Carine Condy Pharmacien Assistant

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1 Carine Condy Pharmacien Assistant
MEDICAMENTS DU SYSTEME NERVEUX CENTRAL ANTI-PARKINSONNIENS ANTI-EPILEPTIQUES ANTI-MIGRAINEUX Carine Condy Pharmacien Assistant

2 La Maladie de Parkinson
Affection dégénérative touchant les neurones dopaminergiques de la Substance noire La perte lente et progressive de ces neurones provoque une diminution dramatique des concentrations de la dopamine au niveau de son territoire d’innervation, le striatum. La déplétion importante de ce neuromédiateur est responsable de l’apparition des principaux signes moteurs de la maladie.  Manifestations symptomatiques tardives  Touche environ 2% des adultes de plus de 55 ans

3 Expressions cliniques
La Maladie de Parkinson Expressions cliniques

4 Quels sont les traitements de la maladie de Parkinson ?
« Carence » en dopamine => traitements dopaminergiques Précurseur de la dopamine : LevoDopa Agonistes dopaminergiques Diminuer la dégradation de la dopamine : => Inhibiteurs du catabolisme de la dopamine : IMAO B / ICOMT Anticholinergiques Stimulation cérébrale profonde

5 Traitement de la maladie de Parkinson
Traitements dopaminergiques : Lévodopa Dopamine ne passe pas la Barrière Hémato-Encéphalique Lévodopa précurseur de la dopamine passe BHE Transformation en dopamine par enzyme (dopadécarboxylase) Dopamine en périphérie donne effets secondaires Nausées, vomissements, hypotension artérielle, troubles du rythme Association avec inhibiteur dopadécarboxylase (ne passe pas BHE) Lévodopa + bensérazide : Modopar Lévodopa + carbidopa : Sinemet

6 Modopar / Sinemet® Efficacité sur la triade parkinsonienne
Tremblements, akinésie, hypertonie Effets secondaires Début : anorexie, nausées, vomissements, hypersécrétion sébacée, hypersialorrhée, hypotension, troubles psychiques (cauchemars, hallucinations, confusion), troubles du rythme Tardif : effets on-off (en fin dose), mouvements anormaux involontaires Au cours du traitement : coloration brun noir des urines Précaution d’emploi Doses progressives par paliers, jusqu’à posologie minimale efficace Prudence quand troubles psychiques, cardiaques, ulcères, hypotendus Contre indication Affections cardio-vasculaires, Psychoses et névroses sévères Association IMAO non sélectifs (hypertension), neuroleptiques

7 Traitement de la maladie de Parkinson
Traitements dopaminergiques Agonistes dopaminergiques Analogues synthétiques de la dopamine Intérêt par rapport à la L-DOPA : fixation directe sur les récepteurs dopaminergiques => pas de conversion enzymatique. Cette propriété est importante car pendant la progression de la maladie, le nombre de neurones diminue, ce qui réduit l'activité de la dopa-décarboxylase

8 Traitements dopaminergiques Agonistes dopaminergiques
Piribedil Trivastal® très utilisé en France efficacité surtout sur les tremblements Dérives de l’Ergot seigle : Lisuride : Dopergine, Bromocriptine : Parlodel, pergolide Celance® Les + récents : Ropinirole Requip®, pramipexole sifrol Amantadine : Mantadix moins utilisé Apomorphine : Apokinon forme injectable Effets IIaires identiques lévodopa, mais moins à long terme CI des dérivés de l’ergot seigle HTA, artériopathie, S. Raynaud Association avec dihydroergotamine (risque hypertension) Dérivés de l’ergot, ropinirole ont une durée d'action plus longue que la L-DOPA, et provoquent moins de mouvements anormaux Survenue inexpliquée d'un phénomène de tolérance pharmacologique à long terme => moins d'efficacité Leurs utilisations à fortes doses et chez les personnes âgées induisent des effets secondaires liés à la stimulation non sélective des récepteurs dopaminergiques.

