Intérêt de la mesure de l’activité TPMT au cours du traitement par azathioprine et 6-MP 1 Rationnel Forte activité TPMT = toxicité plus faible mais taux.

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1 Intérêt de la mesure de l’activité TPMT au cours du traitement par azathioprine et 6-MP
1 Rationnel Forte activité TPMT = toxicité plus faible mais taux de 6-TGN moins élevé Cela se traduit-il par une moins grande efficacité ? Méthode Étude prospective : 179 patients (110 MC, 69 RCH) sous AZA 2 mg/kg mesure de l’activité TPMT avec exclusion des patients à TPMT nulle (risque d’aplasie) surveillance des effets indésirables (hématologiques, digestifs…) mesure de la réponse clinique (score d’activité, sevrage corticoïde…) à 6 mois Résultats 63 patients (35 %) majoritairement hétérozygotes ont eu des effets indésirables (p = 0,002) (nausées et myélotoxicité +++) La réponse clinique était inversement corrélée avec le taux de TPMT entre 25 et 40 unités : 61 % de réponse > 40 U : 29 % de réponse (p = 0,003) taux moyens de TPMT : répondeurs = 33 U versus non-répondeurs = 38 U L’activité TPMT varie selon les ethnies (forte chez les Caucasiens, plus faible chez les Asiatiques). Chez les Caucasiens, les hétérozygotes représentent 11 % et les homo- zygotes 0,3 %. Une forte activité en TPMT est associée à un plus faible risque de toxicité (hématologique en particulier) et, théoriquement, à une moins bonne efficacité ; mais ce dernier point n’avait pas été démontré. Les taux des deux métabolites 6-TGN et 6-MMP sont liés à ces variations génotypiques. La prescription d’AZA ou de 6-MP doit être prohibée chez les homozygotes (dépourvus d’activité TPMT). La posologie doit être réduite chez les hétérozygotes et pourrait être augmentée chez les patients ayant une activité élevée (donc des 6-TGN faibles) pour améliorer l’efficacité du traitement. Aux États-Unis, la FDA s’apprête à imposer l’étude systématique de l’activité TPMT avant toute prescription d’AZA ou de 6-MP ; mais il s’agit d’un test coûteux, non accessible en routine, et dont les délais de résultats sont relativement longs. En outre, la mesure de l’activité TPMT et/ou le dosage des 6-TGN ne permettent pas de se dispenser d’une surveillance régulière de la tolérance clinique, de l’hémogramme et du bilan hépatique. Ces notions sont importantes à connaître dans la mesure où la tendance actuelle est de prescrire l’AZA plus précocement dans la maladie de Crohn. La Lettre de l’hépato-gastroentérologue AGA Ansari R et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A463.

