LE MYELOME MULTIPLE Coordinateur : Pr Philippe MOREAU

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1 LE MYELOME MULTIPLE Coordinateur : Pr Philippe MOREAU
Rédacteurs : Dr Claire FABRE Dr Murielle ROUSSEL Dr Eric VOOG

2 SOMMAIRE BIOLOGIE ET PHYSIOPATHOLOGIE INDUCTION SUJET JEUNE
INDUCTION SUJET JEUNE MAINTENANCE SUJET JEUNE TRAITEMENT INITIAL ET MAINTENANCE SUJET ÂGE RECHUTES NOUVELLES DROGUES ET NOUVELLES ASSOCIATIONS TAKE HOME MESSAGES

3 BIOLOGIE ET PHYSIOPATHOLOGIE

4 Rôle pronostique des miRNA ?
Les miRNA sont de petits fragments d’ARN non codants impliqués dans la régulation post-transcriptionnelle (rôle important dans la croissance et la différenciation cellulaire). Le profil d’expression des miRNA des plasmocytes de 45 patients d’un essai du HOVON a été comparé à 4 sujets sains. Le profil d’expression des miRNA est dérégulé et les patients peuvent être répartis en 4 groupes MAIS :  pas de corrélation avec la cytogénétique  pas de valeur pronostique  Ne semble donc pas en mesure de se substituer à la cytogénétique par FISH S. Corthals et al., ASH 2010, # 302

5 Y a t-il un facteur moléculaire prédisposant à la neuropathie périphérique (NP) induite par le bortézomib ? Étude menée chez 369 patients de l’essai VAD vs PAD (HOVON) Comparaison de :  Polymorphisme nucléotidique de zones fonctionnelles sélectionnées  GEP des plasmocytes malins purifiés NP précoce (> 1er cycle)  « up-regulation » des gènes impliqués dans l’apoptose NP tardive (> 2ème cycle)  « up-regulation » des gènes impliqués dans l’inflammation et la réparation de l’ADN Vraisemblable interaction fonctionnelle entre le « contexte génétique » du patient et le GEP des plasmocytes malins NP induite par la vincristine = gènes différents  La NP du bortézomib repose donc sur plusieurs mécanismes moléculaires A. Broyl et al., ASH 2010, # 304

6 Le profil d’expression génique (GEP) peut-il prédire la RC ?
Étude (collaborative Boston/IFM) du GEP de 128 patients d’un essai de 1ère ligne de l’IFM (RC = 56%) Plasmocytes purifiés recueillis au diagnostic Multiples modèles mathématiques  Le GEP seul ne permet pas de prédire la RC au traitement Plusieurs explications ?  Epissage alternatif  Régulation par les miRNA  Modifications post-translationnelles… SB. Amin et al., ASH 2010, # 306

7 Bonne nouvelle pour les fondamentalistes
Un modèle murin unique a été créé permettant de recréer un « environnement médullaire humain » Les applications sont nombreuses et exaltantes :  Meilleure compréhension de la physiopathologie de l’atteinte osseuse  Mesure de l’efficacité de nouvelles thérapeutiques RW. Groen et al., ASH 2010, # 981

8 INDUCTION SUJET JEUNE

9 Essai IFM 2008 : Intérêt du RVD en induction et en consolidation (Phase II)
RVD x 3 Endoxan de recueil Mel 200 RVD x 2 Rev x 1 an Revlimid® 25 mg/j J1 à 14 ; Velcade® 1,3 mg/m2 J1, 4, 8, 11 ; Dexaméthasone 40 mg à J1, 8, 11. Revlimid® en entretien : 10 mg/j (puis 15 mg si bonne tolérance) Prophylaxie des complications thrombo-emboliques par aspirine et des complications virales par valaciclovir Sont présentés les résultats de l’induction et de la consolidation (n : 31pts) Âge médian : 58 ans (33-65) ; ISS I/II/III : 16/10/5; t(4; 14) : 15% ; del 17p : 23% Neuropathie sensitive grade 1/2 n=21 (68%) ; induction n=17 (55%) ; consolidation n= 4 (13%) Toxicités grade 3/4 : neutropénie 39%, neuropathie périphérique : 0 M. Roussel et al., ASH 2010, # 624

10 Essai IFM 2008 : Intérêt du RVD en induction et en consolidation (Phase II)
Après Induction Après ASCT Après Consolidation n % sCR 4 13 8 26 12 38 CR 3 10 CR+sCR 7 23 11 36 15 48 VGPR 39 32 ≥ VGPR 19 62 21 68 84 PR ORR 29 94 28 91 SD 2 6 1 out of trial total 31 100 Donc : Faisabilité démontrée (en particulier peu de toxicité neurologique) Efficacité forte : 48% RC et 84% VGPR !!! Préfigure le prochain essai IFM sujets jeunes M. Roussel et al., ASH 2010, # 624

11 Carfilzomib, Lénalidomide et Dexaméthasone – CRD 1ère ligne Phase I/II
Carfilzomib : inhibiteur irréversible de protéasome avec meilleur profil de tolérance (moins de neuropathies périphériques) par rapport au bortézomib Carfilzomib (20 à 36 mg/m2 J1, 2, 8, 9, 15, 16) ; Rev (25 mg/j J1 à 21) Dex (40/20 mg / semaine p.o. cycles 1-4/5-8). Reprise à J28. Après 8 cycles, consolidation possible Si obtention d’une ≥ RP possibilité de cytaphérèse puis d’une autogreffe après 4 cycles Résultats (N = 27 patients) Pas de toxicité neurologique. Toxicité hématologique modérée. MTD non atteinte Après 8 cycles ≥ PR 100% ; ≥ VGPR 83% ; CR/nCR 67%  Association prometteuse, à suivre AJ. Jakubowiak et al., ASH 2010, # 862

12 Etude de Phase III PETHEMA/GEM sur le traitement d’induction avant Autogreffe (ASCT) dans le Myélome Multiple : Supériorité de VTD sur TD et VBMCP/VBAD plus Bortézomib Design de l’étude : MM De "novo" symptomatique < 65 ans Etude de phase III randomisée comparant 3 régimes d’induction avant autogreffe 1ère randomisation VBMCP/VBAD x 4 + BORTEZOMIB x2 ** (QT+V) THALIDOMIDE/ DEXAMETHASONE * x6 (TD) THAL/DEX */ BORTEZOMIB ** x6 (VTD) ASCT (MEL200) This oral by Moreau et al., is from a large, randomized phase 3 study comparing subcutaneous (SC) bortezomib to the conventional IV formulation in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. The primary endpoint is ORR after 4 cycles, and the secondary endpoints are CR, nCR, VGPR after 4 cycles, ORR after 8 cycles, duration of response, TTP, PFS, OS, TTR, along with safety, tolerability and PK/PD data. 2nde randomisation INTERFERON-α2b THALIDOMIDE THALIDOMIDE/BORTEZOMIB * Thalidomide: 200 mg/j ; Dexaméthasone : 40 mg J1-4, J9-12 ** Bortézomib : 1.3 mg/m2 J1,4,8, et J11 TD et VTD à 4 semaines d’intervalle L. Rosiñol et al., ASH 2010, # 307

13 VTD vs TD p=0.002 VTD vs QT+V p=0.02
Etude de Phase III PETHEMA/GEM sur le traitement d’induction avant Autogreffe (ASCT) dans le Myélome Multiple : Supériorité de VTD sur TD et VBMCP/VBAD plus Bortézomib Résultats : QT + V TD VTD RC à l’induction 21% 14 % 35 % VTD vs QT+V p=0.01 VTD vs TD p=0.0001 RC post-autogreffe 38 % 24 % 46 % VTD vs QT+V p=0.2 VTD vs TD p=0.004 Progression 40 % 12% VTD vs TD p=0.02 Evénements indésirables de grade 3-4 94 70 90 PFS (à 27 mois) 38 mois 27 mois Non atteinte VTD vs TD vs QT+V p=0.006 MM à cytogénétique défavorable t(4;14), (t14;16), del 17p QT + V TD VTD RC 22 % 0 % 35 % VTD vs TD p= VTD vs QT+V p=0.02  Cette étude montre la supériorité du régime d’induction par VTD en termes de RC avant et après autogreffe, en PFS  Le bénéfice s’observe aussi chez les patients à cytogénétique défavorable L. Rosiñol et al., ASH 2010, # 307

