(mélanome, cervicale et pulmonaire)

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1 (mélanome, cervicale et pulmonaire)
400 Kg = 18 mg Inhibition de la mitose par interaction avec les microtubules Réaction SN2 CuI, Et2O -40 ºC, 94% Spongistatine 1 (altohyrtine A) Anti-cancer (mélanome, cervicale et pulmonaire) 1. La substitution en action dans le ballon

2 Coffea arabica Caféïne
méthionine S-Adénosylméthionine (SAM) Adénosyl triphosphate (ATP) SN2 Coffea arabica SN2 Caféïne 1. La substitution en action dans la nature

3 SN1 oxyde de squalène cholestérol protostérol I
1. La substitution en action dans la nature

4 Les organismes vivants utilisent ces nucléofuges
Nucléophiles Les organismes vivants utilisent ces nucléophiles 1. La substitution en action

5 En principe, n’importe quelle combinaison est possible
Nucléofuges SN2 Nucléophiles 1. La substitution en action

6 En principe, n’importe quelle combinaison est possible
Nucléofuges SN2 Nucléophiles 1. La substitution en action

7 Substitution Nucléophile Unimoléculaire
H2O 1.1 Les mécanismes de la substitution : La SN1

8 Substitution Nucléophile Unimoléculaire
H2O 1.1 Les mécanismes de la substitution : La SN1

9 Substitution Nucléophile Unimoléculaire
H2O + 1.1 Les mécanismes de la substitution : La SN1

10 Substitution Nucléophile Unimoléculaire
+ 1.1 Les mécanismes de la substitution : La SN1

11 Substitution Nucléophile Unimoléculaire
+ 1.1 Les mécanismes de la substitution : La SN1

12 Substitution Nucléophile Unimoléculaire
n1 = k1 [Me3CCl] C.R. 1.1 Les mécanismes de la substitution : La SN1

13 Substitution Nucléophile Unimoléculaire
n1 = k1 [Me3CCl] C.R. 1.1 Les mécanismes de la substitution : La SN1

14 Substitution Nucléophile Unimoléculaire
+H2O -H+ Vitesse globale n = n1 = k1 [Me3CCl] n1 = k1 [Me3CCl] n2 = k2 [Me3C+] [H2O] C.R. 1.1 Les mécanismes de la substitution : La SN1

15 n = 1 n = ? n = k [Me3CBr] Pratique toé ! E H2O H2O + NaBr
Même vitesse C.R. n = k [Me3CBr] PEC1.1 Les mécanismes de la substitution : SN1 ou SN2

16 NaBr ralenti la réaction
Pratique toé ! E H2O n = 1 H2O + NaBr n = <1 NaBr ralenti la réaction Pourquoi ? C.R. n = compliqué PEC1.1 Les mécanismes de la substitution : SN1 ou SN2

17 Substitution Nucléophile Unimoléculaire
NaOH H2O + NaCl n1 = k1 [MeCH2Cl][NaOH] s* C.R. 1.1 Les mécanismes de la substitution : La SN1

18 Deux mécanismes en compétition
C.R. 1.1 Les mécanismes de la substitution : SN1 ou SN2?

19 Deux mécanismes en compétition
C.R. 1.1 Les mécanismes de la substitution : SN1 ou SN2?

20 Pratique toé ! Très lent SN1. Inerte en SN2 Pourquoi?
PEC1.2 Les mécanismes de la substitution : SN1 ou SN2?

21 Stabilité du carbocation : facteur important
1.1 Les mécanismes de la substitution : SN1 ou SN2?

22 Stabilité du carbocation : facteur important
R = carbone, X = nucléofuge SN2 SN1 ou SN2 SN1 stabilité 1.1 Les mécanismes de la substitution : SN1 ou SN2?

23 Stabilité du carbocation : facteur important
R = carbone, X = nucléofuge SN1 ou SN2 SN1 > SN2 SN1 > SN2 Carbocations primaires et secondaires stabilité 1.1 Les mécanismes de la substitution : SN1 ou SN2?