2 2 S1392 : série pédiatrique de 25 patients porteurs de RCH
Intérêt du dosage de 6-TGN et 6-MMP au cours du traitement par azathioprine ou 6-MP (1) 2 S1392 : série pédiatrique de 25 patients porteurs de RCH 6-TGN > 250 chez 66 % des répondeurs et 15 % des non-répondeurs à l’AZA ou 6-MP Le rapport 6-MMP/6-TGN reflète l’activité TPMT et la réponse thérapeutique 6-MMP/6-TGN Activité TPMT - Réponse thérapeutique (RT) - Toxicité potentielle < 3 Diminuée - RT élevée - Myélotoxicité +++ 3-35 Normale - RT très bonne > 35 Élevée - RT faible - Toxicité hépatique +++ Les taux de 6-TGN et de 6-MMP varient en règle générale dans le sens inverse l’un de l’autre ; ils s’accompagnent d’une toxicité différente (médullaire pour 6-TGN et hépatique pour 6-MMP), et sont liés à l’activité TPMT. Aussi peut-on prédire avec une certaine probabilité la réponse clinique attendue et le risque de toxicité en fonction d’un profil biologique donné. Dans une série de 25 patients pédiatriques porteurs de RCH, on retrouvait un taux de 6-TGN supérieur à 250 pmol/8x108 érythrocytes chez 66 % des répondeurs et 15 % des non-répondeurs. Les auteurs recommandent l’utilisation du dosage des 6-TGN ou du rapport 6-MMP/6-TGN pour optimiser le traitement par AZA ou 6-MP et définissent un algorithme pour la pratique clinique (voir diapositive 37). Dans une autre série de 50 adultes porteurs d’une maladie de Crohn, la mesure du taux de 6-TGN au cours d’un traitement court par IFX (1 à 6 semaines) montre qu’une augmentation transitoire de plus de 1,5 fois par rapport au taux basal et un taux de 6-TGN supérieur à 400 pmol/8 x108 érythrocytes dans les 1 à 3 semaines qui suivent la perfusion d’IFX ont une VPP et une VPN de 100 % pour la réponse thérapeutique. En outre, les taux de 6-TGN élevés ont été associés à l’absence de réactions à l’IFX. Des interactions synergiques entre AZA et IFX existent très vraisemblablement à l’échelon pharmacologique et cellulaire (apoptose). S1372 : série de 50 adultes porteurs d’une maladie de Crohn traités par infliximab (IFX) Après 1 à 3 perfusions d’IFX, l’augmentation transitoire du taux basal de 6-TGN chez 27 d’entre eux a été prédictive d’une réponse thérapeutique et d’une bonne tolérance à l’IFX dans 100 % des cas La Lettre de l’hépato-gastroentérologue AGA Roblin X et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A208. AGA Seidman EG et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A204.

3 Intérêt du dosage de 6-TGN et 6-MMP au cours du traitement par azathioprine ou 6-MP (2)
3 Pourcentage de patients (MC ou RCH) en rémission clinique selon le taux de 6-TGN 100 % 100 % 100 86 % 80 69 % 60 35 % 40 20 14 % Cet histogramme résume les données de l’expérience grenobloise (X. Roblin, B. Bonaz) sur les taux de rémission obtenus en fonction des valeurs sanguines de 6-TGN avec un seuil discriminant fixé à 250 pmol/8x108 érythrocytes. La mesure des taux des métabolites 6-TGN et de 6-MMP permet chez les patients en échec apparent sous 6-MP et/ou azathioprine d’évoquer schématiquement, par cet algorithme, trois situations : – un taux de 6-TGN et de 6-MMP très bas en faveur de l’absence d’obser- vance ; – un taux de 6-TGN et de 6-MMP relativement bas avec un rapport inférieur à 35 justifiant une augmentation de posologie ; – un taux de 6-TGN plutôt bas et un taux de 6-MMP plutôt élevé évoquent une activité TPMT très élevée. 0 % 0 % 6 mois 1 an 6-TGN > 250 et rémission clinique 6-TGN < 250 sans rémission clinique 6-TGN > 250 sans rémission clinique 6-TGN < 250 et rémission clinique La Lettre de l’hépato-gastroentérologue AGA Roblin X et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A211.

4 Algorithme d’interprétation des taux des métabolites de 6-MP et AZA
4 Réponse clinique Rechute clinique ou Corticodépendance Satisfaisante Sevrage corticoïdes Dosages 6-TGN et 6-MMP 6-MMP > TGN < 230 Rapport 6-MMP/6-TGN > 35 6-MMP < TGN < 230 Rapport 6-MMP/6-TGN < 35 6-TGN et 6-MMP très bas La mesure des taux des métabolites 6-TGN et de 6-MMP permet chez les patients en échec apparent sous 6-MP et/ou azathioprine d’évoquer schématiquement, par cet algorithme, trois situations : – un taux de 6-TGN et de 6-MMP très bas en faveur de l’absence d’obser- vance ; – un taux de 6-TGN et de 6-MMP relativement bas avec un rapport inférieur à 35 justifiant une augmentation de posologie ; – un taux de 6-TGN plutôt bas et un taux de 6-MMP plutôt élevé évoquent une activité TPMT très élevée. Mauvaise observance Posologie inadaptée Augmenter de 10 à 15 % Activité TPMT élevée La Lettre de l’hépato-gastroentérologue AGA Roblin X et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A211.