14 VTD vs TD en induction et consolidation avant et après double Autogreffe : Résultats de l’étude du GIMEMA Randomisation n = 236 n = 238 Induction (3 cycles tous les 21 jours) Bortézomib-Thal-Dex (VTD) V 1.3 mg/m2 J1, 4, 8, 11 T 200 mg/j D 320 mg/cycle Induction (3 cycles tous les 21 jours) Thal-Dex (TD) T 200 mg/jour D 320 mg/cycle Double ASCT Consolidation (2 cycles de 35 jours) Bortézomib-Thal-Dex (VTD) V 1.3 mg/m2 1 fois/semaine T 100 mg/d de J1 à J70 D 320 mg/cycle Consolidation (2 cycles de 35 jours) Thal-Dex T 100 mg/j de J1 à J70 D 320 mg/cycle Maintenance : Dex M. Cavo et al., ASH 2010, # 42

15 VTD vs TD en induction et consolidation avant et après double Autogreffe : Résultats de l’étude du GIMEMA Effets indésirables non hématologiques de Grade 3/4 lors de la consolidation Efficacité VTD (n=236) TD (n=238) Induction ≥ nCR 31% 11% HDM 1 52% HDM 2 55% 41% Consolidation 62% 45% Efficacité VTD (n=165) TD (n=165) p Evénements indésirables tous Grade 3 ou 4 18 (10.9) 17 (10.3) 0.85 Evénements indésirables non hématologiques tous Grade 3 ou 4 14 (8.5) 16 (9.7) 0.70 Evénement Gastro-intestinal (hors constipation) 3 (1.8) 1 (0.6) 0.31 Neuropathies Périphériques 2 (1.2) 0.15 Infections (hors zona) 7 (4.2) 0.19 Zona 1.00 Rash cutané TVP Bonne faisabilité de la consolidation VTD sans toxicité majeure avec 11% d’EI de grade 3/4 M. Cavo et al., ASH 2010, # 42

16 Survie sans Progression - Suivi médian 36 mois
VTD vs TD en induction et consolidation avant et après double Autogreffe : Résultats de l’étude du GIMEMA Survie sans Progression - Suivi médian 36 mois Mois 100 60 20 40 80 37% réduction relative du risque de progression ou décés dans le bras VTD 48 42 36 30 24 18 12 6 VTD TD HR 0.63 [CI: ] p = Probabilité à 3 ans (%) p=0.0057 VTD : 68 TD : 56 Probabilité de survie avec progression t(4;14)-positive p=0.6 t(4;14)-negative PFS améliorée dans le groupe VTD, pour patients avec anomalies cytogénétiques (del13, t(4;14), del17) Mauvais pronostic de la t(4.14) gommé ? Pas de différence de survie entre les 2 bras (poids du rattrapage) M. Cavo et al., ASH 2010, # 42

17 Evaluation de la rémission moléculaire après consolidation par VTD ou VD (GIMEMA) ; sous-analyse de l’essai VTD vs VD, Cavo Lancet 2010dec3 VTD autogreffe VTD x 2 R VD autogreffe VD x 2 Inclusion Patients en CR ou nCR avant la consolidation Présence d’un réarrangement des chaînes lourdes dans les plasmocytes (au diagnostic) Évaluation de la maladie résiduelle par PCR qualitative et quantitative à J0 et 70 de la consolidation (réarrangement IgH) VTD (N = 35) VD (N = 32) MRD non détectable à J0 39% 31% MRD non détectable à J70 64% 48% PCR quantitative - 5 log - 1 log RC moléculaire 45,5% 37,5%  La consolidation par VTD réduit la maladie résiduelle / VD  L’obtention d’une RC moléculaire augmente la PFS C. Terragna et al., ASH 2010, # 861

18 Induction à base de Bortézomib : impact dans le Myélome Multiple de haut risque cytogénétique au diagnostic Quel est l’impact d’un traitement d’induction à base de bortézomib dans des myélomes de haut risque cytogénétique au diagnostic ? Stratification des patients en fonction du risque cytogénétique 218 patients 5 cycles VTD 181 patients 9 cycles VMP 191 patients 9 cycles VMPT Traitement à base de bortézomib 590 patients T(4;14)±del(13q) 84 (14%) Del(17p)±del(13q) 54 (9%) T(4;14)±del(17p) ±del(13q) 16 (3%) Pas d’anomalies cytogénétiques 261 pts (44%) Del(13q) seule 175 pts (30%) T(4;14)del(17p) 154 pts (26%) Design de l’étude : Myélome multiple au diagnostic, données de cytogénétiques (FISH) disponibles dans 100 % des cas This oral by Moreau et al., is from a large, randomized phase 3 study comparing subcutaneous (SC) bortezomib to the conventional IV formulation in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. The primary endpoint is ORR after 4 cycles, and the secondary endpoints are CR, nCR, VGPR after 4 cycles, ORR after 8 cycles, duration of response, TTP, PFS, OS, TTR, along with safety, tolerability and PK/PD data. M. Cavo et al., ASH 2010, # 781

19 PFS des patients stratifiés selon les anomalies cytogénétiques
Induction à base de Bortézomib : impact dans le Myélome Multiple de haut risque cytogénétique au diagnostic 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 PFS 12 24 36 48 60 mois t(4;14) del(13q) both 60* 49 24* % à 34 mois * p=0.0008 Pas d’anom. del(13q) seule t(4;14)±del(17p) % à 40 mois 53 54 47 PFS des patients stratifiés selon les anomalies cytogénétiques PFS des patients stratifiés selon les anomalies cytogénétiques de haut risque This oral by Moreau et al., is from a large, randomized phase 3 study comparing subcutaneous (SC) bortezomib to the conventional IV formulation in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. The primary endpoint is ORR after 4 cycles, and the secondary endpoints are CR, nCR, VGPR after 4 cycles, ORR after 8 cycles, duration of response, TTP, PFS, OS, TTR, along with safety, tolerability and PK/PD data. N’ont pas d’effet adverse sur la survie :  del 13q isolée  del 17p isolée Ont un pronostic très péjoratif sur la survie : t(4;14) et del17p associées M. Cavo et al., ASH 2010, # 781

20 Induction à base de Bortézomib : impact dans le Myélome Multiple de haut risque cytogénétique au diagnostic 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 12 24 36 48 60 mois VMPT VMP 46 39 % à 33 mois PFS t(4;14) ± del(17p) VTD TD 68 40 p=0.007 PFS des patients à haut risque cytogénétique randomisés selon le traitement This oral by Moreau et al., is from a large, randomized phase 3 study comparing subcutaneous (SC) bortezomib to the conventional IV formulation in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. The primary endpoint is ORR after 4 cycles, and the secondary endpoints are CR, nCR, VGPR after 4 cycles, ORR after 8 cycles, duration of response, TTP, PFS, OS, TTR, along with safety, tolerability and PK/PD data. La survie n’est pas impactée par le pronostic défavorable de la t(4;14)  On s’achemine vers un traitement « sur mesure » avec une induction (tri ou quadrithérapie) adaptée au risque cytogénétique du patient M. Cavo et al., ASH 2010, # 781

21 MAINTENANCE SUJET JEUNE

22 Maintenance par Lénalidomide après transplantation dans le Myélome : Analyse finale IFM 2005-02. 
La rechute post-autogreffe est liée à la persistance de la maladie résiduelle Utiliser en maintenance les nouveaux IMiDs apparaît intéressant à tester, la thalidomide n'ayant pas fait la preuve d'un gain en survie. Design de l’étude : Etude de phase III randomisée contre placebo 614 patients inclus Patients < 65 ans, sans progression de la maladie, ≤ 6 mois après ASCT en 1ère ligne Randomisation : stratification selon β2M, del13, VGPR Consolidation : Lénalidomide seul 25 mg/j p.o. J1-21 tous les 28 jours pdt 2 mois Bras A : Placebo (n=307) jusqu’à rechute Bras B : Lénalidomide (n=307) mg/j jusqu’à rechute Levée d’aveugle en cours d’étude car supériorité en PFS du bras B Suivi médian 34 mois depuis la randomisation, 44 mois depuis le diagnostic M. Attal et al., ASH 2010, # 310

23 Maintenance par Lénalidomide après transplantation dans le Myélome : Analyse finale IFM 2005-02. 
Bras A (n = 307) Lénalidomide Bras B (n = 307) Placebo Meilleure réponse CR (IF -)  VGPR 25 % 76 % 23 % 71 % p = 0.5 p = 0.13 Effets secondaires de grade 3-4 Neutropénie/neutropénie fébrile Thrombose veineuse Neuropathies périphériques 43 % 2 % 0.7 % 14 % 0 % 0.3 % Interruption du traitement pour effet secondaire 21 % 15 % NS PFS à la randomisation 0.25 0.50 0.75 1.00 6 12 18 24 30 36 42 Lénalidomide (n=307) Placebo p < 10-8 Suivi médian : 34 mois après randomisation, 44 mois après le diagnostic OS après randomisation 0.25 0.50 0.75 1.00 6 12 18 24 30 36 42 Lénalidomide Placebo M. Attal et al., ASH 2010, # 310