24 Stabilité du carbocation : facteur important
OH2 SN1' -H+ SN1' -H+ OH2 1.1 Les mécanismes de la substitution : SN1’

25 Stabilité du carbocation : facteur important
SN2 SN2' SN2' Anti + Syn Anti 1.1 Les mécanismes de la substitution : SN2’

26 inversion rétention + racémisation
1.2 Les mécanismes de la substitution : stéréochimie

27 État de transition pourquoi? inversion rétention + racémisation SN2
1.2.1 Les mécanismes de la substitution : stéréochimie SN2

28 NaI acétone NaI acétone
y a-t-il une erreur? NaI acétone (S)-(+)-bromobutane (R)-(-)-iodobutane NaI acétone (S)-1-benzènesulfonyloxy-1-phénylthiopropane (S)-1-iodo-1-phénylthiopropane 1.2.1 Les mécanismes de la substitution : stéréochimie SN2

29 Pratique toé ! NaOH H2O + MeSO3Na
PEC1.3 Les mécanismes de la substitution : SN1 ou SN2

30 Pratique toé ! NaOH H2O + MeSO3Na
PEC1.3 Les mécanismes de la substitution : SN1 ou SN2

31 pourquoi? inversion rétention + pourquoi? carbocation racémisation SN2
1.2.2 Les mécanismes de la substitution : stéréochimie SN1

32 MeOH optiquement pur + 50 : 50 racémique MeOH optiquement pur +
27 : 73 Inversion partielle solvant carbocation + SN1 pourquoi? racémisation 1.2.2 Les mécanismes de la substitution : stéréochimie SN1

33 MeOH HBr + 68 : 32 optiquement pur Rétention partielle
carbocation racémisation 1.2.2 Les mécanismes de la substitution : stéréochimie SN1

34 Nu Nu Nu attaque SN2' anti attaque SN2 attaque SN2' syn
1.2.3 Les mécanismes de la substitution : stéréochimie SN2’

35 1.2.3 Les mécanismes de la substitution : stéréochimie SN2’

36 Est-ce plus rapide si j’utilise tel réactif?
Est-ce que ça va réagir? Est-ce SN1 ou SN2? Est-ce plus rapide si j’utilise tel réactif? Qu’est ce qui arrive si je mets un excès de nucléophile? Toujours les 2 possibilités SN2 SN1 + nature du nucléofuge force du lien Nu-C stabilités solvant nature du nucléophile force du lien C-X température 1.3 Facteurs influençant la SN

37 EtSNa + NaCH3 NaI + NaCN EtSNa + NaF EtSNa + NaOH EtSNa + NaI
Relation entre la labilité du nucléofuge et l’électronégativité de l’élément partant EtSNa + NaCH3 NaI + NaCN EtSNa + NaF EtSNa + NaOH EtSNa + NaI 1.3.1 Facteurs influençant la SN : le nucléofuge

38 + stable, - basique - stable, + basique
Relation entre la labilité du nucléofuge et la force de l'acide conjugué <0 0.2 2 4.8 9.1 9.2 10 10.6 15.7 15.2 36 49 Groupe partant pKa de l'acide conjugué I- Br- Cl- Me2S H2O TsSO3- CF3CO2- H2PO4- CH3CO2- NC- NH3 PhO- RNH2, R2NH, R3N EtS- HO- MeO- H2N- H3C- EtSNa + PhONa + MeONa + stable, - basique >>> rapide - stable, + basique 1.3.1 Facteurs influençant la SN : le nucléofuge

39 + stable, - basique - stable, + basique
Relation entre la labilité du nucléofuge et la force de l'acide conjugué <0 0.2 2 4.8 9.1 9.2 10 10.6 15.7 15.2 36 49 Groupe partant pKa de l'acide conjugué I- Br- Cl- Me2S H2O TsSO3- CF3CO2- H2PO4- CH3CO2- NC- NH3 PhO- RNH2, R2NH, R3N EtS- HO- MeO- H2N- H3C- + stable, - basique EtSNa + PhONa - stable, + basique NaI + NaCN 1.3.1 Facteurs influençant la SN : le nucléofuge