5 Budésonide : efficacité, tolérance
5 Efficacité Essai budésonide (BUD) (maxi 9 mg/j) versus prednisolone (PRED) (maxi 40 mg/j) dans les MC iléo-coliques droites modérées 170 patients dont 115 avec un CDAI > 200 Délai médian de rémission 57 j sous BUD versus 127 j sous PRED (p = 0,009) Maintien en rémission à 24 mois 79 % sous BUD versus 57 % sous PRED (ns) Tolérance Méta-analyse de 5 essais BUD versus placebo sur des maladies de Crohn (MC) iléo-coliques droites modérées suivies pendant plus d’un an Signes cutanés (acné, faciès lunaire…) plus fréquents sous BUD 30 % versus 20 % sous placebo Pas de différence significative par rapport au placebo à un an pour : l’insuffisance surrénalienne la cataracte l’ostéoporose Dans ces essais, la posologie de BUD était de l’ordre de 3 à 6 mg/j en traitement d’entretien Dans la première étude, le budésonide à la dose de 9 mg par jour semble au moins aussi efficace et plus rapidement efficace que la prednisolone utilisée ici à une posologie moyenne de l’ordre de 0,5 mg/kg. Ce résultat doit être nuancé : à la posologie de 0,8 à 1 mg/kg habituellement utilisée en France, la prednisolone s’avère en pratique courante plus efficace que le BUD. Cette étude suggère l’intérêt d’une prescription première du budésonide au lieu d’une prescription en relais de la prednisolone. Cette attitude semble également améliorer la durée de la rémission. La deuxième étude est une méta-analyse de cinq essais contrôlés qui totalisent près de 600 patients sous budésonide versus placebo. Seuls les signes cutanés d’imprégnation cortisonique sont observés plus fréquemment par rapport au placebo (acné, faciès lunaire, érythrose faciale, cou de bison…). La posologie ne doit pas dépasser 9 mg par jour sous peine de voir apparaître des effets indésirables plus sévères. Le message est plutôt rassurant, mais il faut probablement encore se méfier des prescriptions trop prolongées ou continues de BUD du fait du risque de corticodépendance locale ou d’ostéopénie tardive. La Lettre de l’hépato-gastroentérologue AGA Lichtenstein GR et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A466. AGA Stockbrugger RW et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A467.

6 Essai infliximab versus infliximab et azathioprine
6 But : l’association IFX-AZA est-elle plus efficace que l’IFX seul pour obtenir une rémission prolongée sans corticoïdes ? Méthodes 50 patients randomisés IFX seul ou IFX + AZA Après sevrage des corticoïdes à 8 semaines, 41 patients en rémission poursuivent un traitement d’entretien : 18 sous IFX seul toutes les 8 semaines et 23 sous AZA 2,5 mg/kg + IFX Résultats Rémission à 6 mois et à 1 an IFX AZA 120 100 89 % 83 % 83 % 80 69 % 60 18 23 16 19 15 16 Les patients recrutés dans cette étude présentée par une équipe grecque ont une maladie relativement récente (2 ans en moyenne) et peu sévère (CDAI moyen de 235). Après induction d’une rémission sous IFX seul ou associé à l’AZA, les patients ont été randomisés sous IFX seul toutes les semaines versus AZA seul à 2,5 mg/kg. Les chiffres de rémission sans corticoïdes (80 % environ) sont très supérieurs à ceux des grands essais internationaux en termes d’efficacité et de durabilité. Le maintien en rémission n’est pas différent à 6 mois et à 1 an entre les patients prenant initialement l’IFX seul et ceux prenant IFX + AZA. Faut-il en conclure pour autant que l’azathioprine n’apporte aucun bénéfice en association à l’infliximab ? Probablement pas, car l’effectif des deux groupes étudiés est assez faible : 61 patients sélectionnés, 50 randomisés, 41 analysés (37 à S26) et 31 analysés à S52. Un des arguments forts de la reperfusion systématique d’IFX à 8 semaines est d’éviter le risque d’immunisation, source de réactions d’hypersensibilité et de perte d’efficacité de l’IFX. Or, cet essai ne mentionne pas les titres d’ATI et ne précise pas les problèmes de tolérance. L’existence d’un effet synergique positif entre anti-TNF et immunosuppresseurs vis-à-vis de l’efficacité et de la tolérance est hautement probable et reste une recommandation habituelle pour l’ensemble des anti-TNF. 40 20 Rémission initiale à 8 semaines sans corticoïdes Semaine 26 (32) Semaine 52 (58) (p = 0,46) La Lettre de l’hépato-gastroentérologue AGA Mantzaris GJ et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A54.