24 Maintenance par Lénalidomide après transplantation dans le Myélome : Analyse finale IFM 2005-02. 
Le lénalidomide en consolidation pendant 2 mois améliore significativement les taux et la qualité de réponses (p< ) Le lénalidomide en maintenance améliore considérablement la PFS (p< 10-8), sans amélioration du taux de réponse : il s’agit d’un vrai effet de maintenance et non de conso, comme observé avec le thalidomide Le bénéfice en PFS s’observe dans tous les groupes de risque (ß2-microglobuline < ou > 3 mg/L ; cytogénétique del13 + ou – et réponse post-autogreffe CR/VGPR vs non CR/VGPR) En analyse multivariée, les facteurs prédictifs de PFS sont :  La maintenance par lénalidomide (p< 10-7)  La qualité de la réponse post-consolidation (p< 0.001)  Sur la base de l’étude IFM , la question d’instaurer systématiquement un traitement de maintenance post-autogreffe peut se poser (!! Hors AMM pour l’instant)  C’est un traitement bien toléré, qui réduit le risque de progression de 50 %  Avec un suivi plus long, on attend de voir le bénéfice sur la survie globale M. Attal et al., ASH 2010, # 310 Références : ASCO 2010 (Abstract 8018)

25 La maintenance par Lénalidomide au long cours améliore la PFS des patients avec MM de haut risque cytogénétique (IFM ) 488 patients inclus dans le protocole IFM étaient analysables au diagnostic pour del 13, t(4;14) et del(17p) ; del 13 retrouvée chez 45% des patients, t(4;14) chez 13,3% des patients et del(17p) (dans au moins 60% des plasmocytes) chez 6,6% des patients. PFS médiane (à partir de la date de randomisation) :  del 13 = 20 mois dans le bras placebo vs 36 mois dans le bras lénalidomide, p<0.001  t(4;14) =15 mois dans le bras placebo vs 27 mois dans le bras lénalidomide, p<0.04  del(17p) =14 mois dans le bras placebo vs 29 mois dans le bras lénalidomide, p<0.02 La PFS est améliorée chez les patients porteurs de del 13 à la différence de la maintenance par Thalidomide mais l’amélioration pour les patients porteurs del 17 ou t(4;14) est marginale… H. Avet-Loiseau et al., ASH 2010, # 1944

26 PFS pour les patients del(13)
IFM : PFS globale 1.00 0.75 0.50 0.25 0.00 42 36 30 24 18 12 6 p<0.0001 Placebo PFS pour les patients del(13) 1.00 0.75 0.50 0.25 0.00 Lénalidomide Lénalidomide p<0.001 Placebo 42 36 30 24 18 12 6 PFS pour les patients del(17p) > 60% 1.00 0.75 0.50 0.25 0.00 42 36 30 24 18 12 6 p<0.02 Placebo PFS pour les patients t(4;14) 1.00 0.75 0.50 0.25 0.00 42 36 30 24 18 12 6 p<0.04 Placebo Lénalidomide Lénalidomide La PFS est améliorée chez les patients porteurs de del 13 à la différence de la maintenance par Thalidomide mais l’amélioration pour les patients porteurs del 17 ou t(4;14) est marginale…  La maintenance par lénalidomide au long cours améliore la PFS des patients avec MM de haut risque cytogénétique (IFM ) H. Avet-Loiseau et al., ASH 2010, # 1944 26

27 Maintenance par Lénalidomide vs placebo : Essai de phase III CALGB 100104
Evaluation jours post-autogreffe Inclusion Randomisation Mel Autogreffe Stade I-III < 70 ans Au moins 2 cycles d’induction Maladie stable au minimum  1 an après début du traitement 2 x 106 CD34 cells/kg Placebo CR PR SD Lénalidomide 10 mg/j avec ↑↓ (5-15 mg) Stratification selon β2M au diagnostic ET utilisation d’Imids en induction 568 patients inclus entre 04/2005 et 07/2009 dans 47 centres, 554 patients avec données complètes Levée d’aveugle en 12/2009 car objectif principal atteint avec 33% événements requis 460 patients analysés pour cette 3ème analyse intermédiaire : 231 patients dans le bras LEN vs 229 dans le bras Placebo, 74% des patients ont reçu du lénalidomide ou du thalidomide avant l’inclusion PL. McCarthy et al., ASH 2010, # 37 27

28 Temps jusqu’à Progression
Maintenance par Lénalidomide vs placebo : Essai de phase III CALGB Temps jusqu’à Progression 1,0 0,6 0,2 0,0 0,4 500 Délai depuis autogreffe (j) 1000 Probabilité 0,8 1500 TTP médian : 42,3 mois Placebo (n=95/229) Lénalidomide (n=46/231) Suivi médian 17,5 mois HR 0,39 (95% CI,0,27-0,56) p < Décès : 19 patients dans le bras LEN vs 28 patients dans le bras Placebo, p=0,13  En nov. 2010, 122 patients du bras LEN sont toujours sous traitement PL. McCarthy et al., ASH 2010, # 37

29 Délai depuis autogreffe (j)
Maintenance par Lénalidomide vs placebo : Essai de phase III CALGB Survie globale 1,0 Placebo (n=24/229) Lénalidomide (n=13/231) Suivi médian 17,5 mois 86 patients du bras Placebo ont reçu secondairement le Lénalidomide 0,8 0,6 Probabilité 0,4 0,2 p non significatif 0,0 500 1000 1500 Délai depuis autogreffe (j) A noter, 24 seconds cancers : 15 dans le bras LEN (6 bras Placebo) dont 3 LAM/MDS, 1 LAL et 1 MH PL. McCarthy et al., ASH 2010, # 37

30 Maintenance par Lénalidomide vs placebo : Essai de phase III CALGB 100104
Tolérance et toxicités : 405 patients analysés   Toxicités hématologiques :  Grade 3/4: 45% pour le bras LEN vs 11% pour le bras Placebo, p< Thrombopénie Grade 3-5 (13% vs 4%, p=0.0009), neutropénie Grade (43% vs 9%, p<0.0001), anémie Grade 3-5 (4% vs 1%, p=0.0629) Toxicités non hématologiques :  Grade 3/5 : 33% pour le bras LEN vs 25% pour le bras Placebo, Fatigue Grade 3-5 (5% vs 4%, p=0.4736), neutropénie fébrile Grade (6% vs 2%, p=0.0329), infections autres Grade 3-5 (16% vs 5%, p=0.0012) Taux d‘arrêt du traitement (en dehors des progressions)  dû aux EI : 27/231 (12%) dans le bras LEN vs 2/208 (1%), dans le bras Placebo  pour autres raisons : (20%, 46/231 dans le bras LEN vs 7%, 14/208 dans le bras Placebo Cet essai important a été cloturé prématurément, en raison d’un avantage significatif du bras maintenance par lenalidomide sur l’objectif principal : le TTP. La maintenance par lenalidomide est tout à fait tolérable (12 % d’arrêt du lenalidomide pendant la maintenance pour effets secondaires). Il n’y pas de différence en termes de survie, mais le suivi médian est court (<2 ans). NB: à la clôture précoce de l’essai, les patients du bras placebo ont pu recevoir du lenalidomide. PL. McCarthy et al., ASH 2010, # 37

31 PAD vs VAD suivi de Melphalan forte dose et maintenance par Bortézomib ou Thalidomide : Essai randomisé de phase III HOVON-65/GMMG-HD4 800 patients MM Stade II ou III, Age 18–65 Randomisation 3 x VAD 3 x PAD CAD + GCSF CAD + GCSF MEL PBSCT MEL PBSCT Pour les patients allemands  PR MEL PBSCT Allogreffe Pour les patients allemands  PR MEL PBSCT Thalidomide 50 mg/jour pendant 2 ans Bortézomib 1.3 mg/m2/2 semaines pendant 2 ans P. Sonneveld et al., ASH 2010, # 40

