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Publié parJean-Baptiste Leclerc Modifié depuis plus de 9 années
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Modélisation multi ‐ agents et aide à la compréhension de phénomènes physiologiques Lab-STICC, UMR 6285, CNRS, Département d’Informatique, Université de Brest Vincent Rodin vincent.rodin@univ-brest.fr 10ème atelier thématique de l'Axe Vectorisation et Radiothérapies du Cancéropôle Grand Ouest vincent.rodin@univ-brest.fr 1
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Virtual Reality Virtual Biology IHSEV, Lab-STICC 10ème atelier thématique de l'Axe Vectorisation et Radiothérapies du Cancéropôle Grand Ouest vincent.rodin@univ-brest.fr Interaction between virtual cells and/or molecules 2 Multi-Agent System approach
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Agent : perception-decision-action Multi-agents System : auto-organisation robustness adaptability emergence Multi-Agents systems properties Models’ autonomy 10ème atelier thématique de l'Axe Vectorisation et Radiothérapies du Cancéropôle Grand Ouest vincent.rodin@univ-brest.fr 3
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Road map Multi-Agents Systems (MAS) « in virtuo » experiments Modelisation and simulation of human physiological systems Multiple myeloma simulation Towards morphogenesis… … and tumor growth? 10ème atelier thématique de l'Axe Vectorisation et Radiothérapies du Cancéropôle Grand Ouest vincent.rodin@univ-brest.fr 4
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Interdisciplinary stories 1997 : CHU de Brest, Immunology Pr. Pierre Youinou 1998 : CHU de Brest, Hematology Pr. Jean-François Abgrall 2002 : CHU de Brest, Allergology/Dermatology Pr. Laurent Misery 2001 : INSERM Nantes U 463, Cancerology Pr. François-Régis Bataille « in virtuo » Experiments 10ème atelier thématique de l'Axe Vectorisation et Radiothérapies du Cancéropôle Grand Ouest vincent.rodin@univ-brest.fr 2009 : IMTh, Lyon 5 2014 : LaTim, Brest DR. Dimitris Visvikis … …
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« in virtuo » Experiments 10ème atelier thématique de l'Axe Vectorisation et Radiothérapies du Cancéropôle Grand Ouest vincent.rodin@univ-brest.fr Model in vivoin vitro in silicoin virtuo 6
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« in virtuo » Experiments 10ème atelier thématique de l'Axe Vectorisation et Radiothérapies du Cancéropôle Grand Ouest vincent.rodin@univ-brest.fr Cell AgentMulti-agents system Multi-cellular system 7
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Road map Multi-Agents Systems (MAS) « in virtuo » experiments Modelisation and simulation of human physiological systems Multiple myeloma simulation Towards morphogenesis… … and tumor growth? 10ème atelier thématique de l'Axe Vectorisation et Radiothérapies du Cancéropôle Grand Ouest vincent.rodin@univ-brest.fr 8
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9 Cell-agent Reaction-agent Interface-Agent Modelisation and simulation of human physiological systems
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10ème atelier thématique de l'Axe Vectorisation et Radiothérapies du Cancéropôle Grand Ouest vincent.rodin@univ-brest.fr 10 Cell-agent model Behaviours Mitosis Activation Internalisation Expression of receptor Apoptose Basic behaviours Model of located agents with complex behaviors
