Macrolide antibiotique. Remplace la pénicilline en cas d’allergie. Utilisé surtout pour les infections de la peau (incluant l’acné) Agent anti-cancer utilisé.

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1 Macrolide antibiotique. Remplace la pénicilline en cas d’allergie. Utilisé surtout pour les infections de la peau (incluant l’acné) Agent anti-cancer utilisé en chimiothérapie contre les tumeurs malignes des poumons et autres. Érythromycine Adriamycine Les composés 4. Additions nucléophiles des carbonyles : introduction

2 Les composés 4. Additions nucléophiles des carbonyles : introduction aldéhyde formaldéhyde cétone amide ester chlorure d’acyle chlorure d’acyle anhydride thioester Chapitre 4 Chapitre 5 E E

3 Les mécanismes 4. Additions nucléophiles des carbonyles : introduction

4 Les mécanismes 4. Additions nucléophiles des carbonyles : introduction

5 aldéhyde cétone Aldéhydes Vs cétones 4. Additions nucléophiles des carbonyles : introduction 120 º 109 º Moins riche en électrons Plus riche en électrons Moins encombré Plus encombré Plus réactif Moins réactif

6 Acétals et cétals 4.2 Additions nucléophiles des carbonyles : nucléophiles oxygénés Lycorane O-Méthylglucose acétal cétal acétal Testostérone protégée cétal

7 Jonquille Lycorane R = H Lycorine R = OH Lycorane R = H Lycorine R = OH La lycorine inhibe la biosynthèse de l’acide ascorbique (vitamine C), la division cellulaire, l’ADN polymérase et la synthèse de protéine. C’est un agoniste du récepteur dopaminergique et un relaxant musculaire. La lycorine inhibe la biosynthèse de l’acide ascorbique (vitamine C), la division cellulaire, l’ADN polymérase et la synthèse de protéine. C’est un agoniste du récepteur dopaminergique et un relaxant musculaire. Acétals et cétals 4.2 Additions nucléophiles des carbonyles : nucléophiles oxygénés

8 R'OH, H + Toluène Dean Stark R'OH, H + Toluène Dean Stark équilibre dans ce sens Acétals et cétals 4.2 Additions nucléophiles des carbonyles : nucléophiles oxygénés R'OH, H + Toluène Dean Stark R'OH, H + Toluène Dean Stark hémi-cétal + H 2 O cétal t.p.

9 Dean-Stark toluène

10 Acétals et cétals 4.2 Additions nucléophiles des carbonyles : nucléophiles oxygénés H 2 O, H + équilibre dans ce sens + HOMe cétal t.p. hémi-cétal t.p.

11 Acétals et cétals 4.2 Additions nucléophiles des carbonyles : nucléophiles oxygénés hémi-cétal glucose pyranose glucose pyranose glucose t.p.

12 Acétals et cétals 4.2 Additions nucléophiles des carbonyles : nucléophiles oxygénés t.p. MeOH, H + Dean Stark MeOH, H + Dean Stark

13 Acétals et cétals : milieu basique 4.2 Additions nucléophiles des carbonyles : nucléophiles oxygénés hémi-cétal

14 Acétals et cétals à la base de la vie 4.2 Additions nucléophiles des carbonyles : nucléophiles oxygénés D-glucose-6-phosphate CO 2 + photosynthèse transmutase Uridine triphosphate (UTP) -H + glycogène D-glucose-1-phosphate D-glucose-UDP H Glycogène + 1 glucose

15 Pratique toé ! 4.2 Additions nucléophiles des carbonyles : nucléophiles oxygénés comment prépareriez-vous la lycorine et le O-méthylglucose (autrement dit, quels sont les précurseurs de ces acétals) comment prépareriez-vous la lycorine et le O-méthylglucose (autrement dit, quels sont les précurseurs de ces acétals) Lycorane O-Méthylglucose Testostérone protégée

16 NaBH 4 EtOH, 94% NaBH 4 EtOH, 94% t-BuMe 2 SiCl Imid., THF t-BuMe 2 SiCl Imid., THF Mg, ether 65% Mg, ether 65% Réarr. de Claisen Réarr. de Claisen LiAlH 4 THF, 97% LiAlH 4 THF, 97% CH 3 SO 2 Cl Et 3 N, CH 2 Cl 2 CH 3 SO 2 Cl Et 3 N, CH 2 Cl 2 Bu 4 N + N 3 - THF, 84% Bu 4 N + N 3 - THF, 84% Bu 4 NF THF, 93% Bu 4 NF THF, 93% CH 3 SO 2 Cl LiCl, lutidine 83% CH 3 SO 2 Cl LiCl, lutidine 83% Benzène 140 °C Benzène 140 °C NaBH 4 MeOH 63% NaBH 4 MeOH 63% Lycorane Synthèses totales 4.2 Additions nucléophiles des carbonyles : nucléophiles oxygénés

