Stratégies de réplication virale

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1 Stratégies de réplication virale

2 Ivan Hirsch Institut de Cancérologie de Marseille, UMR 599 INSERM Institut Paoli-Calmettes Université de la Méditerranée 27, boulevard Lei Roure 13009 MARSEILLE (France) Phone : +33-(0) Fax : +33-(0) Web site: Hépatite C et le système immunitaire Réplication virale Infection chronique Immunité innée Interférons du type I Cellules dendritiques plasmacytoïdes Cancer hépatocellulaire

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4 Classification de virus (David Baltimore)
+ADN rétrovirus +ARN -ADN ±ADN +ARN -ARN +ARNm ±ARN -ARN

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6 Contraintes de la Réplication de Virus à ADN

7 Contraintes de la Réplication de Virus à ARN

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9 Rôle central des ARN (ADN) polymérases ARN dépendantes (réplicases)
Initiation de la polymérisation Reconnaissance des structures à l’extrémité de la molécule La synthèse des brins + et - est obligatoire Complémentarité de la matrice avec le produit Coiffe à 5’ de brin (+) 5'- a b c + y‘z’a' –3' pol 3'- a'b'c' y z a –5' pol - Terminaison de la polymérisation : poly A

10 Génétique : quasi-espèces

11 domaines protéolytiques
Virus à l’ARN + : Organisation du génome Poliomyélite Hépatite A, C Fièvre jaune C E1-E2 polyprotéine structurales Protéines non-structurales ARNm Envelope glycoprotein Core Serine protease furine domaines protéolytiques

12 Virus à ARN + : cycle viral
Hépatocyte Receptor inhibitors Vaccines Monoclonal antibodies P7 Inhibitors? éclipse Membrane-association Intervention? NS2-NS3 and NS3-4A Protease inhibitors Single-stranded RNA and core (nucleocapsid) HCV E1/E2 CD81 LDLR replicase

13 Virus à ARN + : stratégie de la réplication
Membrane cellulaire + 1°) traduction 5’ Ribosomes ARNm Polyprotéine : protéines structurales et non-structurales : réplicase protéase N’ 2°) modification post-traductionelle Maturation de la Polyprotéine 1000 x N’ C’ NS5A ribosome pol 5' 3' ribosome traduction transcription 5'- a b c + y‘z'a' –3' pol 3'- a'b'c' y z a –5' pol -

14 Virus à ARN + : stratégie de la réplication
Membrane cellulaire + 1°) traduction 5’ Ribosomes ARNm Polyprotéine : protéines structurales et non-structurales : réplicase protéase 2°) modification post-traductionelle Maturation de la polyprotéine + 3°) réplication - 5’ ARN- ARN+ 4°) traduction (massive) 5°) morphogenèse

15 Virus à ARN + : stratégie de réplication
Caractéristiques spécifiques polyprotéine protéase protéines non-structurales

16 Virus à ARN + : stratégie de réplication
ARNm : taile de génome ARNm : sous-génomique : Poliomyélite, Hépatite A, C : Rubéole, Virus de forêt de Semliki x Protéines non-structurales Protéines structurales économie de l’expression (permis par le clivage et le changement de la spécificité de polymérases)

17 Virus à ARN - : Organisation du génome
Rage Rougeole Oreillons Virus de la stomatide vésiculaire (VSV) Ebola Marburg Nucléocapside (N, NC, NP) Enzymes structurales P,L Nucléocapside Matrice Enveloppe glycoprotéine Polymérase - Polymérase 3’ N P M G L 5’ + 5’ 3’ Transcription discontinue ARNm sous-génomiques

18 Virus à ARN + : stratégie de la réplication
Membrane cellulaire traduction 1°) dissociation de N de ARN - 2°) transcription discontinue ARNm 3°) traduction modification post-traductionelle 4°) réplication : ARN+ réplication: ARN- Modification de la fonction de la réplicase ARN- traduction 5°) traduction (massive) morphogenèse morphogenèse

19 Virus à ARN - : stratégie de la réplication
Caractéristiques spécifiques enzymes structurales (polymérases) transcription discontinue protéine N

20 Rétrovirus : Organisation du génome
HIV MLV RSV Protéase Intégrase M C NC Transcriptase inverse ARNm (+) Virus à ARN - Enzymes structurales Virus à ARN + Polyprotéine & Protéase Transcription : épissage alternatif RNAm sous-génomiques Gag-Pol Vif Vpr Vpu, Env Tat Tev Rev, Nef Nef

21 Rétrovirus : stratégie de la réplication
Membrane cellulaire 1°) rétrotranscription 7°) morphogenèse Maturation de la polyprotéine ADN (-) 6°) modification post-traductionnelle Transcriptase inverse Tat Rev Nef Env Gag-Pol Gag Protéase 5°) changement du cadre de lecture Membrane nucléaire ARNm multiépissés ARNm monoépissés ARNm non-épissés 4°) épissage alternatif 2°) intégration Intégrase ARN polymérase II 3°) transcription

22 Rétrovirus : stratégie de réplication
Caractéristiques spécifiques enzymes structurales Transcriptase inverse Intégrase Protéase intégration dans le génome de l’hôte épissage alternatif (3 cadres de lecture) polyprotéine changement du cadre de lecture

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24 Familles de virus à ARN humains et animaux