7 Facteur génotypique Fas ligand TT impliqué dans l’échec de la réponse clinique à l’infliximab (IFX)
7 Rationnel Facteurs prédictifs de la réponse à l’lFX mal connus IFX et 6-MP/AZA utilisent deux voies différentes pour l’induction de l’apoptose Ces phénomènes sont déterminés génétiquement Méthode 240 patients porteurs de la maladie de Crohn Étude du Fas ligand-843 TT et d’autres polymorphismes génétiques Recherche des facteurs prédictifs cliniques et biologiques (CRP) Résultats 69,70 78,70 70,00 70,30 9,10 10 30 50 70 90 Toutes cohortes (CC/CT)- 6-MP/AZA (n = 74) Taux de réponse clinique à l’ IFX (%) (CC/CT)+ (n = 61) TT- (n = 11) TT+ (n = 10) p = 0,36 p < 0,001 p = 0,015 Dans cette cohorte de maladie de Crohn, le génotype 843 TT du Fas ligand est associé à une diminution de la réponse clinique (CDAI) et biologique (chute plus faible du taux de PCR) sous IFX. Cela s’explique par une plus faible activité apoptotique du génotype TT par rapport aux génotypes CC et CT. L’association de l’IFX au 6-MP ou à l’AZA améliore significativement la réponse clinique observée chez les patients porteurs du génotype 843 TT du Fas ligand, mais pas chez ceux porteurs du génotype CC-CT. Le mécanisme d’action de 6-MP/AZA sur l’apoptose passe par l’inhibition d’une GTPase induite par le 6-TG triphosphate. La Lettre de l’hépato-gastroentérologue AGA Hlavaty T et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A54.

8 L’effet de l’infliximab (IFX) sur l’apoptose visualisé in vivo !
8 Rationnel L’IFX induit une apoptose des lymphocytes T de la lamina propria dans la maladie de Crohn L’annexine 99Tc détecte la phosphatidyl-sérine exprimée par les cellules apoptotiques Méthode Tomographie par émission de protons (SPECT) 24 heures avant et 24 heures après une perfusion d’infliximab chez 10 patients présentant un CDAI > 250 Résultats Une réponse clinique a été observée chez 7 patients sur 10 Le taux moyen de fixation de l’annexine 99Tc s’élevait significativement après la perfusion et ce de façon plus importante chez les répondeurs que chez les non-répondeurs L’apoptose des lymphocytes T de la lamina propria est l’un des principaux mécanismes d’action de l’infliximab dans la maladie de Crohn. L’annexine marquée au technétium 99 permet la détection de la phosphatidyl-sérine exprimée par les cellules apoptotiques. L’apoptose des lymphocytes T est mesurée par tomographie à émission de photons 24 heures avant et 24 heures après une perfusion d’infliximab. Dix patients présentant un CDAI supérieur à 250 ont été étudiés. Une réponse clinique a été observée chez 7 patients sur 10. Le pourcentage moyen de fixation de l’annexine 99Tc a été significativement plus élevé chez les répondeurs que chez les non-répondeurs. La Lettre de l’hépato-gastroentérologue AGA Van den Brande JMH et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A205.