17 p-TsOH H 2 C=O (excès) p-TsOH H 2 C=O (excès) acide protocatéchuïque Synthèses totales 4.2 Additions nucléophiles des carbonyles : nucléophiles oxygénés

18 (Dendroctone) Coquerelle des pins de l’ouest (Western Pine Beetle) (Dendroctone) Coquerelle des pins de l’ouest (Western Pine Beetle) Synthèses totales 4.2 Additions nucléophiles des carbonyles : nucléophiles oxygénés

19 Synthèses totales 4.2 Additions nucléophiles des carbonyles : nucléophiles oxygénés

20 Phéromone d’aggrégation de la coquerelle des pins de l’ouest (Western Pine Beetle) Phéromone d’aggrégation de la coquerelle des pins de l’ouest (Western Pine Beetle) Synthèses totales : pratique toé ! 4.2 Additions nucléophiles des carbonyles : nucléophiles oxygénés brévicomine Dessinez la forme ouverte (céto-diol) de la brévicomine (laissez la molécule dans cette conformation) Dessinez la forme ouverte (céto-diol) de la brévicomine (laissez la molécule dans cette conformation) Excellent. Dessinez-la en zig-zag maintenant

21 pratique toé ! 4.2 Additions nucléophiles des carbonyles : nucléophiles oxygénés a) NaOEt, EtOH b) H 3 O +, re flux (chapitre 6) a) NaOEt, EtOH b) H 3 O +, re flux (chapitre 6) H 2 SO 4 comment protéger la fonction cétone?

22 pratique toé ! 4.2 Additions nucléophiles des carbonyles : nucléophiles oxygénés a) NaOEt, EtOH b) H 3 O +, re flux (chapitre 6) a) NaOEt, EtOH b) H 3 O +, re flux (chapitre 6) H 2 SO 4

23 pratique toé ! 4.2 Additions nucléophiles des carbonyles : nucléophiles oxygénés a) NaOEt, EtOH b) H 3 O +, re flux (chapitre 6) a) NaOEt, EtOH b) H 3 O +, re flux (chapitre 6) H 2 SO 4

24 synthèse 4.2 Additions nucléophiles des carbonyles : nucléophiles oxygénés a) NaOEt, EtOH b) H 3 O +, re flux (chapitre 6) a) NaOEt, EtOH b) H 3 O +, re flux (chapitre 6) H 2 SO 4 p-TsOH Toluène, D-S p-TsOH Toluène, D-S Ph 3 P toluène Ph 3 P toluène a) n-BuLi Et 2 O b) EtCHO a) n-BuLi Et 2 O b) EtCHO 24% trans, 73% cis m-CPBA CH 2 Cl 2 m-CPBA CH 2 Cl 2 H 2 SO 4

25 H +, protection H2OH2O H2OH2O H2OH2O H2OH2O Le tétrahydropyrane est l’un des groupes protecteurs les plus utilisés pour la protection d’alcools. pratique toé ! 4.2 Additions nucléophiles des carbonyles : nucléophiles oxygénés Écrivez le mécanisme

26 pratique toé ! 4.2 Additions nucléophiles des carbonyles : nucléophiles oxygénés

27 R‘SH, H + ou acide de Lewis R‘SH, H + ou acide de Lewis dithiocétal t.p. dithioacétals 4.2 Additions nucléophiles des carbonyles : nucléophiles soufrés

28 dithioacétals 4.2 Additions nucléophiles des carbonyles : nucléophiles soufrés Hg(ClO 4 ) 2 MeOH/H 2 O ou MeI, CH 3 CN H 2 O Hg(ClO 4 ) 2 MeOH/H 2 O ou MeI, CH 3 CN H 2 O Nickel de R aney (Ra-Ni) Nickel de R aney (Ra-Ni) dithiocétal hémithiocétal t.p.

29 Comment expliquez-vous la différence entre ces deux réactions? pratique toé ! 4.2 Additions nucléophiles des carbonyles : nucléophiles soufrés p-TsOH Toluène, D-S p-TsOH Toluène, D-S BF 3 Et 2 O CH 2 Cl 2 BF 3 Et 2 O CH 2 Cl 2

30 pratique toé ! 4.2 Additions nucléophiles des carbonyles : nucléophiles soufrés p-TsOH Toluène, D-S p-TsOH Toluène, D-S BF 3 Et 2 O CH 2 Cl 2 BF 3 Et 2 O CH 2 Cl 2

31 pratique toé ! 4.2 Additions nucléophiles des carbonyles : nucléophiles soufrés longifolène = =

32 Antibiotique, inhibiteur de croissance des bactéries Gram-positives. Obtenu de la streptomycette griséus isolée des sédiments d'eau peu profonde dans la Baie de Sagami au Japon. L'antibiotique est coordonné à un atome de bore et fonctionne par effet ionophorique, i.e. par transport de cation métallique à travers les membranes cellulaires. Antibiotique, inhibiteur de croissance des bactéries Gram-positives. Obtenu de la streptomycette griséus isolée des sédiments d'eau peu profonde dans la Baie de Sagami au Japon. L'antibiotique est coordonné à un atome de bore et fonctionne par effet ionophorique, i.e. par transport de cation métallique à travers les membranes cellulaires. Aplasmomycine pratique toé ! 4.2 Additions nucléophiles des carbonyles : nucléophiles soufrés

33 BF 3 Et 2 O CH 2 Cl 2 BF 3 Et 2 O CH 2 Cl 2 pratique toé ! 4.2 Additions nucléophiles des carbonyles : nucléophiles soufrés quels autres produits possibles ?

