Altérations Génétiques du Cancer

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1 Altérations Génétiques du Cancer
Dr. Marcio Gomes Dept. de Pathologie et Médicine de laboratoire

2 Mais avant…

3 DYSPLASIE Trouble du développement.
L’apparence uniforme caractéristique d’un tissu (le plus souvent un épithélium) est perturbée parce qu’il y a eu des mutations génétiques: a) Les cellules sont disposées de façon désordonnée. b) Les cellules varient en taille et en forme. c) Le noyau cellulaire augmente de taille, présente des contours irréguliers, est hyperpigmenté.

4 DYSPLASIE La dysplasie est reliée à l’hyperplasie
les deux impliquent une prolifération des cellules les deux sont médiés par les facteurs de croissance Pas vraiment une réaction d’adaptation permettant à la cellule de mieux réagir à un stress environnemental. Souvent retrouvée dans l’épithelium en bordure des organes: (col de l’utérus, bronches, vessie, tube digestif).

5 DYSPLASIE On considère la dysplasie comme une LÉSION PRÉ-NÉOPLASIQUE
a) souvent retrouvée près des zones de cancer invasif b) des études épidémiologiques ont montré qu’elle précède de quelques années le développement d’un cancer invasif

6 DYSPLASIE Les caractéristiques cytologiques de la dysplasie sont similaires à celles d’un cancer invasif: Entassement et désorganisation des cellules. Augmentation du nombre de cellules en mitose. Augmentation de la synthèse d’ADN. Mutations génétiques

7 DYSPLASIE La dysplasie ne devient pas toujours un cancer.
L’apparence du tissu peut revenir à la normale si le (ou les) causes(s) de la dysplasie disparaissent. Quand la dysplasie devient-elle néoplasie?

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10 D’autres termes… Agénésie : absence d’un organe et de son primordium
Aplasie : absence d’un organe secondaire a une manque de développent de son primordium Hypoplasie : un développement insuffisant d'un tissu ou organe Dysgénésie : développent défectueux; malformation Dystrophie : un trouble de la nutrition d'un organe et donc de sa croissance

11 …maintenant : Cancer - Objectifs
Discuter des types de gènes courants liés au cancer et donner des exemples de chacun, en expliquant leur fonction normale et ce qui survient lorsque la fonction normale est altérée. Décrire les types courants de modifications qui peuvent affecter les gènes liés au cancer.

12 Néoplasie - Définition
“Une néoplasie est une masse anormale de tissue dont la croissance dépasse et est incoordonnée avec celle des tissues normaux et elle continue de la même façon excessive après l’arrêt du stimulus qui a entraîné le changement” 12

13 Populations N M P t N: taux de natalité M: taxa de mortalité
P: population t: Esperance de vie moyenne 13

14 Populations Cellulaires
R: taux de replication cellulaire A: apoptose (mort celullaire programée) S: population cellulaire t: temps moyen de vie cellulaire 14

15 Contrôle de la Population
S A t Altération du taux de replication cellulaire 15

16 Altération du taux d’apoptose cellulaire
Contrôle de la Population R S A t Altération du taux d’apoptose cellulaire 16

17 Altération de l’apoptose cellulaire
Alteration des mécanismes de mort cellulaire programée (la mort naturelle, l’unique qui est contrôlable par le génome) 17

18 Cycle Cellulaire Cellules stables Toujours en G0 (ex. neurones) G0
M Cellules quiescentes Parfois en G0 (ex. lymphocytes) S Cellules labiles Jamais en G0 (ex. epithelium instestinal) G2 18

19 Altérations de la Population Cellulaire
Hypoplasie Hiperplasie Néoplasie Changements d’expression génétique Fonctionelle ou Pathologique Mutations Génétiques Toujours Pathologique 19

20 Altérations de l’Expression Génétique
Habituellement, il s’agit d’une altération de toute la population cellulaire sensible à l’effet d’un certain stimulus 20

21 Mutation Génétique E E E 21

22 Évolution 22

23 Évolution Variabilité des espèces (mutations)
Sélection naturelle des caractéristiques favorables à l’environnement Transmission des caractéristiques acquises aux descendants 23

24 Charge Génétique Robbin’s Pathologic Basis of Disease, 6ème Ed. 24

25 Possibilités Fonctionnelles
Un gène ne s’agit que d’un code Les gènes doivent être traduits, entraînant ainsi la production de protéines qui, celles-ci, présentent des fonctions Pendant l’embryologie les points de traduction du génome sont soit activés ou inactivés dans les différents clones cellulaires, ce qui donne origine à la complexité structurale tissulaire et à sa variété fonctionnelle Robbin’s Pathologic Basis of Disease, 6ème Ed. 25

26 Mutations Innombrables possibilités (la plupart sans aucun sens)
Robbin’s Pathologic Basis of Disease, 6ème Ed. 26

27 Mutations : Contrôle de la Population Cellulaire
mutations pro-croissance populationnelle mutations anti-croissance populationnelle 27

