LA RÉGULATION DU CYCLE CELLULAIRE

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1 LA RÉGULATION DU CYCLE CELLULAIRE
Principaux mécanismes de contrôle et l’implication des cyclines diapo

2 Le cycle cellulaire pour Gap ou Growth phase 2 afin de permettre de vérifier la complétion de la réplication de l’ADN pour mitose ou méiose G0 correspond à la phase de latence de durée indéterminée pour Gap ou Growth phase 1 Pour la synthèse ou replication de l’ADN diapo

3 Les principaux points de contrôle
Un point de contrôle entre les phases G1 et S, qui autorise ou non la poursuite de la duplication du DNA et dont le régulateur majeur est la protéine p53, Un point de contrôle entre les phases G2 et M fait intervenir principalement la régulation de la cycline B et de la cdk1 (appelée cdc2). Les points de contrôle Entre ces différentes étapes, se situent des points de contrôle ou ‘check-point’, qui ont pour but de vérifier l’intégrité de la transmission du DNA de la cellule mère vers les cellules filles. Les principaux points de contrôle décrits sont : Un point de contrôle entre les phases G1 et S, qui autorise ou non la poursuite de la duplication du DNA et dont le régulateur majeur est la protéine p53, Un point de contrôle entre les phases G2 et M, qui autorise la division cellulaire, mais dont on connaît moins bien les protéines régulatrices. Chacune des étapes du cycle cellulaire est sous la dépendance de mécanismes régulateurs avec des rétro contrôles (ou feed back), en rapport avec des protéines ou des glycoprotéines dont l’existence, la structure et le rôle sont toujours en train d’être découverts ou mieux définis. Il existe, en outre, des mécanismes de régulation positifs et négatifs en rapport avec la situation de la cellule normale (multiplication réactionnelle, cicatrisation, contrôle de l’homéostasie, etc.). Ces mécanismes ne sont pas tous connus et impliquent les voies de transmission du signal entre le milieu extra-cellulaire, la membrane cellulaire, le cytoplasme et les molécules du noyau. diapo

4 Les points de contrôle G2/M
La présence d’anomalie du DNA bloque les cellules en phase G2 par inactivation de la déphosphorylation de la cdk1, soit par suppression de l’activité cdc25 soit par maintien de l’activité Wee1. Un autre mécanisme régulateur est constitué par la diminution de la fabrication de cycline B et donc la possibilité de fabriquer le complexe cdk1 – cycline B. L’arrêt ou le ralentissement du passage de G2 à M permet la correction des erreurs du DNA. Les points de contrôle G2/M La présence d’anomalie du DNA bloque les cellules en phase G2 par inactivation de la déphosphorylation de la cdk1, soit par suppression de l’activité cdc25 (en fait, perte de sa capacité à accélérer la déphosphorylation de la cdk1) soit par maintien de l’activité Wee1. Un autre mécanisme régulateur est constitué par la diminution de la fabrication de cycline B et donc la possibilité de fabriquer le complexe cdk1 – cycline B. L’arrêt ou le ralentissement du passage de G2 à M permet la correction des erreurs du DNA. La réparation du DNA Des ruptures mono - ou double brins de DNA sont observés après irradiation ou chimiothérapie. La réparation des lésions mono - brins se fait essentiellement par un mécanisme d'excision du dommage. La première phase de la réparation consiste dans la reconnaissance de la lésion, impliquant une enzyme particulière pour aboutir à l'excision de la base altérée ou du nucléotide altéré. On aboutit à un brin de DNA dépuriné ou dépyrimidé en un point. L'excision de la base altérée concerne les altérations mineures, aboutit à une lésion minime et s'effectue en une heure ; l'excision d'un nucléotide altéré provoque un trou de 10 à 30 nucléotides et nécessite plus de 24 heures pour se compléter. diapo

5 Le rôle de la protéine cdc25 au niveau du point de contrôle G2 / M.
Déphosphorylée Phosphorylée Ras Le rôle de la protéine cdc25 au niveau du point de contrôle G2 / M. Le couple cdk1 – cycline B qui va permettre l’activation des centrosomes et la division des cellules a besoin pour être actif de la déphosphorylation en position 14 et 15 de la cdk1. Il existe dans un premier temps une activation de la cdk1 qui va phosphoryler le cdc25 et favoriser encore la transformation plus explosive de la forme inactive à la forme active du couple cycline B – cdk1 La déphosphorylation par une phosphatase spécifique codée par le gène cdc25 constitue le pivot de la mitose. Son augmentation brusque au moment de M permet la séparation des centrosomes. Il existe un rétrocontrôle entre la molécule cdk1 et cdc25 : l’activation de cdk1 par cdc25 la fait agir sur cdc25, provoquant une activité rapidement croissante de cdk1. La cycline B est dégradée ensuite au moment de la transition métaphase anaphase. Le cdc25 capte les phosphates et le cycle reprend diapo