32 Présentation axée sur les résultats de la maintenance
PAD vs VAD suivi de Melphalan forte dose et maintenance par Bortézomib ou Thalidomide : Essai randomisé de phase III HOVON-65/GMMG-HD4 Présentation axée sur les résultats de la maintenance Taux de réponse Réponses A=VAD B=PAD Post HDM1 CR+nCR ≥ VGPR 15% 36% 30% 61% Per protocole 34% 55% 49% 76% Amélioration des réponses SD à PR < VGPR à VGPR < nCR à nRC < RC à RC 4% 13% 12% 10% 1% 11% P. Sonneveld et al., ASH 2010, # 40

33 PAD vs VAD suivi de Melphalan forte dose et maintenance par Bortézomib ou Thalidomide : Essai randomisé de phase III HOVON-65/GMMG-HD4 Faisabilité maintenance : Bras A, 64% ont reçu la maintenance prévu dont 29% pendant 2 ans, 71% ont arrêté majoritairement pour toxicité (29%), progression (34%) Bras B, 56% ont reçu la maintenance prévue dont 49% pendant 2 ans, 51% ont arrêté majoritairement pour progression (35%) et SEULEMENT 9% toxicité Effets secondaires G2-4 A B Neuropathie périphérique 2/4 41% 23% Infections 53% 64% Troubles digestifs 17% Landmark analysis de l’impact de la maintenance après le dernier traitement intensif : Bénéfice de bortézomib vs thalidomide, p = 0.08, donc tendance seulement !! P. Sonneveld et al., ASH 2010, # 40

34 PFS à partir de la dernière autogreffe
PAD vs VAD suivi de Melphalan forte dose et maintenance par Bortézomib ou Thalidomide : Essai randomisé de phase III HOVON-65/GMMG-HD4 Suivi médian 40 mois PFS à partir de la dernière autogreffe OS à 36 mois : 70% vs 78% 100 HR = 0.82 ( ), p=0.08 100 B : PAD-Vel 75 B : Bortézomib 75 A : VAD-T 50 A : Thal Pourcentage cumulé 50 Pourcentage cumulé HR = 0.73 ( ), p=0.02 25 25 A VAD B PAD 282 303 171 165 N F A VAD B PAD 373 371 120 93 N F 12 24 36 mois 48 12 24 36 mois 48 At risk At risk A VAD B PAD 292 303 215 257 138 167 53 50 8 12 A VAD B PAD 373 371 320 336 290 306 174 191 63 79  Amélioration de la PFS et OS dans les sous-groupes de mauvais pronostic par le bortézomib : insuffisance rénale, t4;14 et del 17p P. Sonneveld et al., ASH 2010, # 40

35 Le Bortézomib améliore le pronostic des Myélomes avec gain du 1q21 et t(4; 14) : Essai HOVON-65/GMMG-HD4 VAD x 3 – autogreffe – entretien par thal 50 mg/j x 2 ans R PAD x 3 – autogreffe – entretien par bortézomib x 2 ans VAD (N = 127) PAD (N = 131) del 17p t(4; 14) gain 1q21 12% 16,3% 33,1% 6,4% 13,4% 34,4% PFS (mois) t (4; 14) Pas de t (4; 14) pas de gain 1q21 18 36 22 41 40 30 OS (à 3 ans) pas de t (4; 14) 39% 79% 59% - 76% 87% 83% NB : effet possiblement favorable du bortézomib sur la SSP des patients avec del 17p mais pas assez de patients H. Goldschmidt et al., ASH 2010, # 305

36 Maintenance post greffe par Thalidomide et Prednisone : Protocole NCIC CTG MY.10
332 patients randomisés, âge médian 58 ans, 2 bras équilibrés Objectif principal : OS Objectifs secondaires : PFS, qualité de vie(QoL), toxicités et incidence de TVP. Inclusion Randomisation dans les 30 à 100 j Mel Autogreffe Surveillance Stade I-III < 70 ans Maladie stable au minimum  1 an après début du traitement CR PR SD Thalidomide 200 mg/j Prednisone 50 mg 1 jour sur 2 Jusqu’à progression ou 4 ans Stratification selon âge (<ou> 60 ans) ET réponse post -greffe (RC ou non) AK. Stewart et al., ASH 2010, # 39

37 Temps à partir de la randomisation (mois)
Maintenance post greffe par Thalidomide et Prednisone : Protocole NCIC CTG MY.10 Suivi médian 4 ans PFS médiane 28 vs 17 mois à 4 ans, 32% vs 14% OS médiane non atteinte vs 5 ans à 4 ans, 68% vs 60% 50 décès dans le bras T/P vs 61 dans le bras observation OS médiane similaire à la rechute grâce au rattrapage PFS OS 20 40 60 80 100 10 30 50 70 166 139 124 96 62 31 43 18 23 11 7 2 HR = 1.81 p < Thalidomide/prednisone Observation HR = 1.29 p = 0.18 158 156 125 122 95 86 74 64 53 44 28 27 13 14 1 Temps à partir de la randomisation (mois) Temps  Pas d’impact de la RC ni de l’âge mais seulement 14% de RC post-greffe AK. Stewart et al., ASH 2010, # 39

38 Mois à partir de la date de progression
Maintenance post greffe par Thalidomide et Prednisone : Protocole NCIC CTG MY.10 OS après la rechute 100 Median Thal/pred = 27,7 mois Median Observation = 34,1 mois Traitement reçus à la rechute : LEN 39% vs 34%, THAL 13% vs 22%, BOR 50% vs 46% 80 60 % 40 20 10 30 40 60 70 97 122 54 84 33 55 20 37 10 18 1 8 Mois à partir de la date de progression AK. Stewart et al., ASH 2010, # 39

39 Toxicités non hématologiques
Maintenance post greffe par Thalidomide et Prednisone : Protocole NCIC CTG MY.10 Toxicités non hématologiques Qualité de vie Grade 3/4 T/P observ Neuropathie périphérique 10% 1% TVP 7% Fatigue 2 Aggravation T/P observ physique 34% 21% Cognitif 54% 41% Global 40% 26% T/P maintenance did not improve overall survival, the primary objective of this trial, although a trend in favor of T/P was seen. In contrast, PFS was significantly improved in the T/P arm while toxicity was demonstrably increased and quality of life diminished. 157/166 patients ont diminué le THAL en médiane à 3,5 mois 134/166 patients ont arrêté le THAL en médiane à 16 mois  Entretien par thalidomide améliore la PFS, mais pas la survie, et altère qualité de vie AK. Stewart et al., ASH 2010, # 39

40 Survie sans progression Evolution chez les patients Age <65 ans
Lénalidomide Plus Dexaméthasone suivi d’une autogreffe précoce, sous-analyse de l’ ECOG E4A03 Randomized Etude post hoc, rétrospective, de la survie globale (OS) par groupes d’âge, stratifiée sur greffe précoce (après 4 cycles) ou non, des patients inclus dans l’essai lénalidomide + fortes doses de Dexaméthasone (LD) vs Lénalidomide + faibles doses de Dexaméthasone (Ld) Du fait des effectifs , focus sur les moins de 65 ans 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 12 24 36 48 Survie sans progression Early SCT Non (n=131) (24.74, NA) Early SCT Oui (n=64) NA (NA, NA) Early SCT Non (n=131) Early SCT Oui (n=64) 94 55 43 38 18 4 Mois Early SCT Oui (n=68) 132 58 122 64 52 34 Probabilité Log rank test Chi2 = (p>0.139) Survie globale Early SCT Non (n=141) Early SCT Oui (n=68) Log rank test Chi2 = (p>0.008) Evolution chez les patients Age <65 ans PFS HR 0,5 (0,30-0,84), p= 0,009 OS HR 0,47 (0,22-1,01), p= 0,054  Chez les patients de moins de 65 ans, l’autogreffe précoce après traitement d’induction par Len-Dex donne des résultats supérieurs à autogreffe retardée Cette analyse confirme que la stratégie Ld en induction suivi d’une greffe à 4 cycles améliore la survie globale des patients éligibles, quelque soit leur âge. Cela conforte l’importance de l’intensification précoce chez les patients en première ligne. D. Siegel, ASH 2010, # 38

41 Autogreffe en tandem avec ou sans maintenance versus autogreffe puis allogreffe non myéloablative (auto-allo) génoidentique dans le myélome de haut risque : Résultats de l’essai BMT-CTN 0102 Design de l’étude : Etude de phase III multicentrique Myélome de haut risque (ß2-microglobuline ≥ 4 mg/l et del 13+) Randomisation entre :  Tandem auto-auto (Melphalan 200 mg/m²) +/- Maintenance (Thalidomide-Dexaméthasone)  Autogreffe (Melphalan 200 mg/m²) + Mini-allogreffe géno-identique HLA identique (TBI 2 Gy) 710 patients inclus (43 centres USA) dont 85 à haut risque This oral by Moreau et al., is from a large, randomized phase 3 study comparing subcutaneous (SC) bortezomib to the conventional IV formulation in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. The primary endpoint is ORR after 4 cycles, and the secondary endpoints are CR, nCR, VGPR after 4 cycles, ORR after 8 cycles, duration of response, TTP, PFS, OS, TTR, along with safety, tolerability and PK/PD data. EA. Stadtmauer et al., ASH 2010, # 526