34 BF 3 Et 2 O CH 2 Cl 2 BF 3 Et 2 O CH 2 Cl 2 p-TsOH Toluène p-TsOH Toluène pratique toé ! 4.2 Additions nucléophiles des carbonyles : nucléophiles soufrés ????? quel autre produit possible ?

35 Ac 2 O, HOAc pratique toé ! 4.2 Additions nucléophiles des carbonyles : nucléophiles soufrés BF 3 Et 2 O CH 2 Cl 2 BF 3 Et 2 O CH 2 Cl 2 p-TsOH Toluène, D-S p-TsOH Toluène, D-S Aplasmomycine HOAc, H 2 O Essayez le mécanisme à la maison

36 orthoester Orthoesters 4.2 Additions nucléophiles des carbonyles : nucléophiles oxygénés et soufrés MeOH p-TsOH MeOH p-TsOH + H 2 O très sensible à l’acide p-TsOH Orthoester cyclique un peu moins sensible à l’acide

37 orthothioester Orthothioesters 4.2 Additions nucléophiles des carbonyles : nucléophiles oxygénés et soufrés MeSH (excès) p-TsOH MeSH (excès) p-TsOH + H 2 O un peu moins sensible à l’acide p-TsOH Orthothioester cyclique encore moins sensible à l’acide

38 p-TsOH ryanodol synthèse 4.2 Additions nucléophiles des carbonyles : nucléophiles oxygénés et soufrés

39 Ag 2 O, PhH reflux, 6h Ag 2 O, PhH reflux, 6h synthèse 4.2 Additions nucléophiles des carbonyles : nucléophiles oxygénés et soufrés

40 Réducteurs Bases H 2 avec catalyseur Métallique ou a) LiMH 4, solvant b) H 3 O + H 2 avec catalyseur Métallique ou a) LiMH 4, solvant b) H 3 O + Hydrures métalliques 4.3 Additions nucléophiles des carbonyles : hydrures KH THF KH THF + +

41 Hydrures métalliques 4.3 Additions nucléophiles des carbonyles : hydrures M = Al, B x 2 Cet intermediaire reste en solution jusqu'à ce que l'on ajoute de l'acide

42 Hydrures métalliques 4.3 Additions nucléophiles des carbonyles : hydrures H 3 O + (Cl - ) t.p. H 3 O + (Cl - ) t.p. + Li(Cl) t.p. 3 x

43 Hydrures métalliques 4.3 Additions nucléophiles des carbonyles : hydrures a) LiAlH 4 Et 2 O b) H 2 O, HCl a) LiAlH 4 Et 2 O b) H 2 O, HCl acide rétigéranique triterpène isolé d’un lichen poussant dans les hauteurs de l’Himalaya. Empêche la croissance chez certaines plantes.

44 Hydrures métalliques 4.3 Additions nucléophiles des carbonyles : hydrures a) NaBH 4 Et 2 O b) H 2 O, HCl a) NaBH 4 Et 2 O b) H 2 O, HCl Arbre chinois très ancien, propriétés neuroprotectrices. Ginkgolide B antagoniste du facteur d’activation des plaquettes, impliqué dans l’artériosclérose, et active la circulation du sang. Ginkgo biloba populaire depuis >15 ans protège les vaisseaux sanguins et augmente leur élasticité Arbre chinois très ancien, propriétés neuroprotectrices. Ginkgolide B antagoniste du facteur d’activation des plaquettes, impliqué dans l’artériosclérose, et active la circulation du sang. Ginkgo biloba populaire depuis >15 ans protège les vaisseaux sanguins et augmente leur élasticité Ginkgolide A

45 Est-ce qu’un lien C-H peut être donneur de H - ? Hydrures carboniques 4.3 Additions nucléophiles des carbonyles : hydrures La réduction de Meerwein-Pondorf-Verley + + + +

46 Al(O-i-Pr) 3 Hydrures carboniques 4.3 Additions nucléophiles des carbonyles : hydrures

47 Al(O-i-Pr) 3 i-PrOH Al(O-i-Pr) 3 i-PrOH Hydrures carboniques 4.3 Additions nucléophiles des carbonyles : hydrures - 2 x acétone