28 Mutation anti-croissance
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29 Gènes Régulateurs de la Polulation Cellulaire (gènes associés au cancer)
Tous ces gènes existent et exercent des fonctions physiologiques dans les cellules normales 1. Proto-oncogènes 2. Gènes suppresseurs de tumeur 3. Gènes régulateurs de l’apoptose Dépendamment de leurs fonctions normales, ils peuvent contribuer au développement des cancers par suractivité ou sous-activité et peuvent être dominants ou récessifs La suractivité peut survenir lors d’une surexpression ou d’une diminution de la dégradation (ex. des mutations qui prolongent la demi-vie des protéines)

30 Oncogènes Gènes régulateurs de la population cellulaire qui ont subi des mutations et dont les protéines, soit d’une façon qualitative, soit d’une façon quantitive, entraînent une augmentation de la population cellulaire 30

31 Mutations pro-croissance
facteurs promoteurs de la réplication cellulaire X facteurs inhibiteurs de la réplication cellulaire 31

32 Altération de la Réplication Cellulaire
Oncogènes « classiques » Facteurs de croissance Récepteurs des facteurs de croissance Protéines de traduction de signaux Protéines nucléaires régulatrices Régulateurs du cycle cellulaire Gènes supresseurs de tumeur Proteínes inhibitrices de la réplication celulaire 32

33 Proto-oncogènes  oncogènes
Robbin’s Pathologic Basis of Disease, 6ème Ed. 33

34 Surexpression de facteurs de croissance
Saturated receptors send excess growth signals Overexpression of sis Adapté du Dr. B. Burns

35 Surproduction des récepteurs de facteurs de croissance
C-erb B2 overexpressed Excess receptors make cells overly sensitive to existing growth factors Adapté du Dr. B. Burns

36 Mutations des Protéines de traduction
Receptor on surface bypassed Mutant ras doesn’t need external activation Signals activate transcription and cell division Adapté du Dr. B. Burns

37 Mutations des protéines nucléaires régulatrices
Surface receptors bypassed Myc protein 3. Deregulated cell replication Myc protein Myc protein Myc protein Myc protein 2. Excess myc production Myc protein 1. Mutated Transcriptional Activator gene Adapté du Dr. B. Burns

38 Mutations des régulateurs du cycle cellulaire
Cyclin D and the Cyclin-dependent kinases Cyclin D G1 cdk4 M Active complex controls G1 to S via Rb phosphorylation S G2 Overexpression of Cyclin D or cdk4 leads to loss of normal control of cell replication, occurs in many different tumors Adapté du Dr. B. Burns

39 Gènes suppresseurs de tumeur : Caractéristiques Générales
Gènes qui habituellement inhibent la réplication cellulaire (pas spécifiquement pour prévenir les tumeurs) Peuvent être considérés comme des oppositeurs des oncogènes « classiques » La croissance cellulaire normale dépends de l’équilibre entre les effets des proto-oncogènes et ceux des gènes supresseurs des tumeurs

40 Anti-oncogènes oncogènes (gènes supresseurs de tumeur)
Robbin’s Pathologic Basis of Disease, 6ème Ed. 40

41 Gènes suppresseurs de tumeur
Génétiquement “récessifs” au niveau cellulaire MAIS – les défets familiaux sont hérités d’une façon dominante : défets dans un allèle d’un GST peuvent être hérité, mais la cellule fonctionne normalement avec l’allèle “sauvage” Une mutation au hasard du second allèle normal (“perte d’hétérozigosité”) La probabilité d’avoir cette deuxième mutation dans un univers de milliards de cellules en division est énorme

42 Rétinoblastome (Rb): Le gène suppresseur de tumeur “originel”
Le premier GST reconnu (1968), héritage familiale de tumeurs oculaires infantiles Knudson a proposé que les deux allèles devraient subir une mutation pour que l’effet se produise (“two hit hypothesis”)

43 Héritage familiale du rétinoblastome
Mutant Rb gene Normal gene Chance 2’nd mutation- virtual certainty Retinoblastoma forms from that cell Homozygous mutant cell Heterozygous Zygote: 1 in 2 chance Millions of cell divisions D’après Robbin’s Pathologic Basis of Disease

44 Mutations pro-croissance
gènes qui stimulent l’apoptose cellulaire X gènes qui inhibent l’apoptose cellulaire 44

45 Gènes Régulateurs de l’Apoptose  oncogènes
Robbin’s Pathologic Basis of Disease, 6ème Ed. 45

46 Oncogénèse E E E 46

47 Évolution Des milliards d’années ont été nécessaires pour que l’être humain atteigne sa complexité structurale actuelle. La variabilité sera toujours bienvenue, mais sans dépasser la capacité de l’organisme de maintenir son homeostase. Celle-ci ne sera pas préservée lors de la croissance incoordonnée d’une sous-population cellulaire. 47

48 Surveillance du matériel génétique
gènes qui reconnaissent des mutations (supresseurs de tumeur) gènes qui font la réparation de l’ADN endommagé Induction à l’apoptose Agent cancérigène G1 G2 S M Réparation de l’ADN 48

