. moitié des patients atteints homozygotes forme classique Homozygotes ont forme plus sévère que hétérozygotes Patients composites F508 / A455E Atteinte pulmonaire modérée R117H Forme adulte avec atteinte des canaux déférents

10 Séméiologie

11 Manifestations respiratoires
Obstruction des bronchioles par un mucus épais et visqueux Infections répétées à germes opportunistes : Staphylococcus aureus Haemophilus influenzae Pseudomonas aeruginosa (résistant à de nombreux antibiotiques agent pathogène unique des voies respiratoires)

12 Manifestations digestives
Ileus méconial : occlusion intestinale due à un méconium anormalement épais. Insuffisance pancréatique exocrine (85% des cas) due à l’obstruction des canaux excréteurs Maldigestion lipidoprotéique et malabsorption

13 Manifestations hépatiques
Hépatomégalie : 30% des cas Insuffisance hépatique (9% des cas) due à l’obstruction des voies biliaires intra ou extra hépatiques Cirrhose biliaire : 2-5% des cas

14 Autres manifestations
Anomalies des glandes sudoripares  excès de sel dans la sueur Perte excessive de sel  déshydratation aiguë si exposition chaleur Stérilité masculine : azoospermie obstructive : 98% des cas Stérilité féminine : anomalie du mucus cervical : 80% des cas

15 Diagnostic positif Trypsine immuno réactive j3 RIA ou immunofluo
Elucigene CF20 > 60 mmol/l < 40 mmol/l Feldman D. Ann biol clin 2002

16 Diagnostic antenatal +
Dans des familles à risque (1 enfant atteint ou 1 des parents hétérozygotes) Recherche mutation F508 au 2ème trimestre grossesse Test  recherche mutations chez le père Mutation présente : risque enfant atteint : 1/4 Mutation absente : risque enfant atteint : 1/3000 Dépistage de 80% des couples à risque Dépistage systématique non recommandé +

17 Exclusivement symptomatique
Traitement Exclusivement symptomatique

18 Prise en charge respiratoire
Kinésithérapie respiratoire : très régulière, quotidienne Vibrations manuelles préparer l'évacuation des sécrétions par la toux fragmenter les sécrétions Aérosols liquéfier les sécrétions mucolytiques Gymnastique et rééducation respiratoire

19 Prise en charge respiratoire
Antibiothérapie : principes généraux Adaptation de la posologie et durée du traitement à la sensibilité des germes et aux caractéristiques pharmacocinétiques des patients Volume de distribution par Kg est  Demi vie d’élimination est  Les éliminations rénales et non rénales sont  Modifications par l’état nutritionnel  lactamines :  doses et rythme d’injections   prévalence allergies (6-22%) aminosides :  posologie mais index thérapeutique étroit dosages sériques

20 Prise en charge respiratoire
Antibiothérapie : Stratégies Staphylococcus aureus Antibiothérapie préventive : pas recommandée chez nourrissons et enfants Au cours des crises infectieuses : germe sensible à méticilline :  lactamine per os  ac. Fusidique, 14 j germe résistant à méticilline : pristinamycine-rifampicine, en i.v. dans formes graves Traitement d’entretien : stratégie en cours de définition Pseudomonas aeruginosa Vaccin : en cours d’essais cliniques Prophylaxie primaire : mesures hygiène Primocolonisation : 2 antibiotiques bactéricides en i.v., j ± aérosol avec antibiotique(s), 3-6 mois Affection chronique : cures systématiques d’association d’antibiotiques en i.v. tous les 3 mois

21 Prise en charge respiratoire
Autres mesures Bronchodilatateurs Nouvelles molécules fluidifiantes : rhDNase (aérosols) Vaccinations Oxygénothérapie nocturne

22 Prise en charge digestive et nutritionnelle
Extraits pancréatiques : microsphères gastro protégées  diminution de la stéatorrhée Augmentation des apports lipidiques et donc énergétiques  amélioration de l’état nutritionnel Supplémentation en vitamines liposolubles et en oligo- éléments Supplémentation en chlorure de sodium

23 Nouvelles voies thérapeutiques
Thérapie génique Thérapie protéique Transplantation cœur-poumon

24 Quelques références Fanen P. : La mucoviscidose et le gène CFTR
chromcancer/IntroItems/CisticFibFr.html Roussey M. : La mucoviscidose etud/pediatrie/mucoviscidose.htm Pavirani A. et al. Essais cliniques de thérapie génique de la mucoviscidose : état des lieux et perspectives. M/S 1999, 15, Claustres M. et al. Spectrum of CFTR mutations in cystic fibrosis and in congenital absence of the vas deferens in France. Hum Mut, 2000, 16, Feldman D. Diagnostic moléculaire de la mucoviscodose : évaluation de la trousse Elucigène ® CF20 dans le sang et les cellules buccales. Ann biol clin, 2001, 59, Conférence consensus : Prise en charge du patient atteint de mucoviscidose. ANAES-SFP, Paris 2002 nsf/wEdition/TL_LILF-5HTFS6