40 Affinité pour un élément ≠ H+ (C+)
Nucléophilie Vs basicité Affinité pour un élément ≠ H+ (C+) Affinité pour H+ acide méthanesulfonique Me-I Acide sulfinique H+ 1.3.1 Facteurs influençant la SN : le nucléofuge

41 Réactivité Vs stabilité
La réactivité et la stabilité ne vont pas toujours en sens inverse Plus stable Moins réactif? Moins stable Plus réactif? 1.3 Facteurs influençant la SN

42 Réactivité Vs stabilité
La réactivité et la stabilité ne vont pas toujours en sens inverse E+ E+ Plus stable Moins réactif? Moins stable Plus réactif? 1.3 Facteurs influençant la SN

43 Vitesse relative de la substitution nucléophile SN2 du Me-I
1 sec. Nu- + CH3I NuCH3 + I- Moins stable Plus réactif Plus stable Moins réactif 253 ans !!! 1.3.2 Facteurs influençant la SN : le nucléophile

44 Vitesse relative de la substitution nucléophile SN2 du Me-I
Nu- + CH3I NuCH3 + I- Plus riche en él. Plus réactif Moins riche en él. Moins réactif 1.3.2 Facteurs influençant la SN : le nucléophile

45 Vitesse relative de la substitution nucléophile SN2 du Me-I
Nu- + CH3I NuCH3 + I- Base - forte mais Nucléophile + réactif Base + forte mais Nucléophile - réactif 1.3.2 Facteurs influençant la SN : le nucléophile

46 Nucléophilie Vs basicité
pka = 18 kr = 1 Pourquoi ? kr = 250 kr = 850 pka = 15.2 kr = 2 x 103 Pourquoi ? kr = 1 1.3.2 Facteurs influençant la SN : le nucléophile

47 SN2 RONa Moins rapide SN2 SN2 RONa n-Bu4NI Plus rapide
Bon nucléophile et bon nucléofuge ??!! E ROH + NaH RONa + H2 SN2 RONa + NaCl Moins rapide SN2 SN2 RONa n-Bu4NI + NaCl Plus rapide C.R. 1.3.2 Facteurs influençant la SN : le nucléophile

48 CH3Br 1 CH3CH2Br 1 Me2CHBr 12 Me3CBr 1,200,000 etc.
kr du déplacement par H2O CH3Br 1 CH3CH2Br 1 Me2CHBr 12 Me3CBr 1,200,000 Hyperconjugaison etc. 1.3.3 Facteurs influençant la SN : le substrat

49 CH3Br 1 CH3CH2Br 1 Me2CHBr 12 Me3CBr 1,200,000 >> 1 000 000
kr du déplacement par H2O CH3Br 1 CH3CH2Br 1 Me2CHBr 12 Me3CBr 1,200,000 >> résonance 1.3.3 Facteurs influençant la SN : le substrat

50 CH3Br 30 CH3CH2Br 1 RCH2CH2Br 0.4 Me2CHBr 0.002 Me3CBr 0.001
kr du déplacement par NaOH H2O CH3Br 30 CH3CH2Br 1 RCH2CH2Br 0.4 Me2CHBr Me3CBr Me3CCH2Br 1 12 1,200,000 ???? 1.3.3 Facteurs influençant la SN : le substrat

51 SN1 ou SN2 ? SN1 : Nucléophile faible, nucléofuge fort, carbocation stable, stérique élevé SN1 : Nucléophile faible, nucléofuge fort, carbocation stable, stérique élevé SN2 : Nucléophile fort, nucléofuge +faible, carbocation instable, stérique faible SN2 : Nucléophile fort, nucléofuge +faible, carbocation instable, stérique faible MeBr + H2O MeOH + HBr C.R. E SN2 1.3 Facteurs influençant la SN