49 Anti-oncogènes et gènes réparateurs
Robbin’s Pathologic Basis of Disease, 6ème Ed. 49

50 Surveillance Génétique
Mutation pro-croissance Réparation de l’ADN ou Induction à l’apoptose 50

51 Gènes associés aux Cancers: Types d’altérations génétiques
Mutations Ponctuelles Aneuploïdie –grosses altérations chromosomales avec des pertes, des gains et des échanges de matériel génétique : Translocations Chromosomales Advenant surexpression ou formation d’une protéine anormale de “fusion” Amplifications Géniques Augmentation du nombre de copies d’un gène Délétions Chromosomales Affectant les gènes suppresseurs de tumeurs

52 Amplification génique
Robbin’s Pathologic Basis of Disease, 6ème Ed. 52

53 Translocation Robbin’s Pathologic Basis of Disease, 6ème Ed. 53

54 Apparition de Néoplasies : Conditions Minimales
Mutation pro-croissance, compatible avec la vie et transmissible aux cellules-filles 54

55 Facteurs limitants la croissance des néoplasies
 Metabolisme cellulaire et populationnel avec des besoins de support accrus : Oxigenation Nutrition Détoxification 55

56 Diffusion des substances
Membrane basale O2 O2 O2 O2 O2 O2 O2 O2 O2 O2 O2 O2 O2 O2 O2 O2 O2 O2 O2 O2 O2 O2 Vaisseau sanguin 56

57 Mantien des Conditions de Support
Croissance néoplásique limitée 57

58 Altération des conditions de support
Angiogénèse: production de facteurs qui stimulent la neoformation et la croissance vasculaire “Parasitisme”: invasion des tissus adjacents vascularisés (aquisition de l’habileté de digérer la membrane basale, perte de la cohésion cellulaire etc) 58

59 Angiogénèse 59

60 Invasion des tissues adjacents
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61 Altérations Génétiques des Néoplasies
Toutes les néoplasies sont résultat d’altérations génétiques Les altérations génétiques peuvent être: hérités - “cancer kindreds” (relativement rares) mutations dans les cellules germinales acquises (plus fréquentes) mutations dans les cellules tumorales

62 Altérations Génétiques des Néoplasies
Il n’y a pas de néoplasie qui présente juste une mutation dans un seul gène Les mutations ne sont pas restreintes à un seul groupe d’oncogènes Les premières mutations ont lieu dans les oncogènes et les gènes de réparation de l’ADN et, plus tard, dans les gènes associés à l’acquisition de conditions de support 62

63 Caractéristiques rencontrées chez les cellules tumorales
Croissance en l’absence de stimulation Croissance malgré les signaux inhibitoires Échappement des mécanismes d’autodestruction lors d’un dommage génétique Stimulation de l’angiogénèse local « Immortalisation » cellulaire Invasion local et métastase

64 Cinétique tumorale Parfois les cellules tumorales ne se prolifèrent pas plus que les cellules normales “Fraction de croissance” (proportion de cellules qui se divident activement) habituellement augmentée Les cellules tumorales ne meurent pas normalement (croissance par accumulation)

65 Concepts de Base en Oncogénèse
Monoclonalité mutation initial en une seule cellule cellule muté est “immortalisé” soit par réplication excessive, soit par l’échappement de la mort la réplication de ces cellules résulte en “expansion (mono)clonale ”

66 Concepts de Base en Oncogénèse
Progression tumorale La mutation initiale n’est pas suffisante pour donner origine à une néoplasie Le génome deviens instable et permet l’occurrence d’autres mutations Des mutations graduelles donne origine à des sous-clones progressivement plus “malins” (sélection naturelle « perverse »)

67 Néoplasie - Mécanisme Séquentiel
Robbin’s Pathologic Basis of Disease, 6ème Ed. 67

68 Séquence du cancer du côlon
Adénome Pédicule revetu par une muqueuse normale Adénome du côlon Carcinome invasif

69 Séquence du cancer du côlon
High grade Dysplasia of Epithelium Normal Epithelium Low grade Dysplasia Carcinoma Adenoma

70 Néoplasie Mécanisme Séquentiel
Robbin’s Pathologic Basis of Disease, 6ème Ed. 70

71 Début clonal, progression multi-clonale
Robbin’s Pathologic Basis of Disease, 6ème Ed. 71

72 Considérations Le plus élevée la réplication cellulaire et le plus petite l’habileté de réparer les dommages à l’ADN, le plus probable la résurgence de sous-clones neoplásiques avec l’habileté d’extrapoler le micro-environnement avoisinant Malgré moins probable, c’est génétiquent viable et cliniquement observé que des néoplasies petites peuvent être invasives e métastátiques précocement, avant même d’être détectables par les méthodes diagnostiques habituelles 72

73 Considérations “Cas par cas”: la plupart des mutations sont alléatoires et variables, et elles dépendent de facteurs qualitatifs e quantitatifs L’évaluation morphologique d’une néoplasie est importante parce que les altérations phénotypiques habituellement refletent les altérations génotypiques (mais pas toujours) 73

74 Lecture suggérée Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease – 9’th Ed., 2014.