Physiopathologie de l’encéphalopathie porto-cave : applications thérapeutiques. Journées DES Octobre 2014.

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1 Physiopathologie de l’encéphalopathie porto-cave : applications thérapeutiques.
Journées DES Octobre 2014

2 Définition EH = spectre d’anomalies neuropsychiatriques d’origine métabolique potentiellement réversibles faisant suite à une dysfonction hépatique (aigue, chronique ou iatrogène post TIPS) après exclusion des autres causes. Accès aigu Accès chronique Cause déclenchante Evolution terminale de la cirrhose Episodes récidivants d’EH Aigue Altération persistante du statut mental 2 CAUSES - L’insuffisance hépatocellulaire - Les shunts porto-systémiques

3 Classification L’encéphalopathie hépatique de type B et C se divise en 3 catégories : épisodique : on observe un retour à un état neurologique normal entre deux épisodes. o précipitée : existence d’un facteur déclenchant. o spontanée : aucun facteur déclenchant n’est objectivé. o récurrente ou récidivante : présentation d’au moins 2 épisodes d’EHC en 1 an. persistante : il y a persistance de l’EHC, on n’observe pas de retour à un état neurologique normal. o modérée : EHC persistante de stade 1, selon les critères de West-Haven o sévère : EHC persistante de stade 2 à 4, selon les critères de West-Haven o traitement dépendante : réapparition de la symptomatologie dès l’arrêt des traitements efficaces. - minimale : il existe des altérations neuropsychologiques sans signes cliniques francs d’encéphalopathie

4 Critères de West-Heaven
Evaluation de l’EH selon 4 stades de gravité. L’évaluation porte sur l’état de conscience, le comportement, les fonctions intellectuelles, et les symptômes neuromusculaires.

5 PHYSIOPATHOLOGIE Physiopathologie mal connue…
4 grands axes physiopathologiques : 1) Accumulation de Substances neurotoxiques : pplt Ammoniaque ++++ 2) Augmentation de la perméabilité de la BHE 3) Perturbation de la Neurotransmission 4) L’inflammation

6 1) Augmentation de perméabilité de la BHE
SNC Encéphalopathie Hépatique Insuffisance hépato- cellulaire FOIE Transport glucose, AA basiques, CC À l’état physiologique, la barrière hémato encéphalique protège le cerveau des modifications métaboliques de l’organisme. Lors de l’ IHC : Augmentation perméabilité de la BHE = entrée H20 + électrolytes + substances neuro toxiques présentent dans la circulation systémique. Modification marquée des systèmes de transport de la BHE = augmentation transport des AA neutres diminution du glucose, des corps cétoniques et des AA basiques. BHM Transport AA neutres Perméabilité H20 Electrolytes

7 2) Accumulation des substances neurotoxiques : AMMONIAC
2 formes : ammoniac NH3 et forme ionisée NH4+ DEFAUT DE DETOXIFICATION par le foie du fait : - IHC - Présence de Shunts Porto-systémiques Prédisposition Génétique : Augmentation de l’activité enzymatique glutaminase entérocyatire Pullulation du grêle : Augmentation de production 2) Accumulation de substances neurotoxiques d’origine intestinale : normalement métabolisées par le foie, elles gagnent la circu générale => soit elles sont non métabolisées du fait de l’IHC , soit par les shunts porto-caves. La ppale substance est l’ammoniaque : dans l’organisme sous 2 formes  ammoniac NH3 et forme ionisée NH4+ majoritaire. Causes d’accumulation d’ammoniaque : défaut de detox par le foie, shunts porto systémique , pullulation du grêle et prédispo génétique HYPERAMMONIONEMIE