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10ème atelier thématique de l'Axe Vectorisation et Radiothérapies du Cancéropôle Grand Ouest vincent.rodin@univ-brest.fr 11 Cell-agent model: An example of application Simulation of physiologic coagulation: Cell Fibroblasts cells, endothelial cells, platelets Procoagulant factors TF, I, II, V, VII, VIII, IX, X, XI, … Inhibitor factors PC, TFPI, AT3, 2M, PS, PZ, … Endothelial cell F.W Fibroblasts + Tissue Factors I II … P PC … Coagulation Cascade VIIa VIIVIIa … Flux XaIXa
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10ème atelier thématique de l'Axe Vectorisation et Radiothérapies du Cancéropôle Grand Ouest vincent.rodin@univ-brest.fr 12 Cell-agent model: An example of application
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10ème atelier thématique de l'Axe Vectorisation et Radiothérapies du Cancéropôle Grand Ouest vincent.rodin@univ-brest.fr 13 Elements of validation of the coagulation multiagents model : Comparison with Biological experiment Coherence with respect to pathologies Curve of thrombin Generation [Hemker, 1995] Cell-agent model: An example of application
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10ème atelier thématique de l'Axe Vectorisation et Radiothérapies du Cancéropôle Grand Ouest vincent.rodin@univ-brest.fr 14 Cell-agent model: An example of application Thrombin generation Thrombin generation Normal coagulation Hemophilia B + NovoSeven Time Normal coagulation Hemophilia B Hemophilia A Time in seconds Healthy patient, hemophiliac, hemophiliac with treatment Simulation of physiologic coagulation:
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10ème atelier thématique de l'Axe Vectorisation et Radiothérapies du Cancéropôle Grand Ouest vincent.rodin@univ-brest.fr 15 Cell-agent Reaction-agent Interface-Agent Modelisation and simulation of human physiological systems Located agent
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10ème atelier thématique de l'Axe Vectorisation et Radiothérapies du Cancéropôle Grand Ouest vincent.rodin@univ-brest.fr 16 Reaction-agent model « microscopic » level : « macroscopic » level: agent = cell/molecule agent = reaction 1: reading of the concentrations in reactants 2: calculation the reaction speed and then the quantity of reactant to be reacted perception action decision reaction 3: consequently, modification of the concentrations in reactants and products
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10ème atelier thématique de l'Axe Vectorisation et Radiothérapies du Cancéropôle Grand Ouest vincent.rodin@univ-brest.fr 17 Reaction-agent model Non located agents Chemical reactor C 1, C 2, …, C n r1r1 r2r2 rmrm … Spatial indiscernibility
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10ème atelier thématique de l'Axe Vectorisation et Radiothérapies du Cancéropôle Grand Ouest vincent.rodin@univ-brest.fr 18 Reaction-agent model new EnzimaticReaction(plasma, E 1, S 1, P 1, kcat 1, Km 1 ); new EnzimaticReaction(plasma, E 2, S 2, P 2, kcat 2, Km 2 ); new ComplexFormationReaction(plasma, P 1, P 2, P 1 P 2 Complex, kon 3 ); new EnzimaticReaction(plasma, E 3, S 1, P 1, kcat 3, Km 3 ); d[S 1 ]/dt = – kcat 1 [E 1 ][S 1 ]/(Km 1 +[S 1 ]) – kcat 3 [E 1 ][S 1 ]/(Km 3 +[S 1 ]) d[S 2 ]/dt = + kcat 2 [E 2 ][S 2 ]/(Km 2 +[S 2 ]) d[P 1 ]/dt = – kcat 1 [E 1 ][S 1 ]/(Km 1 +[S 1 ]) – kon 3 [P 1 ][P 2 ] + kcat 3 [E 1 ][S 1 ]/(Km 3 +[S 1 ]) d[P 2 ]/dt = + kcat 2 [E 2 ][S 2 ]/(Km 2 +[S 2 ]) – kon 3 [P 1 ][P 2 ] d[P 1 P 2 Complex]/dt = kon 3 [P 1 ][P 2 ] E 1 + S 1 E 1 + P 1 E 2 + S 2 E 2 + P 2 P 1 + P 2 P 1 P 2 Complex E 3 + S 1 E 3 + P 1