6 Mise en action de p21 et du complexe Cycline A/Cdk2
Entrée en mitose Mise en action de p21 et du complexe Cycline A/Cdk2 Première cycline à entrer en jeu Formation du complexe de protéines régulatrices Phosphorylation de Rb, simultanément à l’action cycline E/Cdk2 Activation de la transcription diapo

7 Rôle des cyclines G1 dans le déclenchement de la synthèse du DNA
D’autres éléments de régulation viennent s’insérer dans le processus (Cycline E/cdk2) Initiation de la transcription Rôle des cyclines G1 dans le déclenchement de la synthèse du DNA. Sous l’effet des facteurs de croissances, et après traduction du signal (cf. plus loin), la cycline D se lie à la cdk4. Ce complexe active la liaison entre la cycle E et la cdk2, qui vont activer (phosphoryler) la protéine pRb, la protéine Rb chapeau du facteur de transcription E2F, qui est libéré et peut induire la synthèse des gènes nécessaires à la division. La cycline E apparaît aussi comme une cycline de la phase G1, mais ne disparaît pas totalement (dégradation incomplète ?). Elle s’associe avec la cdk2 qui est une kinase des histones. Les inhibiteurs des cdk Deux familles de molécules sont impliquées dans l’inhibition des cdk. Les mutations de ces protéines au cours du cancer les désignent potentiellement comme de possibles gènes suppresseurs de tumeur. La famille CIP/KIP Il s’agit d’un ensemble de protéines inhibitrices des cdk de la phase G1, dont surtout la protéine p21, fabriquée sous la dépendance d'un gène appelé WAF1 / Cip1, (pour Wild Type p53-activated fragment et cdk2 inhibiting protein), dont l’activité est très en rapport avec la protéine p53 (cf. plus loin). Il existe aussi une protéine p27 et p57, fabriquée sous la dépendance d’un gène KIP (kinase inhibiting protein) au rôle moins connu, mais qui serait stimulée par la présence d’une facteur de croissance négatif le TGF-(cf. plus loin). La protéine p21 est fabriquée sous la dépendance du facteur p53, se lie aux cdk2, cdk4, cdk6 et bloque le passage de G1 vers S. En outre, elle se lie au PCNA, qui est un co-facteur important de la polymérase d et qui est nécessaire pour la réplication du DNA. Elle joue ainsi un rôle de régulation au moment du contrôle de la bonne conformité des copies de DNA et des processus d’excision nécessaires. Il n’existe que peu de mutations connues du gène WAF1 / Cip1 au cours du cancer, la p21 semblant directement sous le contrôle de p53. La famille INK4 Appelées ainsi parce qu’elles inhibent la cdk4, trois protéines sont connues : p16, p15 et p 18. Elles se lient sélectivement avec les cdk4 et cdk6, peut-être en déplaçant la cycline D du complexe cycline D – cdk4. Il existe de fréquentes mutations de la protéine p16 au cours des cancers aboutissant à des divisions non contrôlées, ce qui en fait un gène suppresseur de tumeur. Mais son rôle physiologique n’est pas très connu. A l’inverse la protéine p15 est stimulée par le facteur de croissance inhibiteur TGF-b, ce qui semble montrer un rôle dans l’inhibition de contact. diapo

8 Schématisation de quelques uns des inhibiteurs des cdk.
De même qu’une multitude de protéines inhibitrices Régulation via d’autres cyclines Schématisation de quelques uns des inhibiteurs des cdk. La protéine p21 est stimulée par la p53, en réponse à une atteinte du DNA. Elle a un effet inhibiteur sur la liaison Cycline E – cdk2, et un effet variable sur le PCNA. La p16 issue du gène INK4 est stimulée par le TGF-b, qui agit sur la liaison cdk4 – cycline B, tandis que le TGF-b agit aussi sur la protéine p27 issue du gène KIP et sur la liaison cdk2 –cycline E. L’association cdk2-cycline E agit sur la protéine Rb (cf. plus loin) diapo

9 Comment développe-t-on une tumeur cancéreuse?
diapo

10 Régulation dans les cellules cancéreuses
Les protéines entourée de gris sont souvent mutées lors d’un cancer diapo

11 Sur quel processus agit
la protéine Rb ? Allons vérifier… diapo

12 Présentation de Julie Carette
Dans le cadre du PCPES EDU-7492 UQAM, session été 2003 diapo

13 diapo

14 Activation de la TRANSCRIPTION
Phosphorylation de Rb, simultanément à l’action cycline E/Cdk2 RETOUR diapo