Particularités pharmacologiques des traitements inhalés

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1 Particularités pharmacologiques des traitements inhalés
Pr Mathieu Molimard CHU & Université de Bordeaux

2 La voie inhalée Meilleur rapport bénéfice risque
Problématiques spécifiques Particularités PK/PD Difficultés de l’inhalation Multiplicité des dispositifs

3 Evaluation des traitements inhalés
In vitro Détermination des caractéristiques du système d’inhalation In vivo Expérimental (nombre limité de patients) Dépôt bronchique Etudes d’utilisation Etudes Pharmacodynamiques Essais cliniques randomisés Patients sélectionnés, La capacité d’utilisation du système est un critère d’inclusion de toutes les études de phase 3+++

4 Pénétration des particules
Taille des particules Impaction : énergie cinétique

5 Pénétration des particules
Taille des particules Impaction : énergie cinétique Sédimentation : gravité

6 Pénétration des particules
Taille des particules Impaction : énergie cinétique Sédimentation : gravité Diffusion : mvt brownien

7 Impacteur en Cascade d’Andersen à 8 étages

8 Distribution et taille des particules
70 60 Béclométasone en suspension MMAD= 3,5 µm Béclométhasone solution MMAD= 1,26 µm 50 % de la dose délivrée 40 30 20 10 Taille des particules (microns) > 10 µm 9,0-10,0 µm 5,8-9,0 µm 4,7-5,8 µm 3,3-4,7 µm 2,1-3,3 µm 1,1-2,1 µm 0,65-1,1 µm 0,43-0,65 µm « Oropharynx » 4

9 Mesure scintigraphique du dépôt
94 % 4 % 30 % 51 % MMAD 3µm MMAD 1,26µm n=12 Leach CL. Respir Med 1998 5

10 VEMS et granulométrie Amélioration du VEMS (ml) Effet 200 µg ventoline
au screening 1,5 µm 500 Amélioration du VEMS (ml) Placebo 60 120 Temps (min) 10 20 40 60 Dose salbutamol cumulée µg Usmani et al J Appl Physiol 2003

11 Corticoïdes inhalés Mécanisme d’action : Effet corticoïde topique
Poumon 4-50% déposé dans les bronches Circulation générale Absorption (poumon) Fraction biodisponibilité orale Cavité buccale & pharynx Fraction déglutie 60-90% EI systémiques Foie Absorption par l’estomac Inactivation par 1er passage hépatique Tractus GI

12 Moyenne de la variation du VEMS (%)
Comparaison de puissance corticoïde Dose réponse des corticoïdes sur le VEMS 30 20 Moyenne de la variation du VEMS (%) 10 Semaines 1 2 3 4 5 6 Béclo solution 1µ 800 µg/j Béclo suspension 3µ 800 µg/j Busse et al JACI 1999

13 Dose réponse des corticoïdes sur le VEMS
30 20 Moyenne de la variation du VEMS (%) 10 Semaines 1 2 3 4 5 6 Béclo solution 1µ 800 µg/j Béclo suspension 3µ 800 µg/j Béclo solution 1µ 400 µg/j Béclo solution 1µ 100 µg/j Busse et al JACI 1999

14 Dose réponse des corticoïdes sur le VEMS
30 20 Moyenne de la variation du VEMS (%) 10 Semaines 1 2 3 4 5 6 Béclo solution 1µ 100 µg/j Béclo suspension 3µ 100 µg/j Béclo solution 1µ 400 µg/j Béclo solution 1µ 800 µg/j Béclo suspension 3µ 800 µg/j Béclo suspension 3µ 400 µg/j Busse et al JACI 1999

15 Méthode de Finney Estimation de la puissance relative d’un médicament / standard de référence Méthode Établir l’effet-dose pour chaque produit Démontrer la linéarité de la réponse en fonction du logarithme de la dose pour chaque produit Vérifier le parallélisme des droites dans l’intervalle de doses sélectionnées Effet mesuré Produit A Produit B y Log10 (dose) Finney DJ. Statistical method in biological assay. 3rd ed. New York: Macmillan; 1978

