Les empreintes génomiques

Présentation au sujet: "Les empreintes génomiques"— Transcription de la présentation:

1 Les empreintes génomiques
Certains gènes s’expriment à partir du chromosome paternel ou maternel mais pas les deux Quels sont les mécanismes derrières ce choix? Quels sont les conséquences niveau santé Quel est l’intérêt pour des cellules diploïdes d’utiliser un seul gène quand 2 sont présents

2 Transfert des pronoyau

3 Disomy et développement

4 Les gènes avec des empreintes sont méthylés ( circles rouges) dans les gamètes. La méthylation est maintenue dans les cellules somatiques. Par contre dans les cellules germinales il faut que les empreintes soit effacés et ensuite rétablis.

5 DNM3TL: protéine qui s’exprime ( région grisé) au moment de l’acquisition des empreintes pendant la gametogenèse. Cette protéine permettre la méthylation des gènes avec des empreintes. DNM3TL n’est pas une méthylase.

6 Expression et la réplication des gènes avec les empreintes génomiques
Les gènes avec des empreintes sont répliqués tard dans le cycle cellulaire Les empreintes sont établis pendant la gametogenèse

7 Imprinting Models

8 Empreintes sur les gènes H19 et Igf2 L’ADN maternel n’est pas méthylé et le CTCF peut se fixer. Le CTCF empêche l’enhancer d’activer l’expression du gène Igf2. La méthylation sur le chromosome paternel empêche le CTCF de se fixer et l’enhancer peut activer l’expression du gène Igf2

9 Les ARN non-codants sont souvent associés avec les empreintes génétiques

10 Informations générales sur les empreintes….
-dans les régions avec des empreintes il y a souvent plusieurs gènes sous le contrôle d’un IC (imprinting centre) -les empreintes ne sont pas toujours conservés entre la souris et l’homme -les gènes avec une empreinte ( pas exprimé) sont répliqués tard dans le cycle cellulaire ( marquage avec BrdU) -LOI ( loss of imprinting) est souvent associé avec le développement des cancers ( Igf2 et Wilms tumour, BWS) -les gènes avec des empreintes n’ont pas une distribution uniforme: 50% se trouve sur le chromosome 7 chez la souris -le chromosome X dans le trophoblast montre une empreinte

11 Angelman Prader Willi

12 Prader-Willi et Angelman Syndrome

13 PWS:Une maladie complexe: critères du diagnostic clinique (Cassidy 2001)
Critères majeurs (>60%) Hypotonie néonatale sévère Retard global du développement Hyperphagie qui conduit à une obésité Problèmes de comportement (troubles psychiatriques) Hypogonadisme Déficits cognitifs Défauts d’articulation Grattage Mains et pieds de petite taille Critères mineurs (<50%) Anormalités des yeux Scoliose, ostéoporose Température instable Insensibilité à la douleur Apnées du sommeil dues à des problèmes de respiration Caractéristiques faciales Habileté à réaliser des puzzles

14 Une maladie évolutive (Gunay Aygun 2001)
0 à 2 ans hypotonie importante. Problèmes de succion et de déglutition 2 à 6 ans histoire de l’hypotonie + retard du développement 6 à 12 ans hyperphagie problèmes de comportement 13 ans à adulte fonctionnement intellectuel réduit hyperhagie obésité hypogonadisme comportement obsessif-compulsif crises de colères

15 Deletion > jigsaw puzzles
Les modifications génétiques chez les personnes atteints de PWS donnent les phénotypes différents IQ range : 20 – 100 ; mean = 50 – 70 UPD > Verbal IQ Deletion > jigsaw puzzles UPD > visual recognition memory (photos) Academic achievement poor for cognitive ability

16 NECDIN is implicated in PWS
NECDIN is never expressed in Prader-Willi patients. NECDIN is strongly expressed in the Nervous System Necdin-deficient mice phenotype mimics PWS : - Partial early postnatal lethality (respiratory distress) - Growth developmental delay - Increased skin scraping activity - Improvement of spatial learning - Sensory-motor defects - Alteration of pain threshold Reduction of the number of GnRH and oxytocin neurons ……incomplete studies (obesity with high fat diet..) Mutant Wild-type P8 (Human Molecular Genetics 2000, Manuscript submitted and data not published)

17 Cellular function in sensory neurons
Increase of 41% apoptosis in Necdin deficient embryos +/+ +/- NF Tunel Brdu Tunel Loss of specified sensory neurons (at E13.5, P0) (Manuscript submitted)

18 Test psychomotrice

19 Angelman Syndrome People with Angelman syndrome love water and have a fascination for reflective surfaces, plastic, and balloons. They enjoy being in the company of others and watching TV, especially slapstick humour. With progression into adulthood the behaviour becomes quieter and concentration span increases

20 Angelman Syndrome Absence de l’expression du gène Ube3A: ubiquitin ligase essentiel pour envoyer les protéines vers le proteasome pour dégradation. Délai de développement important, QI très réduit. Peu de language, ataxia. Happy puppet: mouvement des bras comme un marionnette. Très souriante. Durée de vie normale; systèmes reproductives normales Incidence: 1/15000

21 Régulation de l’expression de Ube3a: une empreinte tissu-spécific Le gène s’exprime à partir des 2 allèles dans tous les tissus sauf le cerveau Expression dans le cerveau des transcrits de très grande taille (1000kb) qui sont anti-sens par rapport à Ube3a. Mécanisme moléculaire?

22 Pourquoi existent-elles les empreintes génomiques?
1. Compétition entre les mâles et les femelles. Une femelle peut avoir plusieurs partenaires et du coup des embryons avec des pères différents dans la même portée. Les empreintes femelles sont pour limiter la croissance des embryons pour que tous les embryons puissent survivre. Les empreintes mâles aident la croissance des embryons: chaque mâle veut que ses propres embryons survivent et pas forcement les autres. 2. Ovarian time bomb: le développement d’une ovocyte non-fécondé peut facilement donner un cancer. Pour éviter ce possibilité il faut inactiver les gènes dans le génome femelle qui augmente la croissance et activer les gènes qui freinent la croissance. Chez le mâle il faut inhiber l’expression des inhibiteurs pour permettre un développement normal. 3. Pour permettre une évolution plus rapide de l’allèle non-exprimé 4. Pour assurer une contribution mâle et femelle dans chaque embryon