9 Antiparkinsoniens : Inhibiteurs du catabolisme de la dopamine
Inhibe l’enzyme qui dégrade la dopamine dans la synapse Administration en Association avec la lévodopa Diminution de la dégradation de la dopamine formée  Renforce l’effet de la lévodopa 2 classes : 1/ Inhibiteur de la mono amine oxydase IMAO B Sélégiline : Déprényl 2 / Inhibiteur de la catéchol-O-méthyl transferase encacapone : Comtan®

10 Antiparkinsoniens Anticholinergiques
Bipéridène : Akineton retard / Trihexyphénidyle : Artane Tropatépine : Lepticur / Scopolamine : Génoscopolamine Bloque les récepteurs de l’acétylcholine et inhibe ses effets Blocage non sélectifs des récepteurs centraux et périphériques Action essentielle sur les tremblements Effets indésirables fréquents sécheresse buccale, dysurie, constipation, troubles de l’accomodation Troubles de la mémoire et syndrome confusionnel Utilisation Rarement utilisés car Bénéfice/risque < dopaminergiques Amélioration de l’hypersalivation des parkinsoniens

11 La L-DOPA  précurseur endogène de la dopamine
Traitement de la maladie de Parkinson en résumé La L-DOPA  précurseur endogène de la dopamine  Traitement symptomatique de référence de la maladie de Parkinson  Corrections spectaculaires des symptômes  Mais, « lune de miel » de courte durée : apparition d’effets indésirables

12 Stratégies de prescription
Stratégies thérapeutiques actuelles de la maladie de Parkinson Stratégies de prescription Patients dont l’âge de début est antérieur à 50 ans Patients dont la manifestation de la maladie apparaît vers la cinquantaine Patients dont l’âge de début est au dessus de 60 ans

13 Patients dont l ’âge de début est antérieur à 50 ans
Stratégies thérapeutiques actuelles de la maladie de Parkinson Patients dont l ’âge de début est antérieur à 50 ans Si pas de handicap fonctionnel : pas de traitement Si handicap : traitement 2 types de stratégie : retarder le + possible la dopathérapie : par une monothérapie avec les agonistes Ou combiner dès le début agonistes + LDopa à faibles doses  pratiquer des exercices régulièrement  si légers tremblements  sélégiline  si symptômes plus invalidants : - bradykinésie et rigidité  amantadine - tremblement  anticholinergiques

14 Patients dont la manifestation de la maladie
Stratégies thérapeutiques actuelles de la maladie de Parkinson Patients dont la manifestation de la maladie apparaît vers la cinquantaine  même schéma thérapeutique  si insuffisant  agonistes dopaminergiques  + lévodopa - carbidopa

15 Patients dont l’âge de début est supérieur à 60 ans
Stratégies thérapeutiques actuelles de la maladie de Parkinson Patients dont l’âge de début est supérieur à 60 ans  Levodopa modopar® ou Sinemet®  si échec : lévodopa + agonistes dopaminergiques ou  lévodopa + inhibiteurs de COMT

16  forme à libération contrôlée de la L-DOPA
Stratégies thérapeutiques actuelles de la maladie de Parkinson L-DOPA  fluctuations motrices  forme à libération contrôlée de la L-DOPA  association L-DOPA - agonistes dopaminergiques  association L-DOPA - inhibiteurs de la MAO B et COMT L-DOPA  dyskinésies  réduction des doses unitaires et fractionnement des prises  réduction de la dose de L-DOPA et augmentation de celle des agonistes dopaminergiques

17 Approche chirurgicale : Stimulation Cérébrale Profonde
Stratégies thérapeutiques actuelles de la maladie de Parkinson Approche chirurgicale : Stimulation Cérébrale Profonde

18 Stimulation cérébrale profonde :
Stratégies thérapeutiques actuelles de la maladie de Parkinson Stimulation cérébrale profonde :  Patients - en bon état général - non déments - dont l’âge de début de la maladie est antérieur à 50 ans  Amélioration substantielle des symptômes parkinsoniens  Lève les effets secondaires induits par la L-DOPA

19 Stratégies thérapeutiques actuelles de la maladie de Parkinson
Constat  Agents pharmacologiques  Méthodes neurochirurgicales traitement à visée symptomatique n’arrêtent pas la dégénérescence neuronale