42 Bras Auto-mini-allo (n=37)
Autogreffe en tandem avec ou sans maintenance versus autogreffe puis allogreffe non myéloablative (auto-allo) génoidentique dans le myélome de haut risque : Résultats de l’essai BMT-CTN 0102 Bras Auto-Auto (n=48) Bras Auto-mini-allo (n=37) p Compliance à la 2ème greffe 65 % 78 % Toxicité - Morbidité TRM 8 % 20 % p=0.3 aGVHD grade III-IV 9 % cGVHD 48 % Survie - Progression PFS (à 3 ans) 33 % 40 % p=0.74 OS (à 3 ans) 67 % 59 % p=0.46 Progression 53 % p=0.09 Réponse Réponse (à J56 après la 2ème greffe) 57 %  VGPR 37 % CR et nCR 48 %  VGPR 41 % CR et nCR This oral by Moreau et al., is from a large, randomized phase 3 study comparing subcutaneous (SC) bortezomib to the conventional IV formulation in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. The primary endpoint is ORR after 4 cycles, and the secondary endpoints are CR, nCR, VGPR after 4 cycles, ORR after 8 cycles, duration of response, TTP, PFS, OS, TTR, along with safety, tolerability and PK/PD data.  Pas de bénéfice en survie ni en PFS avec un tandem auto-mini-allogreffe dans les myélomes de haut risque (ß2-microglobuline, del 13) EA. Stadtmauer et al., ASH 2010, # 526

43 Treatment-related Mortality
Double autogreffe avec ou sans maintenance vs auto-mini allogreffe chez les patients à risque standard : Résultats du protocole BMT CTN 0102 Patients standards i.e pas de del 13 en cytogénétique et β2M < 4 436 pts bras double auto vs 189 bras auto-mini allo en réponse identique avant la 1ère greffe 366/436 patients ont reçu la 2nde greffe et 156/189 la mini allo Conditionnement allo TBI 2 Gy, prophylaxie de la GVH par CsA et MMF Résultats habituels : pas de différence d’efficacité mais une toxicité accrue (26% d’ aGVH II-IV et 47% de cGVH à 1 an) Progression/Rechute 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 6 12 18 24 36 42 48 Mois p = 0.41 Auto/Auto, 46% à 3 ans Auto/Allo, 40% à 3 ans Treatment-related Mortality 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 6 12 18 24 36 42 48 p < 0.001 Auto/Auto, 4% à 3 ans Auto/Allo, 12% à 3 ans A. Krishnan et al., ASH 2010, # 41 Mois

44 MM indolent à haut risque de progression : étude multicentrique randomisée de phase III, de l’association Lénalidomide-Dexaméthasone en traitement d’induction suivi d’une maintenance par Len seul vs surveillance Myélome Multiple indolent à haut risque de progression en MM symptomatique (>50% à 2 ans) ≥ 10% de plasmocytes médullaires, pic monoclonal >30g/L, >95% de plasmocytes anormaux en immuno-phénotypage, ou un ratio anormal de FLC. Essai de phase III, randomisant Len-dex en induction (9 cycles de 21 jours à 25 mg + dexaméthasone 20 mg/j 4 jours J1-4 et 12-15) puis Len seul (10 mg 3 semaines sur 4 tous les mois) en maintenance jusqu’à progression vs surveillance.  Objectif principal : Allongement du temps jusqu’à progression (TTP) 124 patients recrutés entre 10/2006 et 06/2010, 118 évaluables pour cette 2nde analyse intermédiaire. Nombre de cycles induction, médiane n=4 (range 1-9), durée de la maintenance, médiane = 8 mois (range 1-15) LEN-Dex n=57 SURV n=61 Age 61 (39-89) 65 (42-80) Plasmocytose médullaire, % 20 21 Pic monoclonal, g/l 32  30 Del13/t(4;14)/t(14;16)/del 17p, % 42/11/5/3 36/14/5/9 Temps à partir du diagnostic, mois 9 (1-60) 6 (1-60) Taux de réponse en ITT (bras LEN) : Induction ORR=75% dont 51% RP, 12% VGPR, 5% RC et 7% sRC si 9 cycles induction, n=33 : 15% VGPR, 9% RC et 9% sRC Après la maintenance, n=32 : 6 patients améliorent leur réponse MV. Mateos et al., ASH 2010, # 1935

45 Temps jusqu’à progression (n=118)
MM indolent à haut risque de progression : étude multicentrique randomisée de phase III, de l’association Lénalidomide-Dexaméthasone en traitement d’induction suivi d’une maintenance par Len seul vs surveillance Suivi médian de 16 mois (range : 1-33)   4 progressions dans le bras LEN (+ 8 progressions biologiques contrôlées par le LEN) vs 21 dans le bras SURV (11 progressions osseuses) Temps jusqu’à progression (n=118) Suivi médian : 16 mois (1-33) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.00 40 HR: %IC(2.3-19,9) ; p<0,0001 Sans traitement TTP médian : 25 mois Len-dex 0.2 30 20 10 Mois après inclusion 2 patients  Progressions symptomatiques 1 patient  Arrêt après le 1er cycle 1 patient  Arrêt après le 8ème cycle TTP médian : 25 mois dans le bras SURV vs non atteint dans le bras LEN (p<0.0001)  Pas de différence de survie avec 1 décès dans le bras LEN vs 2 dans le bras SURV En termes de toxicités, pas d’EI gr. 4 :  anémie gr. 3 : 2%, fatigue gr. 3 : 7%, rash gr. 3 : 2%, TVP 6% Chez les pts MM indolents à haut risque dévolution, un traitement précoce retarde la progression (médiane non atteinte) sans toxicité majeure. De plus, la maintenance par len contrôle les évolutions biologiques.  Un traitement précoce par Len Dex retarde certes la progression en myélome symptomatique mais modifie t’il la survie ? Suivi médian trop court MV. Mateos et al., ASH 2010, # 1935

46 TRAITEMENT INITIAL ET MAINTENANCE SUJET ÂGÉ

47 Phase III testant différents schémas d’induction comportant du Bortézomib suivi d’un entretien par Bortézomib (sujets ≥ 65 ans) VD : Vel (1,3 mg/m2) Dex X 8 R Puis bortézomib (1,6 mg/m2) hebdo. X 5 semaines VTD : Vel (1,3 mg/m2) Thal (100 mg) Dex X 8 VMP : Vel (1,3 mg/m2) Mel Pred X 8 % Vel dex N = 100 Vel Thal dex N = 100 Vel Mel pred N = 100 Induction Entretien ORR 68 71 78 79 73 CR + nCR 24 31 36 38 34 ≥ VGPR 39 44 47 40 PFS (mois) 13,8 18,4 17,3 Neuropathie G ≥ 3 15 5 26 6 20 2 L’entretien par bortézomib semble améliorer la réponse mais au prix d’une toxicité neurologique importante Il n’y avait pas de bras comparateur pour la maintenance R. Niesvizky et al., ASH 2010, # 619

48 Phase III testant MP ± Rev suivi d’un entretien par Rev chez les patients > 65 ans (essai MM 015). Analyse intermed. MP x 9 puis placebo jusqu’à progression = MP R MP Rev (10 mg/j J1-21) puis placebo jusqu’à prog = MPR MP Rev (10 mg/j) puis Rev (10 mg/j J1-21) jusqu’à prog = MPR-R MP, n = 154 MPR, n = 153 MPR-R, n = 152 CR 4% 16% ≥ VGPR 12% 33% 32% PFS (mois)* 13 14 31 Quelque soit ISS, β 2M, clairance créat., âge Bénéfice plus marqué chez les pts de ans ++ Pas de différence de Survie globale L’entretien par Rev (par rapport à MP Rev) diminue de 69% (HR ; p< 0.001) le risque de rechute, quelque soit la réponse à l’induction Ne modifie pas la durée de la réponse à une 2ème ligne en cas de rechute À une tolérance acceptable A. Palumbo et al., ASH 2010, # 622