8 Métabolisme général PATIENT SAIN : SNC MUSCLE STRIE Catabolisme des AA
Production d’ammoniac MUSCLE STRIE SNC Catabolisme des AA 2éme Source NH3 FOIE 1ére Source Colon +++ Intestin 1) Tube digestif : ppal site de pdction physiologique d’ammoniac. L’ammoniac est formé majoritairement au niveau du côlon et provient du métabolisme des protéines par les bactéries de la flore intestinale. Il est également issu de la dégradation de l’acide aminé glutamine, au niveau de l’intestin grêle . Les bactéries de la flore digestive sont équipées de glutaminases qui dégradent la glutamine, un acide aminé apporté par les protéines alimentaires, en ammoniaque. 2) La 2e source est le muscle strié par le catabolisme des AA 3) Le muscle strié possède une glutamine synthétase permettant la formation équimolaire de glutamine à partir d’ammoniac et d’acide glutamique (glutamate). NH3 Glutamate Bactéries NH3 + Glutamate Glutamine URINES Glutaminase REIN ENTEROCYTE

9 Métabolisme général PATIENT SAIN : SNC MUSCLE STRIE NH3 KREBS
Dégradation d’ammoniac MUSCLE STRIE SNC NH3 Glutamine synthétase KREBS Glutamine Glutamine Urée Glutamine synthétase FOIE NH3 FOIE Chez un sujet sain, l’ammoniac est principalement détoxifié par le foie, via le cycle de l’urée. La synthèse hépatique de glutamine par combinaison d’une molécule d’ammoniac à une molécule de glutamate grâce à l’enzyme glutamine synthétase constitue une seconde voie de détoxification, minoritaire. MUSCLE STRIE La masse musculaire est le deuxième site de détoxification de l’organisme. Les muscles squelettiques possèdent une enzyme, la glutamine synthétase permettant la formation équimolaire de glutamine à partir d’ammoniac et d’acide glutamique (glutamate). REIN Via la glutaminase excrétion de NH3 Glutamine Glutaminase Glutamate NH3 URINES REIN ENTEROCYTE

10 SNC NH3 CIRROTIQUE : HYPERAMMONIONEMIE IHC ANOMALIES STRUCTURALES
ALTERATION DE LA NT KREBS Perméabilité BHE Glutamine Glutamine synthétase Catabolisme des AA FOIE Shunt porto- systémiques NH3 2 NH3 Glutamine - Chez le sujet cirrhotique : défaut de détoxification de l’ammoniac par le foie via le cycle de l’urée =>lié à l’insuffisance hépato-cellulaire d’une part et à la présence de dérivations porto-systémiques. Ammoniac se retrouve en excés dans la circu systémique  La détoxification de l’ammoniac fait donc obligatoirement intervenir la synthèse de glutamine, pour palier ce déficit.  Le site de détoxification musculaire n’est pas suffisant : La diminution de la masse musculaire, liée à la dénutrition, fréquente chez le patient cirrhotique, contribue également à diminuer le métabolisme de l’ammoniaque;  l’ammoniac étant régénéré à partir d’autres sites de l’organisme possédant une enzyme glutaminase (reins, cerveau, pancréas, épithélium bronchique, muscle cardiaque, intestin grêle, plaquettes et fibroblastes) Le cerveau va devenir alors le site de dégradation inéluctable de l’ammoniac . Dénutrition ENTEROCYTE