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10ème atelier thématique de l'Axe Vectorisation et Radiothérapies du Cancéropôle Grand Ouest vincent.rodin@univ-brest.fr 19 Reaction-agent model: VIIIa + IXa -> VIIIa-IXa VIIIa-IXa + X -> VIIIa-IXa + Xa Va-Xa + II -> Va-Xa + IIa AT3 + (IXa, Xa, XIa, IIa) -> 0 alpha2M + IIa -> 0 I + IIa -> Ia + IIa TM (endo cell) + IIa -> IIi AT3(endo cell) + (IXa, Xa, XIa, IIa) -> 0 ProC + IIi -> PCa + IIi PCa + Va -> 0 PCa + Va-Xa -> Xa PCa + PS -> PCa-S PCa + PCI -> 0 PCaS + Va -> 0 PCaS + V -> PCa-S-V PCa-S-V + VIIIa-IXa -> IXa PCa-S-V + VIIIa -> 0 Fibroblaste + VIIa -> VII-TF VII + VIIa -> VIIa + VIIa VII + VII-TF -> VIIa + VII-TF IX + VII-TF -> IXa + VII-TF X + VII-TF -> Xa + VII-TF TFPI + Xa -> TFPI-Xa TFPI-Xa + VII-TF -> 0 VII + IXa -> VIIa + IXa IXa + X -> IXa + Xa II + Xa -> IIa + Xa XIa + IX -> XIa + IXa XIa + XI -> XIa + XIa IIa + XIa -> IIa + XIa IIa + VIII -> IIa + VIIIa IIa + V -> IIa + Va Xa + V -> Xa + Va Xa + VIII -> Xa + VIIIa Xa + Va -> Va-Xa ½ seconds Thrombine generation Thrombine generation Normal coagulation Hemophilia B + NovoSeven Time in Normal coagulation Hemophilia B Hemophilia A Time in 42 reactions Healthy patient, hemophiliac, hemophiliac with treatment Simulation of physiologic coagulation: An example of application
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10ème atelier thématique de l'Axe Vectorisation et Radiothérapies du Cancéropôle Grand Ouest vincent.rodin@univ-brest.fr 20 Cell-agent Reaction-agent Interface-Agent Modelisation and simulation of human physiological systems Located agent Non located agent
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10ème atelier thématique de l'Axe Vectorisation et Radiothérapies du Cancéropôle Grand Ouest vincent.rodin@univ-brest.fr 21 Interface-agent model: Chemical reactor Chemical reactor Chemical reactor Interface Medium advection diffusion Transport phenomena Interaction between mediums Interface-agent
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10ème atelier thématique de l'Axe Vectorisation et Radiothérapies du Cancéropôle Grand Ouest vincent.rodin@univ-brest.fr 22 Cell-agent Reaction-agent Interface-Agent Modelisation and simulation of human physiological systems Located agent Non located agent Transport agent Systemic approach
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10ème atelier thématique de l'Axe Vectorisation et Radiothérapies du Cancéropôle Grand Ouest vincent.rodin@univ-brest.fr 23 Modelisation and simulation of human physiological systems
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10ème atelier thématique de l'Axe Vectorisation et Radiothérapies du Cancéropôle Grand Ouest vincent.rodin@univ-brest.fr 24 Modelisation and simulation of Vincent, you didn’t talk about cancer today !! Multiple Myeloma Behaviours Cell-agent model Internal machinery
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Road map Multi-Agents Systems (MAS) « in virtuo » experiments Modelisation and simulation of human physiological systems Multiple myeloma simulation Towards morphogenesis… … and tumor growth? 10ème atelier thématique de l'Axe Vectorisation et Radiothérapies du Cancéropôle Grand Ouest vincent.rodin@univ-brest.fr 25
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10ème atelier thématique de l'Axe Vectorisation et Radiothérapies du Cancéropôle Grand Ouest vincent.rodin@univ-brest.fr 26 Modelisation and simulation of Multiple Myeloma Collaboration INSERM Nantes U 463, Pr. F.R. Bataille CD45++ MC CD45+ Good prognosis IL-6 CD45++ IL-6 + IGF-1 MC CD45- Bad prognosis