9 Les immunosuppresseurs réduisent la formation d’anticorps (AC) sous infliximab (IFX)
9 Rationnel Le traitement par perfusions épisodiques (non systématiques) est associé à l’apparition d’anticorps anti-IFX (ATI) dans 61 % des cas L'utilisation concomitante d’un immunosuppresseur réduit ce risque, mais à quelle hauteur, et avec quelle molécule ? Méthode 153 patients porteurs d’une maladie de Crohn réfractaire étaient classés en 3 groupes : sans immunosuppresseurs sous azathioprine sous méthotrexate Présence d’ATI : positive négative indéterminée (infliximabémie résiduelle) Résultats Le taux d’ATI est significativement réduit sans immunosuppresseurs, mais il n’y a pas de différence entre AZA et méthotrexate. Le taux d’ATI reste indéterminé lorsqu’il subsiste de l’infliximab dans le sang (réaction croisée). Pour des taux d’ATI supérieurs à 8 g/ml, on observe 18 % de réactions. Au-dessus de 20 g/ml, ce pourcentage augmente à 67 %. ATI positive ATI négative ATI indéterminée MTX (n = 29) 11 (38 %) 9 (31 %) AZA (n = 65) 31 (48 %) 23 (35 %) 11 (17 %) Sans immunosuppresseurs (n = 59) 43 (73 %) 3 (5 %) 13 (22 %) La Lettre de l’hépato-gastroentérologue AGA Noman M et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A54.

10 L’infliximab améliore la densité minérale osseuse (DMO)
10 Rationnel Le TNFa exerce une action stimulante sur l’activité des ostéoclastes L’IFX pourrait avoir une action bénéfique indépendante des autres causes d’ostéopénie au cours des iléo-colites inflammatoires Méthode Mesure de la DMO (lombaire et fémur) chez 41 patients à J0 et 12 mois Patients sous traitement par infliximab (5 mg/kg) toutes les 6 à 8 semaines pendant 12 mois Résultats Élévation significative de la DMO à 12 mois On observe chez les patients ayant une maladie de Crohn une baisse de la densité minérale osseuse de 23 % à 64 %. En dehors des facteurs déjà connus (inflammation chronique, corticoïdes, dénutrition, etc.) le TNF semble contribuer à la perte osseuse, en particulier en stimulant la production d’IL-6 qui active les ostéoclastes. Parmi la population étudiée, on objectivait chez 12 patients recevant en moyenne 10 mg par jour de prednisolone une réduction de la DMO de 49 % au niveau lombaire et de 46 % au niveau du fémur. L’action favorable de l’IFX sur la DMO (+2,5 % environ à un an) semble bien liée à un effet spécifique de l’anti-TNF, puisque le bénéfice observé est indépendant de la prise de corticoïdes ou de traitement vitamino-calcique. J0/1 an p Lombaire  2,3 % p = 0,005 Fémur  2,5 % p = 0,004 La Lettre de l’hépato-gastroentérologue AGA Bernstein M et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A214.

11 Infliximab (IFX) : pharmacovigilance chez 3 000 patients américains
11 Rationnel Données de pharmacovigilance disparates selon la pathologie et la région Établir des données prospectives et comparatives de morbidité et de mortalité sur une large série de patients sous IFX Méthode Registre (TREAT) de patients IFX versus sans IFX Suivi moyen de 0,9 an, 86 % ont reçu au moins 2 perfusions d’IFX Résultats Réactions à la perfusion 5,4 % (dont 0,16 % sévères) sur perfusions Facteurs prédictifs de complications Pour la mortalité (n = 15) : corticothérapie OR = 5,8 (1,9-18) p = 0,002 Pour les complications infectieuses (n = 19 avant 3 mois, n = 31 après 3 mois) Corticothérapie OR = 2,3 (1,5-6) p < 0,01 Sexe féminin OR = 2,20 (1,09-4,4) p < 0,005 Opiacés OR = 3,07 (1,2-4,37), p < 0,01 IFX Sans IFX Formes sévères 34 % 11 % Corticoïdes 28 % 16,5 % Immunosuppresseurs 50 % 33 % Les taux de mortalité et de complications sévères décrits dans cette série prospective sont moins fréquents que ceux précédemment rapportés dans des séries rétrospectives à une date où les recommandations de prescriptions n’étaient pas clairement établies (Colombel JF et al. 2004;126:19-31). On remarque ici l’absence de cas de tuberculose (ce qui n’est pas le cas en Europe). Les causes de mortalité sont variables [lymphome (1), thrombose mésentérique (1), infarctus du myocarde (3), cancer du pancréas (1), etc., et 4 décès de cause inconnue]. La corticothérapie, contrairement aux immunosuppresseurs, joue un rôle déterminant dans la survenue de complications infectieuses sévères et de décès. Le suivi (moins d’un an) est suffisant pour évaluer le risque infectieux, mais pas pour celui de lymphome ou de cancer. La Lettre de l’hépato-gastroentérologue AGA Lichtenstein G et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A466.