11 CERVEAU : 3e site de détoxification
Dysfonction mitochondriale Auto-entretient des 2 phénomènes Perturbation du métabolisme Ballonisation Astrocytaire Effet Accumulation de glutamine Mitochondrie osmotique RNOS  NH4+ + Glutamate MODÉRÉE ET RÉGULÉE DANS LA CIRRHOSE Glutaminase NH3 Glutamine synthétase Glutamine MAJEURE ET NON RÉGULÉE DANS L’HÉPATITE FULMINANTE Glutamate ASTROCYTE Le troisième site de détoxification de l’ammoniac devient donc le cerveau. Les astrocytes : (astrocyte = cellules macrogliales assurant un support physique et nutritionnel aux neurones). - seules cellules capables de métaboliser l’ammoniac, sont la cible privilégiée de sa neuro-toxicité. possèdent une enzyme : la glutamine-synthétase  catalyse la réaction permettant la synthèse équimolaire de glutamine à partir d’ammoniac et d’acide glutamique. => 1) Par cette réaction, les molécules de glutamine s’accumulent dans la cellule, provoquant, par effet osmotique, une ballonisation astrocytaire (ou œdème intracellulaire). Ce phénomène est partiellement compensé par l’élimination de molécules osmotiquement actives, aboutissant à un œdème cérébral de bas grade chez le cirrhotique mais majeure et non régulé si hepatite fulminante. => 2) Molec de glutamine majoritairement transportées au niveau mitochondrial  y sont clivées en glutamate et ammoniac, sous l’action d’une glutaminase. L’ammoniac généré en grande quantité est responsable de la production de radicaux libres et d’un stress oxydatif et nitrosatif entraînant la production d’espèces réactives de l’oxygène et de l’azote = RNOS. Il en résulte une dysfonction mitochondriale et une perturbation du métabolisme énergétique de la cellule. Hyperammoniémie avec défaut de détoxification Passage de la BHE Cerveau : 3e site de détoxification

12 Pullulation microbienne de l’intestin
Cirrhose pullulation bactérienne intestinale motilité intestinale A.Gupta et al. : EHM associée à la pullulation de l’intestin grêle dans une population des 102 patients atteints de cirrhose. => Pullulation microbienne du grêle est responsable d’une augmentation du taux d’ammoniac en raison de la présence de bactéries productrices d’ammoniac.

13 Prédisposition génétique
Enzyme Glutaminase ENTEROCYTE M. Romero-Gomez et al. ont montrés que des variations alléliques du gène codant la Glutaminase étaient à l’origine d’une augmentation de l’activité de cette enzyme et pouvait prédisposer à la survenue de l’EHC. => Prédisposition génétique à l’EH.

14 DOSAGE SANGUIN INUTILE !!!!!!!!!
PAS de corrélation entre la sévérité de l’encéphalopathie hépatique et les concentrations sanguines en ammoniac DOSAGE SANGUIN INUTILE !!!!!!!!!

15 2) Autres Neurotoxiques
Autopsie cirrhotique Bactéries digestives du Microbiote dégradation AA Soufrés synthèse AA Aromatiques ?? Mercaptans Excès Manganèse AGCC , AGMC Les mercaptans : provenant de la dégradation des acides aminés soufrés par les bactéries de la flore digestive Les composés phénoliques synthétisées par les bactéries à partir d’acides aminés aromatiques de même que les acides gras à chaîne courte et moyenne synthétisés également par les bactéries digestives sont des substances neurotoxiques. Elles agissent de façon synergique avec l’ammoniaque au niveau cérébral. 3) Examens d’imageries + autopsies ont permis de déceler un excès de manganèse dans certaines structures cérébrales des patients cirrhotiques. Les mécanismes expliquant la neurotoxicité du manganèse ne sont pas connus. Composés Phénoliques Action synergique avec l’ammoniac au niveau cérébral

16 3)Altérations de la Neurotransmission
HYPERAMMONIEMIE BZD endogènes Neuro-excitation : Neuro-inhibition : GLUTAMATERGIQUE Dopamine AA Aromatiques : faux neurotransmetteurs GABA ++++ Sérotonine Opioïdes L’ammoniac, à haute concentration, a le potentiel d’interagir avec les systèmes de neurotransmission excitatrice (système glutamatergique) et inhibitrice (système GABAergique).  En cas d’atteinte hépatique chronique, la balance est en faveur d’une nette augmentation de la neurotransmission inhibitrice.