52 SN1 ou SN2 ? SN1 : Nucléophile faible, nucléofuge fort, carbocation stable, stérique élevé SN1 : Nucléophile faible, nucléofuge fort, carbocation stable, stérique élevé SN2 : Nucléophile fort, nucléofuge faible, carbocation instable, stérique faible SN2 : Nucléophile fort, nucléofuge faible, carbocation instable, stérique faible MeBr + H2O Me3CBr + H2O ou NaOH Me3COH + H(Na)Br C.R. E MeOH + HBr SN2 SN1 1.3 Facteurs influençant la SN

53 SN1 ou SN2 ? SN1 : Nucléophile faible, nucléofuge fort, carbocation stable, stérique élevé SN2 : Nucléophile fort, nucléofuge faible, carbocation instable, stérique faible SN2 : Nucléophile fort, nucléofuge faible, carbocation instable, stérique faible MeBr + H2O Me3CBr + H2O ou NaOH MeBr + NaOH C.R. E MeOH + HBr Me3COH + H(Na)Br MeOH + NaBr SN2 SN1 SN2 1.3 Facteurs influençant la SN

54 SN1 ou SN2 ? SN1 : Nucléophile faible, nucléofuge fort, carbocation stable, stérique élevé SN1 : Nucléophile faible, nucléofuge fort, carbocation stable, stérique élevé SN2 : Nucléophile fort, nucléofuge faible, carbocation instable, stérique faible SN2 : Nucléophile fort, nucléofuge faible, carbocation instable, stérique faible SN1 NaCN + NaX E X = Cl SN2 C.R. 1.3 Facteurs influençant la SN

55 SN1 ou SN2 ? SN1 : Nucléophile faible, nucléofuge fort, carbocation stable, stérique élevé SN1 : Nucléophile faible, nucléofuge fort, carbocation stable, stérique élevé SN2 : Nucléophile fort, nucléofuge faible, carbocation instable, stérique faible SN2 : Nucléophile fort, nucléofuge faible, carbocation instable, stérique faible NaCN + NaX E SN1 X = Cl X = Br X = I SN2 C.R. 1.3 Facteurs influençant la SN

56 SN1 ou SN2 ? SN1 : Nucléophile faible, nucléofuge fort, carbocation stable, stérique élevé SN1 : Nucléophile faible, nucléofuge fort, carbocation stable, stérique élevé SN2 : Nucléophile fort, nucléofuge faible, carbocation instable, stérique faible Nu + NaI E SN1 Nu = CN X = I SN2 C.R. 1.3 Facteurs influençant la SN

57 SN1 ou SN2 ? SN1 : Nucléophile faible, nucléofuge fort, carbocation stable, stérique élevé SN2 : Nucléophile fort, nucléofuge faible, carbocation instable, stérique faible SN2 : Nucléophile fort, nucléofuge faible, carbocation instable, stérique faible Nu + NaI E SN1 Nu = NaSPh Nu = NaN3 Nu = CN SN2 C.R. 1.3 Facteurs influençant la SN

58 CH3CH2Br 1 CH2=CH2CH2Br 40 MeCO2CH2Br 100 PhCH2Br 120 MeOCH2Br 400
kr du déplacement SN2 par NaOH CH3CH2Br 1 CH2=CH2CH2Br 40 MeCO2CH2Br 100 PhCH2Br 120 MeOCH2Br 400 liens plus longs que normal 1.3.3 Facteurs influençant la SN : le substrat

59 d+ CH3CH2Br 1 CH2=CH2CH2Br 40 MeO2CCH2Br 100 PhCH2Br 120 MeOCH2Br 400
kr du déplacement par NaOH CH3CH2Br 1 CH2=CH2CH2Br 40 MeO2CCH2Br 100 PhCH2Br 120 MeOCH2Br 400 alors? pourquoi + rapide? charge + est déjà là E charge + se développe d+ contribution importante?? Non. Instable C.R. 1.3.3 Facteurs influençant la SN : le substrat