49 Phase III testant MP ± Rev suivi d’un entretien par Rev chez les patients > 65 ans (essai MM 015). Analyse intermed. Survie sans progression tous patients : 60% de réduction du risque de progression Survie sans progression tous patients Suivi médian 24 mois Temps (mois) Patients (%) HR 0.398 p < PFS Médiane MPR - R MP 13 mois 31 mois 14 mois 5 10 15 20 25 30 35 40 50 75 100 HR 0.804 = 0.153 A. Palumbo et al., ASH 2010, # 622 *Analyse basée sur des données jusqu’à Mai 2010 1

50 Phase III testant MP ± Rev suivi d’un entretien par Rev chez les patients > 65 ans (essai MM 015). Analyse intermed. Analyse de Landmark : 69% de réduction du risque de progression Analyse de Landmark 5 10 15 20 25 30 50 75 100 Temps (mois) Patients (%) HR 0.314 p < 0.001 MPR - R Lénalidomide en traitement continu Cycle 10 A. Palumbo et al., ASH 2010, # 622 1

51  L’entretien par lénalidomide, dans un schéma MPR puis R :
Phase III testant MP ± Rev suivi d’un entretien par Rev chez les patients > 65 ans (essai MM 015). Analyse intermed.  L’entretien par lénalidomide, dans un schéma MPR puis R : diminue de 69% (HR ; p< 0.001) le risque de rechute, quelle que soit la réponse à l’induction, quel que soit l’âge Ne modifie pas la durée de la réponse à une 2ème ligne en cas de rechute À une tolérance acceptable A. Palumbo et al., ASH 2010, # 622

52 Entretien par Thalidomide : Essai MRC IX
CTD Thal ( mg/j) jusqu’ à progression (n=408 pts) Pts jeunes R autogreffe CVAD R pas d’entretien (n=410 pts) MP Pts âgés R CTDa Durée médiane de l’entretien : 7 mois (toxicité neurologique +++) A la rechute 47% ont reçu thalidomide, 30% des nouveaux agents L’entretien par thalidomide augmente la Survie Sans Progression de 13% (HR: 1,45; p = ) mais n’augmente pas la Survie Globale G. Morgan et al., ASH 2010, # 623

53 Entretien chez le patient âgé : SYNTHESE
Peut comporter thalidomide, lénalidomide ou bortézomib Augmente la SSP (lénalidomide, thalidomide, bortézomib) Pas de donnée sur la survie globale Attention à la toxicité neurologique (thalidomide, bortézomib) Induction d’une résistance à la thalidomide (?)

54 La combinaison Acide Zolédronique plus Thalidomide améliore la survie et réduit le risque osseux : Résultats de l’essai MRC Myeloma IX Design de l’étude Myeloma IX du MRC : Intensive Acide zolédronique (4 mg IV durant 3-4 semaines) + CT intensive ou non-intensive (n=981) Clodronate (1,600 mg/j p.o.) + CT intensive ou non-intensive (n=979) Traitement continu par Bi-phosphonates au moins jusqu’à progression R Non-intensive Acide Zolédronique CVAD Clodronate CVAD Acide Zolédronique C-TD Clodronate C-TD MEL-200 ASCT MP Clodronate MP C-TDa Clodronate C-TDa - Thal + Thal MAX response Traitement prolongé jusqu’à progression N=1,960 Patients nouvellement diagnostiqués MM (stage I, II, III) GJ. Morgan et al., ASH 2010, # 311

55 HR (Hazard ratio) en faveur du zolédronate
La combinaison Acide Zolédronique plus Thalidomide améliore la survie et réduit le risque osseux : Résultats de l’essai MRC Myeloma IX Résultats : HR (Hazard ratio) en faveur du zolédronate Réduction du risque p Bras intensif OS PFS 0.84 0.90 16 % 10 % 0.085 0.173 Bras non intensif 0.83 0.87 17 % 13 % 0.049 0.065 Effectif total 0.842 0.883 12 % 0.0118 0.0179 Le zolédronate réduit de façon significative le risque d’événements osseux Moins 26 % par rapport au clodronate HR=0.74, p=0.0004) A l’induction, quelque soit le bras de traitement Quelle que soit l’extension des lésions osseuses initiales Durant la maintenance GJ. Morgan et al., ASH 2010, # 311

56 La combinaison Acide Zolédronique plus Thalidomide améliore la survie et réduit le risque osseux : Résultats de l’essai MRC Myeloma IX Après un suivi médian de 3,7 ans : Quand l’induction comporte de la thalidomide, le bénéfice du zolédronate est optimal sur le taux de réponse, la survie globale et la réduction du risque osseux Conclusion : Au total, l’acide zolédronique améliore de façon indépendante la survie des patients, et devient un standard de traitement dans la prise en charge supportive des myélomes de novo La tolérance est correcte (< 5 % d’ostéonécrose). Se pose la question de la durée optimale du traitement Lire la publication complète de cet essai : Lancet 2010, dec. 3 online GJ. Morgan et al., ASH 2010, # 311 Références : Morgan, ASCO 2010, Abstract 8021

57 RECHUTES NOUVELLES DROGUES ET NOUVELLES ASSOCIATIONS

58 Pomalidomide (CC4047) plus Dexaméthasone faible dose : deux modalités d’administration dans le traitement du Myélome Multiple en rechute : IFM L’étude IFM explore 2 modalités différentes d’administration du Pomalidomide (CC4047). Design de l’étude : Etude de phase II Myélomes en progression après ≥ 2 cycles de lénalidomide +/- 2 cycles de bortézomib Sont inclus des patients réfractaires au bortézomib ET au lénalidomide Schéma : Bras A : Pomalidomide (p.o.) 4 mg/j J1-21, cycle de 28 jours et dexaméthasone 40 J1, 8, 15, 22 Bras B : Pomalidomide (p.o.) 4 mg/j en continu sur 28 jours et dexaméthasone 40 J1,8,15,22 92 patients inclus, 84 patients analysables This oral by Moreau et al., is from a large, randomized phase 3 study comparing subcutaneous (SC) bortezomib to the conventional IV formulation in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. The primary endpoint is ORR after 4 cycles, and the secondary endpoints are CR, nCR, VGPR after 4 cycles, ORR after 8 cycles, duration of response, TTP, PFS, OS, TTR, along with safety, tolerability and PK/PD data. X. Leleu et al., ASH 2010, # 859

59 Pomalidomide (CC4047) plus Dexaméthasone faible dose : deux modalités d’administration dans le traitement du Myélome Multiple en rechute : IFM Résultats : Bras A (n=43) Bras B (n=41) Taux de réponse globale 18 (42 %) 16 (39 %) Temps médian pour meilleure réponse 2 mois (1-9) 1.7 mois (1-9) Temps jusqu'à progression 7 mois 9. 7 mois Survie globale (à 6 mois) 88 % 85 % Tolérance : Tolérance : Myélo-suppression, pas de neuropathie ni de complication thrombo-embolique This oral by Moreau et al., is from a large, randomized phase 3 study comparing subcutaneous (SC) bortezomib to the conventional IV formulation in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. The primary endpoint is ORR after 4 cycles, and the secondary endpoints are CR, nCR, VGPR after 4 cycles, ORR after 8 cycles, duration of response, TTP, PFS, OS, TTR, along with safety, tolerability and PK/PD data. Le pomalidomide est un nouvel IMiD actif et bien toléré sans résistance croisée avec le lénalidomide  Pas de différence évidente pour la réponse et la survie entre les 2 schémas testés X. Leleu et al., ASH 2010, # 859

60 Pomalidomide plus Dexaméthasone faible dose dans le Myélome Réfractaire au Bortézomib et Lénalidomide : Comparaison de deux doses Cette étude explore 2 doses différentes de pomalidomide Design de l’étude : Etude de phase II séquentielle Pomalidomide/Dexaméthasone Myélomes réfractaires au lénalidomide ET au bortézomib Schéma : Bras A : Pomalidomide (p.o.) 2 mg/j, J1=J28 avec dexaméthasone (p.o.) 40 mg J1,8,15,22 Bras B : Pomalidomide (p.o.) 4 mg/j, J1=J28 avec dexaméthasone (p.o.) 40 mg J1,8,15,22 This oral by Moreau et al., is from a large, randomized phase 3 study comparing subcutaneous (SC) bortezomib to the conventional IV formulation in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. The primary endpoint is ORR after 4 cycles, and the secondary endpoints are CR, nCR, VGPR after 4 cycles, ORR after 8 cycles, duration of response, TTP, PFS, OS, TTR, along with safety, tolerability and PK/PD data. M. Lacy et al., ASH 2010, # 863