16 Bornage supérieur Bornage supérieur
VEMS 100% 80% Temps Bornage supérieur ++Nécessite une marge d’amélioration (VEMS<80%)

17 Passage systémique des corticoïdes Méthode de Finney
Wilson et al BJCP 1999

18 Pharmacocinétique Taux sériques moyens de Beclo OH totale après administration de béclométasone 1,26 µm ou 3,5 µm Après 1 prise 1 000 800 600 400 200 2 4 6 8 10 12 (nmol/L) heures Beclo 1,26 µm 100 µg Beclo 1,26 µm 200 µg Beclo 1,26 µm 400 µg Beclo 3,5 µm 400 µg Harrison al. J Pharm Pharmacol 1999 15

19 Géométrie des voies aériennes et biodisponibilité
Harrison thorax 2003

20 Corticoïdes inhalés Posologies dans l’asthme adulte
Diminuer la posologie par 2 chez l’enfant Diminuer la posologie par 2,5 formulation 1µm Faible Moyenne Forte Béclométasone µg/j > µg/j >1000 µg/j Budésonide µg/j > µg/j >800 µg/j Ciclésonide 80 µg/j 160 µg/j µg/j Fluticasone µg/j > µg/j >500 µg/j Mométasone 200 µg/j 400 µg/j 800 µg/j

21 Effets indésirables des corticoïdes inhalés
Locaux Candidose oropharyngée Gêne pharyngée, raucité voix, dysphonie Généraux A forte dose (forte dose / 2 chez l’enfant) Amincissement cutané, hématomes sous-cutanés Insuffisance surrénalienne, Cushing Raréfaction tissu osseux  Rinçage buccal après inhalation  Posologie minimale efficace +++

22 Particularités de l’inhalation
Flacons aérosols doseurs (spray) - pressurized metered-dose inhaler (pMDI) Poudres pour inhalation - dry powder inhaler (DPI) Aerolizer® Autohaler® Diskus® Turbuhaler®

23 Utilisation des inhalateurs
La bonne utilisation des systèmes est essentielle La mauvaise utilisation des sprays a largement été décrite L’utilisation des autres systèmes semble simple Tout va bien dans les études cliniques… En pratique… Mathieu Molimard

24 Utilisation en médecine générale
Etude observationnelle Vérification de l’utilisation de l’inhalateur habituel du patient 575 médecins généralistes ont inclus patients Inhalateurs : Aerolizer® (n=769), AutohalerTM (n=728), Diskus® (n=894), Spray (n=552), Turbuhaler® (n=868) Mathieu Molimard Molimard et al , J aerosol med 2003

25 Au moins une erreur * * * Patients (%) 90 Spray [73-80] 80 70
AutohalerTM [52-59] * 60 Turbuhaler® [51-58] * 50 Aerolizer® [50-57] Patients (%) Diskus® [46-53] 40 30 20 M.M. 10 * P < 0,05 par rapport au meilleur résultat [intervalle de confiance à 95%]

26 Erreur grave : Susceptible d’affecter significativement le dépôt
Ne pas inhaler par la bouche quelque soit le système Expirer dans un système poudre Selon le système Aerolizer® : Ne pas mettre la gélule, ne pas appuyer sur les boutons et relâcher Autohaler® : Ne pas lever le levier Diskus® : Ne pas pousser le levier Spray : Mauvaise coordination main-poumon Turbuhaler® : Absence d’aller et retour, armement horizontal M.M.

27 Particularités de l’inhalation
Difficultés d’utilisation : nécessité d’éducation et vérification+++ Au moins une erreur grave 40 Turbuhaler® [29-35] * 30 Spray [24-32] * Patients (%) 20 10 Aerolizer® [10-14] AutohalerTM [9-14] Diskus® [9-13] * P < 0,05 par rapport au meilleur résultat [intervalle de confiance à 95 %]

28 Dr House

29 Conclusion Traitements inhalés
Excellent rapport bénéfice risque Nécessité recherche traitement minimal efficace Spécificité de mesure d’efficacité et de rapport de dose Multiplicité des systèmes Éducation Vérification utilisation