20 Surveillances et conseils
Évaluer les effets indésirables pendant l’ajustement de posologie Surdosage à la lévodopa ( mouvements anormaux) Sous dosage à la lévodopa (persistance de la rigidité) Rechercher les effets atropiniques si traitement anticholinergiques Sécheresse buccale : chewing gum, eau citroné, bonne hygiène bouche Règles à respecter Prises toujours aux mêmes heures, en dehors des repas Prise pendant les repas si intolérance digestive Instauration graduelle des médicaments (paliers) Ne pas arrêter traitement sans avis médical

21 Les épilepsies Manifestation anormale de l’activité électrique cérébrale Crise provoquée par un petit nombre de neurones hyperactifs Défaut d’inhibition (GABA) Excès d’excitation (Glutamate, Aspartate) Classification cliniques des crises d’épilepsie Partielle Débute dans un hémisphère cérébrale, peut se généraliser Simple sans troubles de la conscience sinon complexe Généralisée Atteinte des deux hémisphères Inclassables État de mal épileptique (urgence absolue) But du traitement : contrôler ou réduire la fréquence des crises

22 Mécanismes d’action des anti-épileptiques
Bloqueurs des canaux sodiques Diminution de la dépolarisation des neurones Carbamazépine : Tégrétol Phénytoïne : Dihydan, Dilantin Bloqueurs des canaux calciques Diminution du contrôle de l’excitabilité des neurones Éthosuximide : Zarontin (Absences) Interférences avec la neurotransmission Système Gaba (système inhibiteur) Ouverture canaux CL- : Phénobarbital (Gardénal) Inhibition du métabolisme du Gaba : Vigabatrin (Sabril) Action du Valproate de sodium (Dépakine) mal défini Augmentation de l’activité du GABA : topiramate Epitomax® Gabapentine : Neurontin® structure proche du GABA méca mal connu Système glutamate (système excitateur) Diminution de la libération : Lamotrigine (Lamictal)

23 Phénobarbital : Gardénal
Présentation Voie orale (comprimé), voie injectable Indication Grand mal épileptique et crises focalisées Posologie VO et Injectable (Ad : 2 à 3 mg/kg/j E : 3 à 4 mg/kg/j) Efficacité jugée après 15 à 20 jours de traitement (équilibre) Prélèvement plasmatique pour dosage sanguin le matin Taux plasmatiques efficaces entre 15 et 25mg/l Surveiller l’apparition des effets secondaires Effets indésirables Somnolence diurne, Réactions cutanées, anémie, arthralgie, rachitisme chez l’enfant, troubles psychiques Surdosage :  vigilance, obnubilation, dépression resp., coma

24 Phénobarbital : Gardénal
Contre indication Insuffisances respiratoires sévères, ATCD allergie barbituriques Précautions d’emploi Attention aux conducteurs de véhicules Ne pas arrêter brutalement le traitement (risque de crise) En cas de grossesse et de traitement équilibré ne pas arrêter Prévention du rachitisme chez enfant prise de vitamine D Interactions médicamenteuses (nombreuses) Contraception oraux (efficacité), alcool ( sédation) Dépakine, tégrétol, dihydan, anticoagulant oraux, corticoïdes, ciclosporine, théophylline…

25 Phénytoïne : Di-hydan, Dilantin
Présentation Voie orale comprimé 100 mg, voie injectable 250 mg Indication Grand mal épileptique et autres formes d’épilepsie Pas actif dans le petit mal Posologie VO : adulte (3 cp / jours en moyenne)et enfant (< 5 ans 1 cp/j ; 5-10 ans : 1 à 2 cp /J ; > 15 ans 2 à 3 cp / j Prise toujours au même moment de la journée Pas prise d’alcool Dosage plasmatique : taux efficaces entre 5 et 15mg/l Injectable : perfusion sous ECG continu Surveiller l’apparition des troubles neurologiques

26 Phénytoïne : Dihydan, Dilantin
Effets indésirables Digestifs : Nausée, vomissement, gastralgie, hypertrophie gingivale Neurologiques : Vertiges, troubles visuels, confusion mentale si surdosage Hématologiques rares parfois mortels : nécessitant l’arrêt traitement Cutanés : rash, érythème, pigmentation cou et visage Hyperglycémie Contre indication : ATCD allergie Précautions d’emploi Surveillance de la formule sanguine, plaquette, bouche, gencive et peau En cas de grossesse et de traitement équilibré ne pas arrêter Modification posologie progressive, pas arrêt sans avis médical Interactions médicamenteuses (nombreuses) Contraception oraux (efficacité) Dépakine, tégrétol, gardénal, anticoagulant oraux, théophylline…