61 Pomalidomide plus Dexaméthasone faible dose dans le Myélome Réfractaire au Bortézomib et Lénalidomide : Comparaison de deux doses Résultats : Bras A (n=35) Bras B (n=35) Taux de réponse globale 49 % 40 % Durée médiane de réponse 12 mois ND Temps médian pour meilleure réponse 1 mois (1-4) 1.7 mois (1-6) Survie globale à 6 mois 78 % 69 % Toxicité de grade III-IV 66 % This oral by Moreau et al., is from a large, randomized phase 3 study comparing subcutaneous (SC) bortezomib to the conventional IV formulation in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. The primary endpoint is ORR after 4 cycles, and the secondary endpoints are CR, nCR, VGPR after 4 cycles, ORR after 8 cycles, duration of response, TTP, PFS, OS, TTR, along with safety, tolerability and PK/PD data.  Pomalidomide permet d'obtenir un taux de réponse entre %, y compris chez des patients réfractaires au bortézomib et au lénalidomide  Pas de bénéfice évident à utiliser 4 mg plutôt que 2 mg/j Références : Pom/Dex dans les myélomes en rechute (Lacy, JCO, 2009) Pom/Dex dans les myélomes réfractaires (Lacy, Leukemia, 2010 online) M. Lacy et al., ASH 2010, # 863

62 Pomalidomide seul ou en association à Dexaméthasone faible dose dans le myélome en rechute et réfractaire ayant déjà reçu Lénalidomide et Bortézomib : Résultats d’un étude de phase 1/2 Design de l’étude : Etude de phase I-II multicentrique randomisée en ouvert avec escalade de dose Myélome réfractaires ou en rechute ayant déjà reçu un traitement incluant lénalidomide ET bortézomib Schéma de la phase I : Pomalidomide 2, 3, 4, 5 mg/j, J1-21, cycle de 28 jours et ajout de dexaméthasone 40 mg/ semaine après 4 cycles, en l’absence de réponse ou progression Neutropénie/anémie = événement de grade 3-4 le plus fréquent This oral by Moreau et al., is from a large, randomized phase 3 study comparing subcutaneous (SC) bortezomib to the conventional IV formulation in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. The primary endpoint is ORR after 4 cycles, and the secondary endpoints are CR, nCR, VGPR after 4 cycles, ORR after 8 cycles, duration of response, TTP, PFS, OS, TTR, along with safety, tolerability and PK/PD data. PG. Richardson et al., ASH 2010, # 864

63 Pomalidomide seul ou en association à Dexaméthasone faible dose dans le myélome en rechute et réfractaire ayant déjà reçu Lénalidomide et Bortézomib : Résultats d’un étude de phase 1/2 Taux de meilleure réponse (≥ PR) au pomalidomide seul : 18 % Temps médian pour meilleure réponse : 16.1 semaines Durée médiane de réponse : 20.1 semaines Durée médiane de PFS : 20.1 semaines Durée médiane d'OS : 79.6 semaines 28% étaient réfractaires à carfilzomib PR > 27 % et MR > 95 % Etude de phase II : 221 patients inclus. Analyse en cours This oral by Moreau et al., is from a large, randomized phase 3 study comparing subcutaneous (SC) bortezomib to the conventional IV formulation in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. The primary endpoint is ORR after 4 cycles, and the secondary endpoints are CR, nCR, VGPR after 4 cycles, ORR after 8 cycles, duration of response, TTP, PFS, OS, TTR, along with safety, tolerability and PK/PD data.  La réponse obtenue avec le pomalidomide est durable  Il est possible de ré-induire une réponse en ajoutant la dexaméthasone PG. Richardson et al., ASH 2010, # 864

64 Pomalidomide et Dexaméthasone dans l’amylose AL : Etude de phase II
Chez les patients atteints d’amylose en rechute ou réfractaires (43% aux IMiDs)avec maladie mesurable, atteinte d’organe symptomatique, PS 0 à 2, pas de cytopénie préexistante et créatinine< 25 mg/L. Pas de patient avec neuropathie grade 3/4 ni NYHA=III ou troponine>0,1 µg/mL Pomalidomide 2 mg/j 28j/28 et dexaméthasone 40 mg/semaine + ASA 33 patients inclus et 32 évaluables, 43% réfractaires aux IMiDs Atteinte  cardiaque, n=27 dont 3 stade I, 21 stade II et 7 stade III de la Mayo  rénale, n=12  neurologique, n=8 Réponse hématologique globale= 41% dont 9% VGPR et 31% RP Réponse d’organe chez 5 patients (3 cardiaques et 2 rénales) Durée médiane de réponse = 8,3 mois (0,9-16,8) Toxicité hématologique au premier plan avec 31% neutropénie grade 3/4 26% infection, 23% fatigue, 6% neuropathie A. Dispenzieri et al., ASH 2010, # 987

65 Pomalidomide et Dexaméthasone dans l’amylose AL : Etude de phase II
Suivi médian 10 mois (1-21), 25 patients vivants Survie globale et PFS En fonction de l’atteinte cardiaque 20 40 60 80 100 % Réussite 6 12 18 24 OS PFS OS à 12 mois : 77% (95%CI: 62-95) PFS à 12 mois : 59% (95%CI: 42-82) Mois 12 mois OS: Stade I : 100% Stade II : 73% (95%CI:52-100) Stade III : 71% (95%CI:44-100)  Résultats intéressants chez ces patients le plus souvent réfractaires aux IMiDs A. Dispenzieri et al., ASH 2010, # 987

66 Phase II PX , Carfilzomib monothérapie chez les patients atteints de Myélome en rechute ou réfractaires 266 patients inclus progressifs après leur dernier traitement, en rechute après au moins2 lignes de traitement ; 73% réfractaires au bortézomib. Nombre médian de lignes de traitements antérieurs= 5 (1-20), 28% de patients avec cytogénétique défavorable, 77% neuropathie préexistante Objectif primaire : ORR Carfilzomib pour 12 cycles C1 20 mg/m² puis 27 mg/m² J1, 2, 8, 9, 15, 16 /28 jours IV Réponses, n=257 n (%) CR 1 (0.5) VGPR 13 (5) PR 48 (19) ORR 62 (24) Toxicités grade 3/4, n=266 (%) Thrombopénie 27 Anémie 22 neutropénie 10 fatigue 7 Neuropathie périphérique <1 Single-agent CFZ achieved durable responses in pts with R/R MM whose disease had relapsed after all available therapies including BTZ and immunomodulatory agents Taux de réponse globalement identique Quelque soit les sous-groupes de patients 16% des patients ont reçu les 12 cycles prévus. 12% d’arrêt de traitement pour toxicités, 57% pour progression D. Siegel, et al., ASH 2010, # 985

67 Phase II PX , Carfilzomib monothérapie chez les patients atteints de Myélome en rechute ou réfractaires OS Globale médiane : 15,5 mois (12,7-19) PFS Globale médiane : 3,7 mois (2,8-4,6) VGPR PR MR SD PD 11.6 8.8 8.1 3.6 0.5 PFS Médiane en fct de la réponse 34% des pts 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Proportion de patients sans Progression 4 8 12 16 PFS (mois) ND 12.7 5.3 OS Médiane en fct de la réponse Proportion de patients sans Progression Mois suivant l’inclusion 5 10 15 20 25 CFZ was well-tolerated and side effects were clinically manageable with no new or unexpected toxicities observed. Importantly, exacerbation of pre-existing PN was uncommon Durée de réponse : 8, 3 mois (6,2 -10,3)  Efficacité en monothérapie chez des patients déjà lourdement traités justifiant le développement d’associations avec les IMiDs et la dexaméthasone D. Siegel, et al., ASH 2010, # 985

68 Phase II Elotuzumab plus Lénalidomide et faible dose de Dexaméthasone dans le myélome en rechute et/ou réfractaire (patients naïfs de Len) Ac monoclonal humanisé Anti CS1 (protéine de surface d’expression réduite aux plasmocytes et cellules NK), activité augmentée en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone Etude multicentrique randomisant 2 doses d’elotuzumab : 10 (n=31) ou 20 (n=32) mg/kg+ REV 25 mg/j 21/28 et dexaméthasone 40 mg/sem. jusqu’à progression avec prémédication par methyl-prédnisolone (50 mg IV), diphenhydramine (25–50 mg PO ou IV) ou équivalent, ranitidine (50 mg IV) ou équivalent, et paracétamol (650–1000 mg p.o.) 30 à 60 minutes avant l’injection Objectif primaire: efficacité avec taux d’ORR Objectifs secondaires : toxicité, PFS… Déterminer la dose optimale d’elotuzumab P. Richardson et al., ASH 2010, # 986