48 Hydrures carboniques 4.3 Additions nucléophiles des carbonyles : hydrures t.p. 3 x

49 Cet équilibre est déplacé vers le produit par l'excès d'eau Hydrures carboniques 4.3 Additions nucléophiles des carbonyles : hydrures H3O+H3O+ H3O+H3O+ H3O+H3O+ H3O+H3O+ 3 x

50 Hydrures carboniques 4.3 Additions nucléophiles des carbonyles : hydrures Nicotinamide adénosine diphosphate (NADPH) acide pyruvique acide lactique Réductions biologiques Oxydations biologiques Réductions biologiques Oxydations biologiques

51 Amandes amères Le cyanure : cyanohydrines 4.4 Additions nucléophiles des carbonyles : nucléophiles carbonés Amygdaloside (amygdaline) Fenvalérate (insecticide)

52 Le cyanure : cyanohydrines 4.4 Additions nucléophiles des carbonyles : nucléophiles carbonés KCN H3O+H3O+ H3O+H3O+ HCN H 2 O HCN H 2 O

53 Le cyanure : cyanohydrines 4.4 Additions nucléophiles des carbonyles : nucléophiles carbonés etc. Lequel des aldéhydes est le plus réactif face à KCN ?

54 Le cyanure : cyanohydrines 4.4 Additions nucléophiles des carbonyles : nucléophiles carbonés amygdaline mandélonitrile hydrolase + HCN

55 Le cyanure : cyanohydrines 4.4 Additions nucléophiles des carbonyles : nucléophiles carbonés mandélonitrile hydrolase + HCN amygdaline

56 Le cyanure : cyanohydrines 4.4 Additions nucléophiles des carbonyles : nucléophiles carbonés mandélonitrile hydrolase + HCN amygdaline

57 Le cyanure : cyanohydrines 4.4 Additions nucléophiles des carbonyles : nucléophiles carbonés HCN H3O+H3O+ H3O+H3O+ H + chaleur NaBH 4 + + D-Lyxose (stéréochimie connue) D-Lyxose (stéréochimie connue) D-Xylose (stéréochimie connue) D-Xylose (stéréochimie connue) D-thréose (stéréochimie inconnue) ? ? ? ? ? ? ? ?

58 4.5 Additions nucléophiles des carbonyles : organométalliques Les Grignards et organolithiens lien faible de coordination H 3 O + Cl - + + ou

59 La réaction acide base sera plus rapide que la réaction d’addition 4.5 Additions nucléophiles des carbonyles : organométalliques Les Grignards et organolithiens pKa = 15 pKa > 45 Conditions strictement anhydre sinon: Aussi à proscrire: Tout acide avec un pKa de 20 où moins (environs)

60 4.5 Additions nucléophiles des carbonyles : organométalliques Les Grignards et organolithiens a) MeLi, Et 2 O b) NH 4 Cl (aq) a) MeLi, Et 2 O b) NH 4 Cl (aq) SOCl 2 pyridine SOCl 2 pyridine

61 4.5 Additions nucléophiles des carbonyles : organométalliques Les Grignards et organolithiens a) Mg(0), Et 2 O b) CO 2 c) NH 4 Cl, (aq) a) Mg(0), Et 2 O b) CO 2 c) NH 4 Cl, (aq) a) Mg(0), Et 2 O b) NH 4 Cl, (aq) a) Mg(0), Et 2 O b) NH 4 Cl, (aq)

62 Non OK Les Grignards et organolithiens 4.5 Additions nucléophiles des carbonyles : organométalliques décomposition seulement ‘F’

63 4.5 Additions nucléophiles des carbonyles : organométalliques Les Grignards et organolithiens Non OK LiNMe 2 LiOMe pKa = 13 pKa > 33

64 4.5 Additions nucléophiles des carbonyles : organométalliques Les Grignards et organolithiens

65 4.5 Additions nucléophiles des carbonyles : organométalliques Les Grignards et organolithiens H3O+H3O+ H3O+H3O+ THF + + Élimination  Plusieurs métaux peuvent la subir Élimination  Plusieurs métaux peuvent la subir a) n-BuMgBr THF b) H 3 O + a) n-BuMgBr THF b) H 3 O + + + + +

66 Faites la synthèse de cet intermédiaire à partir du géranal (dérivé des constituants de la rose) en utilisant les réactions que vous avez examiné jusqu'à maintenant Pratique toé ! 4.5 Additions nucléophiles des carbonyles : organométalliques géranal (roses) + +

67 Pratique toé ! 4.4 Additions nucléophiles des carbonyles : nucléophiles carbonés

68 Stéréochimie 4.5.3 Additions nucléophiles des carbonyles : nucléophiles carbonés + + Nu - + + + + 50 : 50 énantiomères diastéréoisomères

69 Si la réaction est réversible, le diastéréoisomère le plus stable s’accumulera Stéréochimie 4.5.3 Additions nucléophiles des carbonyles : nucléophiles carbonés c’est une réaction sous contrôle thermodynamique + + 60 : 40 KCN C.R. E E Différence difficile à prévoir sans ordinateur !