60 attention au carbonyle
SN ou autre ? attention au carbonyle 2 sites réactifs a) PhMgBr THF b) H2O NaOEt HOEt 1.3.3 Facteurs influençant la SN : le substrat

61 attention au carbonyle
SN ou autre ? attention au carbonyle 2 sites réactifs a) LiAlH4 Et2O b) H2O Nucléophile dur Carbonyle réactif NaBH4 HOMe Nucléophile mou Carbonyle peu réactif 1.3.3 Facteurs influençant la SN : le substrat

62 Quels autres produits auraient pu se former?
Pratique toé ! HI + HOMe Quels autres produits auraient pu se former? Pourquoi ne se forment-ils pas? + t-BuOBMe2 Me2BBr + HBr MeOH excès PEC1.4 Les mécanismes de la substitution : SN1 ou SN2

63 SN1 et SN2 sur les cycles SN1 SN2 60º sp3 idéal 109º sp2 idéal 120º
90º 1.3.3 Facteurs influençant la SN : le substrat

64 SN1 et SN2 sur les cycles ajuste à 120º 90º
Même chose pour SN2 et pour cyclopropane ajuste à 120º E 90º C.R. 1.3.3 Facteurs influençant la SN : le substrat

65 SN1 et SN2 sur les cycles SN1
ka ~ka >ka E C.R. 1.3.3 Facteurs influençant la SN : le substrat

66 SN1 et SN2 sur les cycles SN2
<ka ka ~ka E C.R. 1.3.3 Facteurs influençant la SN : le substrat

67 Pratique toé Expliquez
SN1 Plus rapide SN1 Plus lent PEC 1.5 Facteurs influençant la SN : le substrat

68 Solvant aprotique Solvant protique
non-polaire polaire Solvant aprotique CH2Cl2 Et2O Solvant protique EtOH NH3 H2O 1.3.4 Facteurs influençant la SN : le solvant

69 SN1 E C.R. Gros effet sans importance petit effet Gros effet
Solvant moins polaire (CH2Cl2, hexane) Solvant plus polaire (AcOEt, DMF) Gros effet E sans importance petit effet Gros effet C.R. 1.3.4 Facteurs influençant la SN : le solvant

70 Solvants polaires protiques
difficile ponts-H 1.3.4 Facteurs influençant la SN : le solvant

71 Solvants polaires aprotiques
facile 1.3.4 Facteurs influençant la SN : le solvant

72 NaOH + H3C-Cl H3C-OH + NaCl
chargé neutre SN2 neutre chargé Solvant moins polaire Solvant polaire protique E petite décélération C.R. 1.3.4 Facteurs influençant la SN : le solvant

73 NaOH + H3C-Cl H3C-OH + NaCl
chargé neutre SN2 neutre chargé Solvant moins polaire Solvant polaire protique Solvant polaire aprotique E grande accélération petite décélération C.R. 1.3.4 Facteurs influençant la SN : le solvant

74 Et3N + H3C-Cl H3C-N+Et3 Cl— neutre neutre SN2 chargé
Solvant moins polaire Solvant polaire protique Solvant polaire aprotique E grande accélération grande accélération C.R. 1.3.4 Facteurs influençant la SN : le solvant

75 NaOH + H3C-NEt3Cl H3C-OH + NaCl + Et3N
chargé chargé SN2 neutre chargé neutre Solvant moins polaire Solvant polaire protique Solvant polaire aprotique E grande décélération grande décélération C.R. 1.3.4 Facteurs influençant la SN : le solvant

76 Soluble dans l’eau, insoluble dans les solvants organiques
KCN KCN Soluble dans les solvants organiques, insoluble dans l’eau 1.3.5 Facteurs influençant la SN : les transferts de phase

77 coordination sélective pour les cations
Éthers couronnes coordination sélective pour les cations K+ Na+ Li+ 18-C-6 15-C-5 12-C-4 1.3.5 Facteurs influençant la SN : les transferts de phase