27 Valproate de sodium (Dépakine)
Présentation Voie orale comprimé 200 et 500mg, LP 500mg, sol. Buv. , Sirop Voie injectable 400mg Indication Épilepsie généralisées : petit mal, grand mal, myocloniques Épilepsie focalisées Troubles comportements de l’enfant liés épilepsie, tics Posologie VO : adulte à 30 mg/kg/j Prise toujours au même moment de la journée Pas prise d’alcool, pas croquer comprimés Dosage plasmatique (matin): taux efficaces entre 50 et 100mg/l Injectable : perfusion 25 mg/kg/j ou IV directe 400 à 800 mg Surveiller l’apparition des troubles neurologiques

28 Valproate de sodium (Dépakine)
Effets indésirables Digestifs : Nausée, vomissement, gastralgie, hypertrophie gingivale États confusionnels ou convulsifs,  à l’arrêt traitement Hépatotoxicité, chutes cheveux, tremblements,  plaquettes,  poids Contre indication Hépatites, ATCD allergie Précautions d’emploi Bilan hépatique avant début traitement et pendant 6 mois En cas de grossesse et de traitement équilibré ne pas arrêter Interactions médicamenteuses CI : méfloquine, déconseillée : carbamazépine, :gardénal, di-hydan

29 Carbamazépine (Tégrétol)
Présentation : comprimés, LP, solution buvable Indication : grand mal, épilepsie partielle Posologie : adulte 10 à 15 mg/kg/j enfant 10 à 20 mg/kg/j dosages plasmatiques Effets indésirables début : somnolence, vertiges, anorexie, céphalée, digestifs, confusion et agitation chez le sujet âgé (pendant 8 à 15j) chute des cheveux cardiovasculaires, dermatologiques, hématologiques, hépatiques si effets graves, surdosage  arrêt du traitement Contre indication allergie, problème cardiaque, prise de contraceptif oral...

30 Traitement antiépileptique
Suppression des facteurs favorisants Confirmation diagnostic Mise en route progressive Première intention Épilepsies partielles : carbamazépine Épilepsies généralisées : valproate de sodium Seconde intention Monothérapie Épilepsie avec crise convulsive : phénobarbital, lamotrigine Épilepsie-absences : éthosuximide, lamotrigine Myoclonies : phénobarbital, lamotrigine Épilepsies généralisées : carbamazépine et phénytoïne Épilepsies partielles : phénytoïne, phénobarbital, lamotrigine gabapentin…

31 Traitement antiépileptique
Bithérapie Épilepsies généralisées avec myoclonie ou abscence valproate de sodium + lamotrigine ou éthosuximide Épilepsies généralisées convulsives (grand mal) Valproate ou carbamazépine + lamotrigine ou vigabatrin Épilepsies réfractaires (pharmacorésistantes) Nouveaux antiépileptiques (Neurontin® trileptal®) + traitement habituel Appréciation de l’efficacité Monothérapie Pas de crise, poursuivre le traitement même dose Crise : vérifier observance,  dose jusqu’à la dose maxi 2ème monothérapie : si crises persistent Bithérapie : si crises persistent

32 Traitement antiépileptique
Suivi thérapeutique : (dosage concentration plasmatique) Début traitement pour ajuster la dose, contrôle de routine En cas d’échec au traitement, en cas d’intoxication Surveillance des médicaments avec index thérapeutique faible, toxicité importante, interactions médicamenteuses importantes Phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, valproate de Na Échec au traitement Traitement bien suivi, bonne posologie mais persistance des crises Effets indésirables sérieux Mauvaise observance Attention, arrêt brutal  déclencher un état de mal épileptique Traitement urgent benzodiazépine ou phénytoïne en IV Arrêt du traitement si disparition des crises pendant 2 à 5 ans