70 Stéréochimie 4.5.3 Additions nucléophiles des carbonyles : nucléophiles carbonés 100 : 0 diastéréoisomères a) MeLi, Et 2 O b) NH 4 Cl (aq) a) MeLi, Et 2 O b) NH 4 Cl (aq) + + C.R. E E EaEa EaEa EaEa EaEa  E a

71 Stéréochimie 4.5.3 Additions nucléophiles des carbonyles : nucléophiles carbonés  E a 0 kcal/mol 1 kcal/mol 2 kcal/mol 3 kcal/mol >3 kcal/mol  E a 0 kcal/mol 1 kcal/mol 2 kcal/mol 3 kcal/mol >3 kcal/mol  50 : 50 85 : 15 95 : 05 99 : 01 >99 : 1  50 : 50 85 : 15 95 : 05 99 : 01 >99 : 1     ≠≠ ≠≠ ≠≠ ≠≠

72 Stéréochimie 4.5.3 Additions nucléophiles des carbonyles : nucléophiles carbonés + + mino : majo a) MeMgCl THF b) H 3 O + a) MeMgCl THF b) H 3 O + C.R. E E Différence qualitative prévisible si on peut établir l’approche la plus facile du nucléophile

73 MeMgCl THF attaque favorisée MeMgCl THF attaque défavorisée Modèle de Felkin-Ahn 4.5.3 Additions nucléophiles des carbonyles : nucléophiles carbonés MeMgCl H3O+H3O+ H3O+H3O+ H3O+H3O+ H3O+H3O+

74 Attaque sur une cétone plus sélective 4.5.3 Additions nucléophiles des carbonyles : nucléophiles carbonés a) MeMgCl THF b) H 3 O + a) MeMgCl THF b) H 3 O + + + minoritaire majoritaire Modèle de Felkin-Ahn

75 C.R. E E 4.5.3 Additions nucléophiles des carbonyles : nucléophiles carbonés  E a Modèle de Felkin-Ahn

76 Forme active de la vitamine D3 Régule le métabolisme du calcium et du phosphore et promouvoit la différentiation et la prolifération cellulaire. Effets secondaires (calcémie) donc important de préparer des analogues synthétiques Forme active de la vitamine D3 Régule le métabolisme du calcium et du phosphore et promouvoit la différentiation et la prolifération cellulaire. Effets secondaires (calcémie) donc important de préparer des analogues synthétiques NaBH 4 + + MeOH NaBH 4 MeOH 4.5.3 Additions nucléophiles des carbonyles : nucléophiles carbonés 7 : 3 H3O+H3O+ H3O+H3O+ calcitriol Modèle de Felkin-Ahn

77 a) MeMgCl THF b) H 3 O + a) MeMgCl THF b) H 3 O + 4.5.3 Additions nucléophiles des carbonyles : nucléophiles carbonés + + minoritaire majoritaire attaque favorisée attaque défavorisée Modèle de Felkin-Ahn

78 Modèle de Cram-Chélate 4.5.3 Additions nucléophiles des carbonyles : nucléophiles carbonés a) MeMgCl THF b) H 3 O + a) MeMgCl THF b) H 3 O + + + minoritaire majoritaire attaque favorisée attaque défavorisée

79 Du champignon fungus Penicillium decumbens Propriétés antibiotiques, antivirales, anti-cancers Désassemblage des complexes de Golgi (stockage et sécrétion des biomolécules) Inducteur de l’apoptose des cellules cancéreuses. Du champignon fungus Penicillium decumbens Propriétés antibiotiques, antivirales, anti-cancers Désassemblage des complexes de Golgi (stockage et sécrétion des biomolécules) Inducteur de l’apoptose des cellules cancéreuses. Brefeldine A Modèle de Cram-Chélate 4.5.3 Additions nucléophiles des carbonyles : nucléophiles carbonés a) éther, -78 C b) H 3 O + a) éther, -78 C b) H 3 O + + + 6 : 1

80 H-H- H-H- LiAlH 4 90%10% Li(s-Bu) 3 BH12%88% LiAlH 4 90%10% Li(s-Bu) 3 BH12%88% M-H H-H- H-H- Cycles à 6 atomes 4.5.3 Additions nucléophiles des carbonyles : nucléophiles carbonés + +

81 C.R. E E 4.5.3 Additions nucléophiles des carbonyles : nucléophiles carbonés Cycles à 6 atomes

82 LiAlH 4 Li(s-Bu) 3 BH 4.5.3 Additions nucléophiles des carbonyles : nucléophiles carbonés Pratique toé ! M-H Comparé à la t-butylcyclohexanone, prédisez la tendance (ratio) + + M-H + + LiAlH 4 Li(s-Bu) 3 BH 90% 10% 12% 88%