12 Infliximab (IFX) : fertilité et grossesse
12 L’étude du spermogramme chez 10 patients sous IFX montre l’absence d’altération du volume de l’éjaculation et de la mobilité des spermatozoïdes 36 grossesses recensées dans des délais variables par rapport à l’IFX dans le registre de pharmacovigilance américain (TREAT) Absence d’effet tératogène apparent 10 patientes enceintes ont poursuivi volontairement leur traitement systématique par IFX toutes les 8 semaines par crainte d’une poussée au cours de la grossesse 6 accouchements par césarienne (maladie périnéale : n = 5, prématuré : n = 1) Absence d’effet indésirable attribuable à l’IFX chez la mère et l’enfant L’IFX ne semble pas diminuer les chances de procréation pour le père et la mère. L’action de l’anti-TNFa pourrait au contraire favoriser la fécondation et/ou la nidation. Plusieurs cas de grossesses, en particulier sous stérilet, ont été déclarés. Si le méthotrexate reste formellement contre-indiqué, les choses sont plus souples pour les grossesses sous azathioprine et pourraient le devenir pour l’IFX, surtout lorsqu’il s’agit de formes sévères stabilisées par des perfusions régulières. Le registre de pharmacovigilance américain (TREAT) comporte plus de patients porteurs d’iléo-colites inflammatoires, dont près de sous IFX. Aucun effet tératogène apparent n’a été signalé jusqu’ici, mais le suivi n’est que d’un an environ. La Lettre de l’hépato-gastroentérologue AGA Lichtenstein GR et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A54. AGA Mahadevan V et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A629. AGA Mahadevan V, Turek et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A467.

13 L’infliximab traite-t-il aussi les pochites ?
13 Rationnel Physiopathogénie mal connue. Risque d’ablation du réservoir (3-5 %) Efficacité de l’IFX dans les lésions anopérinéales et chez les patients qui ont eu une anastomose iléo-anale pour RCH, mais qui ont été tardivement reclassés en maladie de Crohn Méthode 11 patients : pochite sur anastomose iléo-anale pour RCH (maladies de Crohn exclues) en échec du traitement antibiotique 3,3 perfusions d’IFX en moyenne avec traitement concomitant par AZA Réponse qualifiée de complète ou partielle selon la réduction du nombre de selles, des saignement et des douleurs Résultats 87,5 % (n = 7) de réponses complètes 12,5 % (n = 1) de réponses partielles Aucune ablation de réservoir Il s’agit d’une série préliminaire d’une dizaine de patients avec un suivi court. Le bénéfice clinique tant attendu – pour des malades porteurs de pochite réfractaire dont on connaît la morbidité en termes de qualité de vie, et pour lesquels l’alternative est l’ablation du réservoir avec iléostomie définitive – doit être mis en balance avec le risque d’un traitement immunosuppresseur de longue durée pour quelques centimètres de muqueuse malade. La Lettre de l’hépato-gastroentérologue AGA Mohanty SP et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A631.