17 Altération du Système glutamatergique excitateur
Hyperammoniémie Neurone pré-synaptique Glutamine Gase T-GLU Glutamate Déplétion en glutamate cérébral Glutamate Diminution de la synthèse du transporteur du glutamate Neurotransmission glutamatergique représente 80% de la neurotransmssion excitatrice cérébrale Glutamate et NH3 dans l’astrocyte forme glutamine (grace GS) : qui est transférée dans le neurone présynaptique dans lequel elle redonne glutamate via l’action d’une Glutaminase qui est relargué dans la fente synaptique par son transporteur T-GLU; dans la fente sur son récepteur le glutamate entraine une excitation par rentrée de Ca2+ dans le neurone post synaptique: Potentiel post synaptique excitateur En cas d’hyperamoniémie : lire la colonne de gauche. Ca 2+ Diminution de la NT Glutaminergique Potentiel post synaptique excitateur Neurone post- synaptique Baisse Potentiel excitateur

18 Altération du Système GABAergique inhibiteur
Neurone pré-synaptique Glutamate Glutamate décarboxylase GABA INSUFFISANCE HEPATO CELLULAIRE BZD Cl NS GABA: 2 sources: 1- intestinale, 2- Astrocyte Son précurseur est la glutamine qui sera transformée en glutamate dans le neurone pré-synaptique; Rôle: se fixant sur son récepteur il entraine l’activation d’un potentiel post synaptique inhibiteur (PPSI) Recepteur du GABA = complexe recepteur un site recepteur GABA (triangle) qui quand le GABA se fixe fait entrer le Chlore dans le neurone (canal recepteur) entrainant ainsi un PPSI (potentiel post synaptique inhibiteur) Particularité de ce complexe: posséder d’autres sites recepteurs pour d’autres substrats et notamment: BZD, Barbituriques et neurostéroïdes Les BZD sont des agonistes: ils favorisent l’ouverture du canal chlore et potentialisent l’ excitationt inhibitrice Si IHC : 1)Activation de la neurotransmission gabaergique (MÉCANISME INCONNU) :1- plus de GABA et 2- nombre accru de gaba récepteurs 2) Augmentation des BZD endogènes : accumulation car défaut d’ élimination hépatique 3) Augmentation de la production des neurostéroïdes synthétisés dans les astrocytes à partir du cholestérol R au GABA PPSI : transmission GABA inhibitrice PPSI : transmission GABA inhibitrice Neurone post- synaptique

19 Dysfonctionnement des PNN
4) Inflammation Activation microgliale Translocation bactérienne et SIRS Dysfonctionnement des PNN L’inflammation ou neuro-inflammation joue un rôle important, en synergie avec l’hyperammoniémie, dans la physiopathologie de l’encéphalopathie hépatique. - La neuro-inflammation se caractérise par une activation microgliale et une accumulation centrale de cytokines pro-inflammatoires, d’origine périphérique ou centrale. Elle a donc une origine à la fois centrale (effet direct) et périphérique (effet indirect) D’après I. Coltart et al.

20 Activation microgliale
+ Cellules Micro gliales = Cellules immunitaires 15% cellules du SNC ACTIVATION Sécrétion de CK pro-inflammatoire +++ Accumulation intracérébrale Les cellules microgliales sont des cellules immunitaires de la lignée myéloïde qui représentent 15 % des cellules du système nerveux central. L’activation de ces cellules conduit à la sécrétion et à l’accumulation de cytokines pro-inflammatoires au niveau cérébral.  Ce processus a largement été démontré dans le cadre d’une insuffisance hépatique aiguë (  Concernant la cirrhose, les résultats sont plus controversés. L’activation microgliale a été constatée sur cerveaux autopsiés après décès de patients cirrhotiques présentant une EHC ) ENCEPHALOPATHIE HEPATIQUE de l’IH AIGUE +++

21 SIRS SIRS et Translocation bactérienne CIRRHOSE
Agression Hépatocytaire Translocation bactérienne Etat inflammatoire chronique dans lequel le système immunitaire est exposé à une stimulation continue par les bactéries d’origine intestinale. Activation de cytokines pro inflammatoires SIRS Modification de la circulation sanguine cérébrale Modification de la diffusion d’ammoniac Altération des systèmes de neurotransmissions ENCEPHALOPATHIE HEPATIQUE