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10ème atelier thématique de l'Axe Vectorisation et Radiothérapies du Cancéropôle Grand Ouest vincent.rodin@univ-brest.fr 27 Modelisation and simulation of Multiple Myeloma Proliferation IGF1 Proliferation IRS1 PI3K AKT CD45 Lyn IL-6 RAS RAF MEK ERK CD45 synthesis TNF IKK NFKB Collaboration INSERM Nantes U 463, Pr. F.R. Bataille
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28 Modelisation and simulation of Multiple Myeloma Collaboration INSERM Nantes U 463, Pr. F.R. Bataille Bone matrix Myeloma cells CD45++ MEDIUM1 MEDIUM2 3D Visualisation 2D Visualisation 10ème atelier thématique de l'Axe Vectorisation et Radiothérapies du Cancéropôle Grand Ouest vincent.rodin@univ-brest.fr Myeloma cells CD45+
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10ème atelier thématique de l'Axe Vectorisation et Radiothérapies du Cancéropôle Grand Ouest vincent.rodin@univ-brest.fr 29 Modelisation and simulation of Multiple Myeloma Proliferation IGF1 Proliferation IRS1 PI3K AKT CD45 Lyn IL-6 RAS RAF MEK ERK CD45 synthesis TNF IKK NFKB Collaboration INSERM Nantes U 463, Pr. F.R. Bataille Hypothesis testing: RAS mutation With RAS mutation Without RAS mutation
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Road map Multi-Agents Systems (MAS) « in virtuo » experiments Modelisation and simulation of human physiological systems Multiple myeloma simulation Towards morphogenesis… … and tumor growth? 10ème atelier thématique de l'Axe Vectorisation et Radiothérapies du Cancéropôle Grand Ouest vincent.rodin@univ-brest.fr 30
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Starfish growth (1/2) a simplified model - AER Cells secrete Fgf8 molecules - Fgf8 molecules induce mesenchyme cells proliferation - Mesenchyme cells response to Fgf8 by secreting Fgf10 molecules - Fgf10 molecules maintain Fgf8 secretion Problem: we put the right cells at the right places…. 10ème atelier thématique de l'Axe Vectorisation et Radiothérapies du Cancéropôle Grand Ouest vincent.rodin@univ-brest.fr 31 Towards morphogenesis:
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What is the « program » ? 10ème atelier thématique de l'Axe Vectorisation et Radiothérapies du Cancéropôle Grand Ouest vincent.rodin@univ-brest.fr 32 Starfish growth (2/2) Towards morphogenesis:
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Towards morphogenesis modeling..? (1/2) Early zebrafish embryo, from [N. Olivier et al, 2010] During early embryogenesis, we can see (probable) : Geometric segmentation Deterministic process What is the program within cells that controls their placement and their differentiation at the early embryogenesis ? 10ème atelier thématique de l'Axe Vectorisation et Radiothérapies du Cancéropôle Grand Ouest vincent.rodin@univ-brest.fr 33
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Idea: Find a mathematical model of a well-guided morphogenesis Generate, from a single cell, all early tissues and the associate programs Problem: Huge number of possibilities ! viability theory (J.P. Aubin) Towards morphogenesis modeling..? (1/2) And now: Cancer growth modeling ! collaboration LaTIM (Dimitris) 10ème atelier thématique de l'Axe Vectorisation et Radiothérapies du Cancéropôle Grand Ouest vincent.rodin@univ-brest.fr 34
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Thank you 10ème atelier thématique de l'Axe Vectorisation et Radiothérapies du Cancéropôle Grand Ouest vincent.rodin@univ-brest.fr 35 Abdoulaye, Alexandra, Anne, Dimitris, François, François, François-Régis, Gabriel, Gireg, Jacques, Jean-François, Jérémy, Karine, Laurent, Laurent, Mikaël, Michaël, Nicolas, Pascal, Pascal, Sébastien, Sébastien, Séna
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