33 Conseils au patient Améliorer la qualité de vie
Temps de sommeil minimum, Pratique d’un sport Regarder un écran est possible si non épilepsie photosensible Conduite d’un véhicule sur autorisation médicale Épilepsie et contraceptif oral : traitement non inducteur enzymatique Épilepsie et grossesse : équilibrer le traitement avant la conception Minimiser les conséquences des crises Éviter morsures de la langue avec une canule Éviter traumatismes en mettant une couverture ou coussin sous le patient Placer le patient dans la position latérale (éviter inhalation liquides)

34 Traitements de la migraine
Migraine : céphalée chronique Évolution par crises intervalles libres sans douleur Variation interindividuelle (fréquence et intensité) Diagnostic clinique 7 formes différentes de crises de migraine Deux formes les plus fréquentes Migraine sans aura dite "commune" Migraine avec aura

35 Physiopathologie : mécanisme de la migraine
2 phases : Vasoconstriction brève non douloureuse Vasodilatation douloureuse Stimuli : endogènes (rythme biologique) exogènes (stress, lumière, aliments) Implication de la serotonine Libération de sérotonine Vasoconstriction artères cérébrales (aura) Rapide dégradation de la sérotonine plasmatique Vasodilatation réactionnelle

36 Les deux migraines les plus fréquentes
Migraine sans aura (80 à 90% des migraineux) Prodromes (asthénie, somnolence, faim, troubles de l'humeur) Crises de céphalées récurrentes, pendant 4 à 72 heures Localisation unilatérale, pulsatile, intensité modérée ou sévère Aggravation par l'activité physique Association avec nausées, photo et phonophobie Migraine avec aura Aura : dysfonctionnements neurologiques transitoires Troubles visuels, sensitifs (fourmillements, engourdissements) Troubles du langage, troubles moteurs Apparition graduelle (5 à 20 minutes), durée 60 minutes Céphalée, nausées, et/ou photophobie Apparition après l'aura ou en même temps, durée 4 à 72 heures

37 Règles préalables à l'instauration d'un traitement
Confirmer le diagnostic de migraine (clinique) Mise en confiance du patient Rechercher facteurs déclenchants Psychologique (émotion, stress, anxiété, surmenage) Alimentaire (jeûne, chocolat, graisses, œufs, alcool) Sensoriel (odeurs, luminosité, chaleur) Endocrinien (traitements hormonaux, cycle menstruel) Tabac, sommeil (trop ou pas assez) Préférences et réticences du patient vis à vis des traitements Estimer le fréquence, l'intensité et la durée des crises Bilan des médicaments déjà essayés (efficacité/tolérance) Évaluer les pathologies associées Choix préférentiel de traitement selon les contre-indications

38 Choix thérapeutiques Traitements curatifs : traiter la crise
Réduire la sévérité et la durée des symptômes Traitement ponctuel Prise précoce (prodromes ou aura ou céphalée) Différentes classes de médicaments Traitements non spécifiques : Antalgiques et AINS Traitements spécifiques : Dérivés de l'ergot de seigle Agonistes 5-HT1 (récepteurs de la sérotonine triptans) Ne pas associer les traitements au cours d'une même crise

39 Traitements de la crise de migraine
Première intention : Antalgiques et AINS Voie extra vasculaire (orale, nasale, rectale) Crise peu sévère ou modérée Antalgiques périphériques : Aspirine et paracétamol Même efficacité, Utilisable quelque-soit l'âge Facilité d'obtention (peu coûteux et sans ordonnance) Antalgiques d'efficacité moyenne : Associations , prescription Aspirine + métoclopramine (Migpriv et céphalgan) Paracétamol + codéine (codoliprane, efferalgan codéiné) Paracétamol+ dextropropoxyphène (propofan, di-antalvic) Antalgiques d'efficacité forte : Noramidopyrine Réservé à l'adulte Dernier recours, effets imprévisibles et graves (agranulocytose) AINS : Ibuprofène (attention effets secondaires digestifs)

40 Traitements de la crise de migraine
Seconde intention : Vasoconstricteurs Si échec des traitements antalgiques Si intensité sévère de la crise (première intention) Dérivés de l'ergot de seigle Tartrate d'ergotamine par voie orale (gynergène, migwell) Dihydroregotamine (DHE) par voie injectable ou nasale (spray) Même efficacité (disparition céphalée dans 70% en 2 heures) CI : < 10 ans et femmes enceintes (contractions utérines) Effets secondaires plus fréquents avec le tartrate d'ergotamine Accoutumance (état de mal migraineux) Ergotisme : vasoconstriction périphérique sévère (gangrène) Avantages de DHE Tolérance, action rapide (nasale), utilisable en cas de nausées