22 Dysfonctionnement des PNN
EXPLOSION OXYDATIVE Lumière endothéliale Cytokines Flux sanguin cérébral PNN Granules (myeloperoxydase) Pathogène Microbien Cellule endothéliale MB Jonction serrée Astrocyte L’hyperammoniémie est responsable d’un dysfonctionnement des PNN par réduction de leur activité de phagocytose et l’induction d’une explosion oxydative spontanée. Les PNN conservent leur capacité à sécréter des cytokines pro-inflammatoires. => Cette dysfonction neutrophile conduit donc à une augmentation de la production de cytokines pro-inflammatoires favorisant l’activation microgliale, à travers la barrière hémato-encéphalique et donc la neuro-inflammation. ACTIVATION MICROGLIALE Microglie Neurone NEURO-INFLAMMATION

23 EH et ANASTOMOSE PORTO-CAVE PAR VOIE TRANSJUGULAIRE
Gradient de pression porto-systémique - d’ou EH comme principal facteur limitant de l’utilisation du TIPS EH post-TIPS : 2 mécanismes Effet du shunt lui-même IHC

24 TRAITEMENT

25 1) Traitement des FD

26 2) A visée antiammoniaque : diminuer l’absorption /la production
Mesures diététiques La restriction protéique était une option thérapeutique utilisée pour prévenir l’augmentation des concentrations en ammoniac d’origine digestive. Cette approche n’est plus recommandée depuis longtemps : Elle favorise la dégradation protéique, la diminution de la masse musculaire et peut entrainer des détériorations de l’état nutritionnel des patients. La malnutrition est une complication commune des maladies hépatiques chroniques et est associée à une augmentation de la prévalence de l’encéphalopathie hépatique. => Un régime nutritionnel équilibré est donc recommandé Régime nutritionnel équilibré !!!!!

27 Disaccharides non absorbables : LACTULOSE (Duphalac) LACTICOL (Importal)
Lactulose = Fructose + galactose Traitement de première ligne depuis les années 80 Lactulose et Lacticol Métabolisé en Action directe du lactulose Acide lactique et Acide acétique pH intra-luminal NH3 Absorption NH3 NH4+ Inhibition des bactéries productrices de NH3 lactobacilles Le lactulose (ou béta-galactosido-fructose) = disaccharide synthétique composé de deux monosaccharides : le fructose et le galactose. traitement de première ligne de l’encéphalopathie hépatique depuis les années 1980 1)Il demeure dans la lumière intestinale jusqu’à atteindre le côlon où il est métabolisé, par les bactéries de la flore intestinale, en acide acétique et acide lactique.  Il en résulte une diminution du pH intraluminal, inhibant la croissance des bactéries productrices d’ammoniac, au profit du développement des lactobacilles, non générateurs d’ammoniac.  Acidification favorise également la conversion de l’ammoniac NH3 en ion ammonium NH4+ qui diffuse moins facilement à travers la muqueuse intestinale. 2)Il diminue aussi directement l’absorption d’ammoniac, de par ses propriétés laxatives, par effet osmotique. non générateurs d’ammoniac D’après G.T. Toris et al.

28 Antibiotiques non absorbables
NEOMYCINE +- Nephro et oto toxicité Inhibiteur de glutaminase METRONIDAZOLE Toxicité neuro +++ Charge bactérienne Colique RIFAXIMINE +++ - Inhibition synthèse d’ARN - Antibactérien large spectre flore productrice NH3 translocation bactérienne Les ATB ont pour cible les bactéries du colon génératrices d’ammoniac La néomycine, le métronidazole et la vancomycine présentent une action mais, du fait d’un passage systémique non négligeable, ces médicaments sont responsables d’effets indésirables sévères et d’un risque augmenté d’apparition de résistances bactériennes  Nouveau : RIFAXIMINE ++++ VANCOMYCINE