83 4.5.3 Additions nucléophiles des carbonyles : nucléophiles carbonés Pratique toé ! Comparé à la t-butylcyclohexanone, prédisez la tendance (ratio) M-H + + LiAlH 4 Li(s-Bu) 3 BH 90% 10% 12% 88% LiAlH 4 Li(s-Bu) 3 BH M-H + +

84 C.R. E E 4.5.3 Additions nucléophiles des carbonyles : nucléophiles carbonés Réduction enzymatique Enzyme NADPH Enzyme NADPH acide (S)-lactique acide pyruvique

85 4.5.3 Additions nucléophiles des carbonyles : nucléophiles carbonés Réduction enzymatique poche hydrophobique co-facteur co-enzyme (NADPH) Pont hydrogène

86 C.R. E E 4.5.3 Additions nucléophiles des carbonyles : nucléophiles carbonés Réduction chimique NaBH 4 MeOH NaBH 4 MeOH acide (±)-lactique acide pyruvique

87 Nucléophiles ROH, ROM RSH, RSM, R 2 S 4. Additions nucléophiles des carbonyles Retour sur la matière Na, NH 3 (l) KH, Et 2 O 18-C-6 KH, Et 2 O 18-C-6 n-BuLi THF n-BuLi THF NaOH H 2 O NaOH H 2 O

88 4. Additions nucléophiles des carbonyles Retour sur la matière Nucléophiles ROH, ROM RSH, RSM, R 2 S n-BuLi éther n-BuLi éther RNH 2, RNHM, R 2 NH, R 2 NM, R 3 N RNH 2, RNHM, R 2 NH, R 2 NM, R 3 N

89 Nucléophiles H-M N≡C-M R 3 C-M 4. Additions nucléophiles des carbonyles Retour sur la matière ROH, ROM RSH, RSM, R 2 S RNH 2, RNHM, R 2 NH, R 2 NM, R 3 N RNH 2, RNHM, R 2 NH, R 2 NM, R 3 N

90 Nucléophiles Électrophiles R’-Cl, R’-Br, R’-I, R’OSO 2 R + + = = Produits RNH 2, RNHM, R 2 NH, R 2 NM, R 3 N RNH 2, RNHM, R 2 NH, R 2 NM, R 3 N 4. Additions nucléophiles des carbonyles Retour sur la matière ROH, ROM RSH, RSM, R 2 S R-O-R’ H-M N≡C-M R 3 C-M R’-Cl, R’-Br, R’-I, R’OSO 2 R R-S-R’, (R 2 )R’S+ RNH-R’, R 2 N-R’, (R 3 )R’N+ RNH-R’, R 2 N-R’, (R 3 )R’N+ H-R’ N≡C-R’ R 3 C-R’ + + éther

91 Électrophiles + + = = Produits R’-HC=O ou R’R’’C=O Fabrication (chapitre 3) Fabrication (chapitre 3) 4. Additions nucléophiles des carbonyles Retour sur la matière (R-O) 2 -CR’H ou (R-O) 2 -CR’R’’ Nucléophiles RNH 2, RNHM, R 2 NH, R 2 NM, R 3 N RNH 2, RNHM, R 2 NH, R 2 NM, R 3 N ROH, ROM RSH, RSM, R 2 S H-M N≡C-M R 3 C-M R’-HC=O ou R’R’’C=O (R-S) 2 -CR’H ou (R-O) 2 -CR’R’’ ? ? H-CR’H-OH ou H-CR’R’’-OH N≡C-CR’H-OH ou N≡C-CR’R’’-OH R 3 C-CR’H-OH ou R 3 C-CR’R’’-OH + + éther

92 4.5.4 Additions nucléophiles des carbonyles : les ylures Les ylures de phosphonium et sulfonium n-BuLi éther n-BuLi éther n-BuLi éther n-BuLi éther n-BuLi éther n-BuLi éther Chapitre 2

93 synthèse a) NaOEt, EtOH b) H 3 O +, re flux (chapitre 6) a) NaOEt, EtOH b) H 3 O +, re flux (chapitre 6) p-TsOH Toluène, D-S p-TsOH Toluène, D-S Ph 3 P toluène Ph 3 P toluène a) n-BuLi Et 2 O b) EtCHO a) n-BuLi Et 2 O b) EtCHO H 2 SO 4 m-CPBA CH 2 Cl 2 m-CPBA CH 2 Cl 2 H 2 SO 4 4.5.4 Additions nucléophiles des carbonyles : les ylures 24% trans, 73% cis

94 synthèse 4.5.4 Additions nucléophiles des carbonyles : les ylures a) n-BuLi Et 2 O b) EtCHO a) n-BuLi Et 2 O b) EtCHO bétaïne oxaphosphétane 24% trans, 73% cis bétaïne oxaphosphétane

