Mono et dicétopipérazine dans les produits naturels

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1 Mono et dicétopipérazine dans les produits naturels
UNIVERSITE DE PICARDIE JULES VERNE Faculté de Pharmacie Chimie Organique, Prof. P. Sonnet-EA3901-DMAG-INERIS Mono et dicétopipérazine dans les produits naturels Filippo De Simone 04/07/2005

2 Alcaloïdes naturels Mer Réservoir naturel Bactérie (procaryotes)
Moisissure (eucaryotes)

3 Origine marine Extraction et reconnaissance des différents alcaloïdes présents dans les éponges appartenant au ordre des Axinellidae Eponges ordre des Axinellidae Synthèse de molécules défensives Alcaloïdes à structure pyrrolo-imidazolique

4 ? ? Longamide Antibactérien MIC 60 µg/mL Agelastatine A
Insecticide et toxique contre les larves des crevettes LC ppm Longamide B Antibactérien MIC 50 µg/mL Agelastatine B Insecticide et toxique contre les larves des crevettes LC ppm Agelasidae Agelastatine C ? Ester méthylique du Longamide B Cytotoxique pour les lymphocytes de la leucémie ED50 30µg/mL Agelastatine D ? Haniscine Cytotoxique pour les cellules du carcinome IC µg/mL

5 Synthèse de dérivés dibromoindolopipérazinones
(R) OH CH2COOCH3 CH2COOH CH2COOCH2CH3 Longamide B ester méthylique Longamide Longamide B Haniscine Martin et Al, New j.chem. 1999 ClCOCCl3 Et2O 95% Br2 AcOH 99% H2NCH2CH(OCH3)2 CH3Cl 97% HCl Acétone 99% (±)Longamide Haniscine H3COCOCH2PO(OEt)2 MeONa, MeOH 45% 97% 93% Longamide B Longamide B ester méthylique

6 Insecticide et toxique Synthèse enantioselective
Agelastatine A La plus active parmi les 4 Agelastatines identifiées Insecticide et toxique contre les larves des crevettes LC ppm Cytotoxique effets comparables à la doxorubicine Synthèse racémique 1999 Synthèse enantioselective 2002

7 Synthèse racémique [2.3] [2.3] Anderson et Al J. Org. Chem. 1998
Stien et Al J. Am. Chem. Soc. 1999 [2.3] Réarrangement sigmatropique [2.3]

8 + Agelastatine A (±)

9 Synthèse enantioselective
Agelastatine A (–) Feldman et Al J. Org. Chem. 2002

10 Les éponges représentent une grande source de molécules
organiques très actives Point de départ pour nouvelles structures de médicaments Etude de la synthèse à partir des résultats in vitro coûts expérimentaux réduits Découverte de nouvelles classes de médicaments

11 Origine bactérienne (procaryotes)
Utilisation d’enzymes bactériennes Synthèse de nombreuses molécules optiquement pures Rendements élevés et coûts réduits

12 Synthèse de dicétopipérazines par voie enzymatique
+ Pénicilline acylase pH °C MeOH, HCl Khimiuk et Al, Thetrahedron: Asymmetry, 2003 NaOH, MeOH/H2O Nucléophile R Groupe HPLC rendement % Glycine a H 85 L-Alanine b CH3 88 L-Valine c (CH3)2CH 72 L-Leucine d (CH3)2CHCH2 76 L-Isoleucine e CH3CH2(CH3)CH L-Phénylalanine f Bn 87 L-Tryptophan g 3-indolylmethyl 94 L-Histidine h 3-imidazolylmethyl

13 Origine moisissure (eucaryotes)
gliotoxine R = OMe Fumitremorgin C R = H Demethoxy Fumitremorgin C 4.1 μM 0.45 μM 4.4 μM 16.4 μM R = H Tryprostatin B R = OMe Tryprostatin A Propriétés immunosuppressive et antibactérienne Aspergillus fumigatus Inhibiteur cycle cellulaire IC50 R = H Alantrypinone R = OH Serantrypinone IC μM IC μM Insecticide Anti-GABAergique Aspergillus terreus

14 Toxines présentes dans
Roquefortine D Roquefortine C Toxines présentes dans le fromage Penicillium roqueforti Concentration dans le fromage: de 0,05 à 1.47 mg/Kg Testé jusqu’au 0.62 mg/Kg corps 18 jours Pas intoxication 70 Kg 70 x 0.62 = mg ~29 Kg

15 Okaramine A Okaramine B Okaramine H Okaramine I LD50 voie orale 8 μg/g LD50 voie orale 0.2 μg/g Penicillium simplicissimum Insecticide contre la larve du ver à soie LD50 voie orale >100 μg/g

16 Cytotoxique contre diverses tumeurs
Sephacidin A Sephacidin B Cytotoxique contre diverses tumeurs Aspergillus ochraceus Activité élevée contre le cancer de la prostate IC50 = 0.06 μM Antiviral : inhibiteur virus de la grippe A IC50 = 3 μM Flutimide Delitschia confertaspora

17 Synthèse flutimide

18 Sheo B. Shing, Tetrahedron Letters, 1995
Flutimide