29 RIFAXIMINE (Rifamycine non absorbée) : NORMIX 1000 à 1200mg/j en ATU
Diminution du nombre de bactéries digestives à l’origine de la production d’ammoniaque Risque de récidive : 22.1% groupe RIFAXIMINE vs 45.9% groupe placébo p<0.001 Risque d’Hospitalisation pour EH : 13.6% groupe RIFAXIMINE vs 22.6% groupe placébo p = 0.01 ATU depuis l’etude de de NM Bass et al : prospective, phase III, randomisée en double aveugle contre placébo. 299 inclus en RC d’une EHC épisodique récurrente. Ttt durant 6mois. Diminution significative du risque de récidive de 58% chez ceux traités par rifaximine (22.1% contre 45.9% dans le groupe placébo p<0.001 ). Diminution significative du risque d’hospitalisation pr EH de 50% (13.6% contre 22.6% dans le groupe placebo p=0.01) RIFAXIMINE : actuellement proposée en prévention secondaire aux patients en échec de traitement par lactulose. Pas disponible en France pour le traitement de l’EH. La rifaximine est actuellement proposée en prévention secondaire aux patients en échec de traitement par le lactulose. NM Bass et al. NEJM 2010

30 2) A visée antiammoniaque : Favoriser la détoxification
MUSCLE STRIE L-ornithine-L-aspartate (LOLA) NH3 KREBS AA ramifiés Zinc Glutamine Glutamine Stimule la synthèse de glutamine => activation d’une voie alternative de détoxification de l’ammoniac FOIE NH3 - L-ornithine: substrat du cycle de l’urée L-aspartate: facilite la synthèse de glutamine AA Ramifiés : Au niveau des muscles squelettiques : stimulent la synthèse de glutamine à partir d’ammoniac et de glutamate => activant ainsi une voie alternative de détoxification de l’ammoniac - Zinc: stimule l’activité de l’ornithine transcarbamylase, enzyme du cycle de l’urée: augmentation de l’uréogénèse: diminution NH4+ URINES REIN ENTEROCYTE

31 3) Correction des altérations de la NT
Neurone pré-synaptique GABA FLUMAZENIL Antagoniste des BZD Améliore significativement l’EH chez le patient cirrhotique Goule nok C: Flumazenil vs placebo in hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis; a meta-analysis. Aliment Pharmacol Ther 2002 Cl R au GABA Baisse de la transmission GABA inhibitrice Neurone post- synaptique

32 4)Fermeture des shunts porto-systémiques
Réduction de calibre : Oblitération radiologique du shunt Embolisation Fermeture par ballon FOIE Fermeture Chirurgicale Shunt porto- systémiques ENTEROCYTE

33 5) Traitement symptomatique de l’HTIC
Mannitol Hypothermie modérée: 32°-35° Indications : - HTIC réfractaire - Patients en attente de transplantation - Poursuivie en per-op HTIC Diurèse osmotique REIN

34 6) EEH : TH et systèmes d’épuration
Encéphalopathie hépatique + Insuffisance hépatique Aigue + Cirrhose Epuration Extra-Hépatique Système Mars Système Prometheus Dialyse par simple passage d’albumine Transplantation Hépatique Système d’épuration extra rénale ont pr principe d’éliminer les toxiques qui s’accumulent dans l’organisme à cause de l’insuffisance hépatique  MARS: d’autant plus indiqué si hypertension intracrânienne patente. Le système MARS élimine les toxines  liées aux protéines par une dialyse à l’albumine. Cela réduit la toxicité plasmatique, améliore l’état clinique du patient (hémodynamique, encéphalopathie hépatique…), facilite la régénération des cellules hépatiques et peut contribuer à la restauration d’une fonction hépatique normale Épisodes itératifs EH sans FD EH chronique

35 Conclusion EH : complication grave de la dysfonction hépatique avec ou sans cirrhose. Rôle de l’ammoniac essentiel mais DOSAGE INUTILE Rôle important de l’inflammation Physiopathogénie encore non totalement élucidée rendant la prise en charge thérapeutique non consensuelle Dans la cirrhose, recherche et traitement de la cause, disaccharides. Nouveau : RIFAXIMINE ++ Dans l’HF, traitement de l’ oedéme cérébral (mannitol, hypothermie…), pas d’action des disaccharides, Systèmes de support hépatique, TH