41 Traitements de la crise de migraine
Seconde intention : Vasoconstricteurs artériels Les triptans : agonistes récepteurs à la sérotonine (5HT1) Sumatriptan : imigrane Disparition rapide des céphalées dans 70% SC : 6 mg et 100mg : orale Zolmitriptan : zomig Naratriptan : naramig Même efficacité après prise de 2.5 mg par voie orale - EI : impression de tête vide, faiblesse, somnolence, sensation vertigineuse sensation de chaleur ou brûlure (< 10 % cas) Réservé à l'adulte <65 ans Action sur nausées, photophobie et phonophobie Efficace si prise tardive au cours de la crise Coût élevé

42 Choix thérapeutiques Traitements préventifs : traitement de fond de la migraine Chez patients où crises constituent une gêne notable Intensité sévère, fréquence importante (> 2 à 3 par mois) But : limiter la fréquence et l'intensité des migraines Monothérapie par voie orale ( dose jusqu'à bonne tolérance) Différentes classes de médicaments Bêta bloquants Dihydroergotamine Antisérotoninergiques Autres molécules : Alpha bloquants, inhibiteurs calciques, antidépresseurs tricycliques Choix du traitement selon Sévérité des migraines, tentatives précédentes de traitements Durée du traitement efficace : 4 à 12 mois puis arrêt progressif

43 Traitements de fond de la migraine
Première intention Béta bloquants Propranolol : avlocardyl, Métoprolol (seloken®) AMM dans cette indication Réduction 30% de la fréquence des crises migraineuses Intéressant chez patients migraineux et anxieux CI chez patients asthmatiques et sportifs (substances dopantes) Dihydroergotamine par voie orale (gouttes ou comprimé) Tamik, ikaran, séglor Bonne tolérance

44 Traitements de fond de la migraine
Seconde intention Si échec aux traitements de première intention Si contre-indication aux béta bloquants Antagonistes de la sérotonine Oxétorone : nocertone neuroleptique mineur Pizotifène : sanmigran dérivé tricyclique (antidépresseur) Méthysergide : désernil dérivé de l'ergot de seigle Effets secondaires fréquents (communs) Nausées, troubles sommeil, vertiges, oedèmes membres inf. Effet secondaire spécifique méthysergide fibrose rétropéritonéale endocardique ou pleuropulmonaire Nécessite une fenêtre thérapeutique (1 à 2 mois)

45 Conseils aux patients Bon usage des médicaments Hygiène de vie
Respecter doses maximales (dérivés de l'ergot de seigle) Risques de somnolences ou vertiges (triptans, certains anti 5 HT)  progressive des doses à l'arrêt du traitement chronique Béta bloquants ou méthysergide Attention interactions médicamenteuses (crise et fond) Prendre les dérivés de l'ergot de seigle pendant les repas Hygiène de vie Éviter les facteurs déclenchants les migraines Pratiquer la relaxation En cas de crise : Repos au lit dans l'ombre Compression de la tempe ou application d'eau froide sur le visage

46 Maladie d’Alzheimer Démence sénile
en France ( nouveaux cas par an) Principaux signes cliniques : Perte de la mémoire Troubles du langage et de la motricité Confusion mentale Incontinence, agitation, déambulation Destruction localisée des neurones (niveau cortex) Plaque sénile (dépôt de protéines bêta-amyloïde) et dégénérescence neurofibrillaire (débris filamenteux dans les neurons : Composés de protéine TAU anormalement phospholyé) Déficit cholinergique

47 Traitements de la maladie d’Alzheimer
Traitements andépresseurs : Prozac® Floxyfral® Stablon® Mesures de protection / aide Inhibiteurs de la cholinestérase : efficacité modérée Cognex® tacrine : toxicité hépatique : peu utilisé Aricept® donepezil Reminyl® galantamine Exelon® rivastigmine Indication : maladie d'Alzheimer dans ses formes légères à modérérément sévères. Les effets indésirables le plus souvent observés : diarrhées, crampes musculaires, fatigue, nausées, vomissements et insomnie.