69 Phase II Elotuzumab plus Lénalidomide et faible dose de Dexaméthasone dans le myélome en rechute et/ou réfractaire Efficacité Réponses Thal antérieur Bor antérieur Elotuzumab 10 Elotuzumab 20 Pts, n (%) 19 18 16 sRC/RC 1 (5) 2 (11) 1 (6) VGPR 5 (26) 4 (22) 7 (39) 3 (19) ≥ PR 17 (90) 12 (67) 15 (83) 10 (63) The combination of elotuzumab, lenalidomide, and dexamethasone resulted in a high response rate in patients with advanced MM and was generally well tolerated. Résultats très intéressants chez ces patients en rechute ou réfractaires, quelque soit le nombre de ligne de traitement antérieur, mais naïfs pour le lénalidomide.  Réponse rapide en médiane entre 0,9 à 1,7 mois P. Richardson et al., ASH 2010, # 986

70 Phase II Elotuzumab plus Lénalidomide et faible dose de Dexaméthasone dans le myélome en rechute et/ou réfractaire Toxicités Hématologiques n (%) Anémie grade 3/4 16 (25) 5 (8) Neutropénie grade 3/4 14 (22) 9 (14) Thrombopénie 12 (19) 8 (13) Non hématologiques n (%) Crampes 32 (51) Fatigue 26 (41) Fièvre 21 (33) Diarrhée 20 (32) Nausées The combination of elotuzumab, lenalidomide, and dexamethasone resulted in a high response rate in patients with advanced MM and was generally well tolerated. 56 % des patients ont 1 EI de grade 3 ou plus, 24% reliés à l’elotuzumab Importance de la prémédication pour la tolérance Dose recommandée d’elotuzumab 10mg/kg pour la phase III à venir début 20101 P. Richardson et al., ASH 2010, # 986

71 Comparaison de l’administration sous-cutanée et intraveineuse de Bortézomib dans le Myélome Multiple en rechute : Etude MMY-3021 Design de l’étude : Etude internationale multicentrique de phase III multicentrique internationale randomisée (MMY-3021) Myélome en rechute ou progression après une 1ère ligne, naïfs de bortézomib 222 patients (53 centres dans 10 pays) inclus, stratifiés selon le stade ISS et le nombre antérieur de traitements SC : Bortézomib 1.3 mg/m2, days 1, 4, 8, 11 si ≤ PR après 4 cycles : Ajout 20 mg Dex, J 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 IV : Bortézomib 1.3 mg/m2, J 1, 4, 8, 11 1 8 cycles prévus 2 R This oral by Moreau et al., is from a large, randomized phase 3 study comparing subcutaneous (SC) bortezomib to the conventional IV formulation in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. The primary endpoint is ORR after 4 cycles, and the secondary endpoints are CR, nCR, VGPR after 4 cycles, ORR after 8 cycles, duration of response, TTP, PFS, OS, TTR, along with safety, tolerability and PK/PD data. P. Moreau et al., ASH 2010, # 312

72 Réponse en % (après 4 cycles de Bortézomib)
Comparaison de l’administration sous-cutanée et intraveineuse de Bortézomib dans le Myélome Multiple en rechute : Etude MMY-3021 Objectif primaire : Réponse en % (après 4 cycles de Bortézomib) Bortézomib IV (N=73) Bortézomib SC (N=145) ORR (CR + PR) 42 CR 8 6 ≥VGPR (CR + nCR + VGPR) 16 17 Etude PK/PD : This oral by Moreau et al., is from a large, randomized phase 3 study comparing subcutaneous (SC) bortezomib to the conventional IV formulation in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. The primary endpoint is ORR after 4 cycles, and the secondary endpoints are CR, nCR, VGPR after 4 cycles, ORR after 8 cycles, duration of response, TTP, PFS, OS, TTR, along with safety, tolerability and PK/PD data. Les 2 voies d’administration (SC et IV) sont équivalentes en termes :  D’exposition systémique au bortézomib (AUC médian) (PK)  D’inhibition du protéasome 20 S (PD) P. Moreau et al., ASH 2010, # 312

73 Comparaison de l’administration sous-cutanée et intraveineuse de Bortézomib dans le Myélome Multiple en rechute : Etude MMY-3021 Tolérance : Meilleur profil de tolérance avec la voie (SC) Bortézomib IV (N=74) Bortézomib SC (N=148) p Polyneuropathie, % 53 38 0.04 Grade  2, % 41 24 0.01 Grade  3, % 16 6 0.03 This oral by Moreau et al., is from a large, randomized phase 3 study comparing subcutaneous (SC) bortezomib to the conventional IV formulation in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. The primary endpoint is ORR after 4 cycles, and the secondary endpoints are CR, nCR, VGPR after 4 cycles, ORR after 8 cycles, duration of response, TTP, PFS, OS, TTR, along with safety, tolerability and PK/PD data.  Bortézomib (SC) : Une alternative intéressante à la forme (IV), garantissant une efficacité et un profil pharmacocinétique identiques au bortézomib « traditionnel » et moins toxique !!! Références : Moreau, Haematologica, 2008 : Résultats de l’étude de phase I Velcade (SC) P. Moreau et al., ASH 2010, # 312

74 Bortézomib hebdomadaire plus Temsirolimus (inhibiteur de mTor) chez les patients réfractaires ou en rechute : Résultats finaux étude de phase I/II Objectif primaire : réponses partielles ou mieux 20 patients inclus dans la phase I et 43 dans la phase II, pouvant être réfractaires au bortézomib (n=32) Nombre médian de lignes de traitement = 5 (1-11) phase I et 4 (1-14) phase II Pas de dexaméthasone autorisée Dose level, N=20 Traitement , 1 cycle = 35 jours Level 1 3 Bortézomib 1.3 mg/m2 J1, 8, 15 et 22. CCI mg J 1, 8, 15, 22 et 29 Level 2 Bortézomib 1.6 mg/m2 J1, 8, 15 et 22 CCI mg J1, 8, 15, 22 et 29 Level 3 5 Bortézomib 1.3 mg/m2 J1, 8, 15 et 22 CCI mg J 1, 8, 15, 22 et 29 Level 4* 9 Bortézomib 1.6 mg/m2 J1, 8, 15 et 22 CCI mg J1, 8, 15, 22 et 29 I. Ghobrial et al., ASH 2010, # 990 * 1 DLT = décès sur choc septique

75 OS médian à 11,4 mois avec 3 décès pendant le traitement
Bortézomib hebdomadaire plus Temsirolimus (inhibiteur de mTor) chez les patients réfractaires ou en rechute : Résultats finaux étude de phase I/II 33% de RP ou mieux dans la phase II dont 5% de RC, 9% VGPR et 19% RP Pour les patients réfractaires au bortézomib: 9 % de RP OS médian à 11,4 mois avec 3 décès pendant le traitement PFS médiane à 5,6 mois 1.0 1.0 0.8 0.8 0.6 0.6 0.4 0.4 0.2 0.2 0.0 0.0 5 10 15 20 5 10 15 20 Mois Mois Toxicités de grade 3/4 gérables, principalement hématologiques avec 48% thrombopénie, 36% neutropénie, 26% anémie, 9% diarrhée et 0 neuropathie. A noter, 34% de neuropathie de grade 1/2 I. Ghobrial et al., ASH 2010, # 990

76 Take home messages

77 Sujets jeunes Sujets âgés
Induction : plusieurs schémas éprouvés : VTD, VRD, Rev dex et des challengers (carfilzomib+lénalidomide+dexaméthasone) L’indication d’autogreffe demeure (pour l’instant) Consolidation = nouveau standard (?). Entretien post-greffe = nouveau standard (?).  Lénalidomide : réduction du risque de progression de 50% à 60%  Bortézomib aussi efficace que le thalidomide Pas de différence sur la survie globale Allogreffe : encore une étude négative Sujets âgés Un entretien est à considérer sérieusement = nouveau standard (?).  Lénalidomide : réduction du risque de progression de 70%  Bortézomib et thalidomide efficaces mais attention à la neuropathie  Suivi médian trop court pour observer une différence sur la survie globale

78 Appréciation du pronostic
Rechutes Efficacité démontrée du pomalidomide chez des patients lourdement traités, réfractaire au lénalidomide et bortézomib Appréciation du pronostic La cytogénétique demeure. L’évaluation moléculaire de la réponse est pronostique (SSP) Avenir Le bortézomib pourra être administré par voie SC Très nombreuses molécules en développement : la difficulté sera de définir une stratégie pour les intégrer dans notre arsenal thérapeutique