95 Leukotriènes et prostaglandines, hormones - régulation du système immunitaire. Biosynthèse par la cascades de l’acide arachidonique Aggrégation des globules blancs lors d’infection Croissance de la réponse immunitaire avec le temps Responsables des allergies, de l’asthme, de l’inflammation…du système immunitaire. Le LTB4 est chimiotactique pour les macrophages. Leukotriènes et prostaglandines, hormones - régulation du système immunitaire. Biosynthèse par la cascades de l’acide arachidonique Aggrégation des globules blancs lors d’infection Croissance de la réponse immunitaire avec le temps Responsables des allergies, de l’asthme, de l’inflammation…du système immunitaire. Le LTB4 est chimiotactique pour les macrophages. broncho-constrictif et vaso-dilatateur, impliqué dans l’asthme Singulair ® de Merck-Frosst antagoniste des récepteurs LTB Singulair ® de Merck-Frosst antagoniste des récepteurs LTB PGF 2 LTB 4 synthèse 4.5.4 Additions nucléophiles des carbonyles : les ylures

96 Pratique toé ! 4.5.4 Additions nucléophiles des carbonyles : les ylures PGF 2 LTB 4

97 Constituant de la menthe, arôme sucré (+)-limonaldéhyde (agrumes) (+)-limonaldéhyde (agrumes) (-)-Mintlactone (HOCH 2 ) 2 p-TsOH PhMe Dean-Stark (HOCH 2 ) 2 p-TsOH PhMe Dean-Stark a) O 3, CH 2 Cl 2 b) Ph 3 P a) O 3, CH 2 Cl 2 b) Ph 3 P i-Pr 2 NLi THF i-Pr 2 NLi THF 5% HCl H 2 O 5% HCl H 2 O synthèse 4.5.4 Additions nucléophiles des carbonyles : les ylures

98 Ylures de sulfonium : époxydes 4.5.4 Additions nucléophiles des carbonyles : les ylures n-BuLi éther n-BuLi éther + Me-S-Me THF Phyllantocine Aglycone du puissant agent anti-tumoral phyllantoside Cellules mélanomiques B16 (poumons de souris) Cellules mélanomiques B16 (poumons de souris)

99 Les carbonyles conjugués 4.7 Additions nucléophiles des carbonyles : additions-1,4 addition-1,4 addition-1,2 addition-1,4

100 Ylures de sulfonium : époxydes 4.5.4 Additions nucléophiles des carbonyles : les ylures Me-I n-BuLi THF n-BuLi THF carvone graines de carvi Ylure stabilisé

101 Ylures de sulfonium : cyclopropanes 4.5.4 Additions nucléophiles des carbonyles : les ylures Ylures stabilisés Me 2 S

102 Isolé du corail Lemnalia africana Isolé du corail Lemnalia africana Africanol Me 3 S + (O) I - n-BuLi, THF Me 3 S + (O) I - n-BuLi, THF synthèse 4.5.4 Additions nucléophiles des carbonyles : les ylures

103 imines CH 3 NH 2 H +, dilué CH 3 NH 2 H +, dilué CH 3 NHCH 3 H +, dilué CH 3 NHCH 3 H +, dilué 4.6.2 Additions nucléophiles des carbonyles : les nucléophiles aminés

104 CH 3 NH 2 H +, dilué CH 3 NH 2 H +, dilué imines t.p. 4.6.1 Additions nucléophiles des carbonyles : les nucléophiles aminés

105 énamines t.p. ion iminium énamine 4.6.2 Additions nucléophiles des carbonyles : les nucléophiles aminés

106 Inhibe la sécrétion de la dopamine par action sur les récepteurs nicotinique et acétylcholine à l’interface neuromusculaire et au SNC Inhibe la sécrétion de la dopamine par action sur les récepteurs nicotinique et acétylcholine à l’interface neuromusculaire et au SNC Pratique toé ! Néosurugatoxine criocérine 4.6.2 Additions nucléophiles des carbonyles : les nucléophiles aminés

107 Inhibe la sécrétion de la dopamine par action sur les récepteurs nicotinique et acétylcholine à l’interface neuromusculaire et au SNC Inhibe la sécrétion de la dopamine par action sur les récepteurs nicotinique et acétylcholine à l’interface neuromusculaire et au SNC Pratique toé ! Néosurugatoxine criocérine 4.6.2 Additions nucléophiles des carbonyles : les nucléophiles aminés

108 Les imines en biosynthèse ? ? acide glutarique acide glutamique alanine acide pyruvique ? ? 4.6.2 Additions nucléophiles des carbonyles : les nucléophiles aminés

109 La déamination oxydative alanine acide pyruvique ? ? phosphate de pyridoxal (PLP) phosphate de pyridoxal (PLP) phosphate de pyridoxamine (PMP) phosphate de pyridoxamine (PMP) 4.6.2 Additions nucléophiles des carbonyles : les nucléophiles aminés H2OH2O H2OH2O

110 L’amination réductrice 4.6.2 Additions nucléophiles des carbonyles : les nucléophiles aminés acide glutarique acide glutamique phosphate de pyridoxal (PLP) phosphate de pyridoxal (PLP) phosphate de pyridoxamine (PMP) phosphate de pyridoxamine (PMP) H2OH2O H2OH2O

111 des fruits du Cyathus earlei et de certains champignons a)Mg, ether b) HCl aq. a)Mg, ether b) HCl aq. Allocyathin B2 Pratique toé ! 4.7 Additions nucléophiles des carbonyles : additions-1,4 Quels produits sont possibles?