78 coordination sélective pour les cations
Éthers couronnes coordination sélective pour les cations Li+ Na+ K+ 18-C-6 15-C-5 12-C-4 1.3.5 Facteurs influençant la SN : les transferts de phase

79 K+ ¯CN K+CN- K+CN- K+CN-
H2O K+CN- CH2Cl2 1.3.5 Facteurs influençant la SN : les transferts de phase

80 K+ ¯CN K+CN- K+CN- K+CN-
H2O K+CN- CH2Cl2 1.3.5 Facteurs influençant la SN : les transferts de phase

81 K+ ¯Br K+CN- K+CN- K+CN- K+CN-
H2O K+CN- K+ ¯Br CH2Cl2 1.3.5 Facteurs influençant la SN : les transferts de phase

82 K+ ¯CN K+Br- K+CN- K+Br- K+Br-
H2O K+Br- CH2Cl2 1.3.5 Facteurs influençant la SN : les transferts de phase

83 MeI + NaN3  MeN3 + NaI (vitesse relative DMF >100 000 ; H2O = 1)
Pratique toé MeI NaN3  MeN NaI (vitesse relative DMF > ; H2O = 1) PEC 1.6 Facteurs influençant la SN : le solvent

84 MeI + NaN3  MeN3 + NaI (vitesse relative DMF >100 000 ; H2O = 1)
Pratique toé MeI NaN3  MeN NaI (vitesse relative DMF > ; H2O = 1) PEC 1.6 Facteurs influençant la SN : le solvent

85 Comment obtenir une vitesse de 20 x 10-5 ML-1s-1 ??
Pratique toé SN1 ou SN2 ?? MeCO2H Me-I NaH dans le THF  MeCO2Me + NaI PhCH2CH2C(Me)2OH HI dans l'eau  PhCH2CH2C(Me)2I Comment obtenir une vitesse de 20 x ML-1s-1 ?? CH3CH2Cl + NaI  CH3CH2I + NaCl k = 5 x Lmol-1s-1 PEC 1.7 et 1.8 Facteurs influençant la SN : le solvent

86 Cl-CH2-C(Me)2-CH2-CH2-Cl + NaI (1 équiv.)  ??
Pratique toé Cl-CH2-C(Me)2-CH2-CH2-Cl + NaI (1 équiv.)  ?? Cl-C(Me)2-CH2-CH2-Cl + H2O (solvant)  ?? PEC 1.9 Facteurs influençant la SN : le solvent

87 migration H–Br H2O C + A B élimination D + + F + E 1.4 Réactions en compétition avec la SN

88 E C.R. Petite leçon de diagramme d’énergie F B D E C
1.4 Réactions en compétition avec la SN

89 Carbocation protostérol I
La nature et les migrations de carbones et d’hydrogènes Carbocation protostérol I Lanostérol Cholestérol 1.4 Réactions en compétition avec la SN

90 Nucléophilie Vs basicité
EtONa EtOH + EtOH NaBr 90% 10% 1.4 Réactions en compétition avec la SN

91 Nucléophilie Vs basicité
EtONa EtOH + EtOH NaBr 90% 10% F- RO- R2N- R3C- NC- Cl- Br- N3- I- PhS- Forte basicité Forte nucléophilie Br- F- Placez les nucléophiles/bases sur l’échelle R2N- Cl- NC- I- PhS- N3- R3C- 1.4 Réactions en compétition avec la SN

92 Nucléophilie Vs basicité
EtONa EtOH + EtOH NaBr 90% 10% EtONa EtOH Attention ! Faites une prédiction EtONa EtOH Faites une prédiction 1.4 Réactions en compétition avec la SN

93 Quels autres produits auraient pu se former?
Pratique toé t-BuOK t-BuOH + 65% 15% Quels autres produits auraient pu se former? Expliquez la sélectivité observée Expliquez la différence avec la réaction ci-dessous. H2O + 55% 25% PEC 1.9 Facteurs influençant la SN : le solvent