112 Les carbonyles conjugués 4.7 Additions nucléophiles des carbonyles : additions-1,4 a)Me 2 CuLi b) NH 4 Cl / NH 4 OH (aq.) a)Me 2 CuLi b) NH 4 Cl / NH 4 OH (aq.) a)Ph 2 CuLi b) NH 4 Cl / NH 4 OH (aq.) a)Ph 2 CuLi b) NH 4 Cl / NH 4 OH (aq.) + + racémique

113 Les cuprates 4.7 Additions nucléophiles des carbonyles : additions-1,4 a)Me 2 CuLi b) NH 4 Cl / NH 4 OH (aq.) a)Me 2 CuLi b) NH 4 Cl / NH 4 OH (aq.) b) NH 4 Cl / NH 4 OH (aq.) b) NH 4 Cl / NH 4 OH (aq.) tautomérisation

114 4.7 Additions nucléophiles des carbonyles : additions-1,4 Oxosilphiperfol-6-ène Me 2 CuLi, éther Me 3 SiCl Espeletiopsis guacharaca Les cuprates

115 Autres nucléophiles 4.7 Additions nucléophiles des carbonyles : additions-1,4 KCN HCl (aq.) KCN HCl (aq.) cyanohydrine Hémi-thioacétale CH 3 CH 2 NH 2 imine CH 3 SH 1 éq. CH 3 SH 1 éq. + +

116 Réduction des imines 4.8 Additions nucléophiles des carbonyles : analogues des aldéhydes et cétones NaBH 4 MeOH / H 2 O NaBH 4 MeOH / H 2 O NaBH 3 CN H 2 O, pH 5 NaBH 3 CN H 2 O, pH 5 a) LiAlH 4 éther b) HCl / H 2 O a) LiAlH 4 éther b) HCl / H 2 O

117 synthèse 4.8 Additions nucléophiles des carbonyles : analogues des aldéhydes et cétones CH 3 SO 2 Cl LiCl Lutidine 83% CH 3 SO 2 Cl LiCl Lutidine 83% Benzène 140 °C Benzène 140 °C NaBH 4 MeOH 63% NaBH 4 MeOH 63% Lycorane

118 Pratique toé ! 4.8 Additions nucléophiles des carbonyles : analogues des aldéhydes et cétones Tubifolidine MeNH 3 Cl NaBH 3 CN CH 2 Cl 2 MeNH 3 Cl NaBH 3 CN CH 2 Cl 2 Famille des strychnanes. La strychnine est un des poisons les plus mortels. Bloque les neurotransmetteurs cholinergiques au niveau du SNC Famille des strychnanes. La strychnine est un des poisons les plus mortels. Bloque les neurotransmetteurs cholinergiques au niveau du SNC NaBH 3 CN

119 Grignard sur les imines 4.8 Additions nucléophiles des carbonyles : analogues des aldéhydes et cétones a) THF b) H 3 O + a) THF b) H 3 O + Mg(0) THF Mg(0) THF

120 Pratique toé ! 4. Additions nucléophiles des carbonyles a) EtMgBr éther b) H 3 O + a) EtMgBr éther b) H 3 O + a) Et 2 O b) H 3 O + a) Et 2 O b) H 3 O + Laquelle des deux voies est la plus appropriée pour la réaction suivante et pourquoi? p-TsOH, DS Produit et mécanisme

121 Pratique toé ! 4. Additions nucléophiles des carbonyles Pas le droit d’utiliser un substrat avec ‘CH 3 ’ dedans (ex. : pas le droit d’utiliser MeNH 2 ) cible produit de départ

122 Pratique toé ! 4. Additions nucléophiles des carbonyles optiquement actif HCN A + B H 2 SO 4 H 2 O H 2 SO 4 H 2 O H 2 SO 4 H 2 O H 2 SO 4 H 2 O optiquement actif optiquement inactif

123 Pratique toé ! 4. Additions nucléophiles des carbonyles 18 OH 2 D2OD2O D2OD2O Mécanisme complet de ces conversions

124 Pratique toé ! 4. Additions nucléophiles des carbonyles a) MeMgBr éther b) H 3 O + a) MeMgBr éther b) H 3 O + a) MeMgBr éther b) H 3 O + a) MeMgBr éther b) H 3 O + Prédisez le produit majoritaire. Quelle réaction est la plus sélective?