PHYSIOPATHOLOGIE DE LA DIARRHEE MOTRICE.

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1 PHYSIOPATHOLOGIE DE LA DIARRHEE MOTRICE

2 Plan de la présentation
Rappels sémiologiques Motricité intestinale normale et transit La motricité du grêle propulsive La motricité colique propulsive Régulation de la motricité et du transit Etiologies des diarrhées motrices Implication thérapeutique Conclusion Bibliographie

3 1 – Sémiologie Nombre élevé d’émissions fécales
Volume fécal quotidien modéré (< 500g) Horaire matinal et post prandial précoce. Caractère impérieux. Présence de débris végétaux Pas de retentissement de l’état général : pas de déshydratation ni de malabsorption Aucune altération de la muqueuse colique ou intestinale Test au rouge carmin : < 6 heures

4 MOTRICITE INTESTINALE
NORMALE ET TRANSIT

5 Temps de transit Digestif
COLON >> INTESTIN GRELE En terme de transit, le colon (temps de transit d’une dizaine d’heures)>> grêle (tps de transit d’environ 3 heures) donc pour qu’il y ait une diarrhée, il faut absolument que le colon soit mis en jeu.

6 Brain gut muqueuse Lumiere digestive
Système nerveux autonome parasympathique Nerf vague (bulbaire) Nerf sacré (pelvien) Nerf splanchnique Système nerveux autonome sympathique Ganglions cœliaques et mésentériques Couche musculaire longitudinale externe Brain gut Plexus AUERBACH: contrôle moteur Pacemaker Couche musculaire circulaire interne Voici les acteurs de la motricité intestinale: SNE avec notament le plexus AUERBACH qui contrôle l’activité motrice. Considéré comme le « cerveau de l’intestin » Il initie les contractions musculaires propulsives. Les cellules de CAJAL qui permettent l’automatisme du tube digestif et qui font également relais entre les motoneurones excitateurs/inhibiteurs et les cellules musculaires lisses. Elles sont situées entre la couche longitudinale externe et la couche circulaire interne, le long des plexus myentériques. Les cellules musculaires lisses. Les hormones (dont on reviendra en détail par la suite) Dans la lumiere digestive, le bol alimentaire et les acides biliaires non absorbés dans le grele, et les AG a chaines courtes via la fermentation bactérienne Et enfin le SNA PS qui est activé en période post prandiale et qui module l’activité du SNE. Et le SNA S qui est activé en période interprandiale et inhibé en période post prandiale. Plexus MEISSNER: sécrétions gastro intestinales et débit sanguin local muqueuse Lumiere digestive

7 PERIODE INTERPRANDIALE

8 COMPLEXE MOTEUR MIGRANT: ACTION DES CELLULES DE CAJAL
Motiline Opioïdes SN Entérique Bol alimentaire Alors on est en période interprandiale!!! Donc il n’y aura pas de grandes contractions propagées! Juste la phase III du complexe moteur migrant qui donnera quelques potentiels d’action pour favoriser quelques contractions. D’ou l’inhibition par le bol alimentaire, puisqu’avec le bol alimentaire apparaissent des contractions PROPAGEES DE GRANDE AMPLITUDE ( meme mecanisme que dans le colon mais a une moindre mesure) COMPLEXE MOTEUR MIGRANT c’est dans l’intestin grele. : ondes péristaltiques cycliques LENTES (induites par les cellules de CAJAL) Ondes lentes forment le rythme électrique de base Dans l’INTESTIN GRELE PHASE I 80% du temps Pas de potentiel d’action PHASE II 15% du temps Quelques potentiels d’action : contractions irrégulières brassage de la chyme PHASE III 5% du temps Contractions propagées d’amplitude et de fréquence maximale avec des salves de potentiels d’action vidange des aliments et des cellules intestinales mortes ACTIVITE par MOTULINE et SOMATOSTATINE: sous action du nerf vague, du système nerveux entérique et des opioïdes Stimulé : nuit et période inter prandiale Inhibé  : période post prandiale But : inhiber la prolifération bactérienne permettre la vidange des aliments et des cellules intestinales mortes Chaque CMM a une durée de vie de 1 a 2 heures. Et des que le bol alimentaire vient, On va se retrouver essentiellement avec des contractions (qui schemartiquement ressemblent a celles de phase II) avec inhibition du Complexe moteur migrant Vidange des aliments et des cellules intestinales mortes inhiber la prolifération bactérienne 1 à 2 heures

9 Grêle : Motricité Interdigestive normale

10 PERIODE POST PRANDIALE

11 Relations Motricité - Transit
J.Kellow Gastroenterology 1982 J1 J2 J3 J4 En relisant un topo de Mr DUCROTTE, J’ai trouvé ca: des contractions présentes essentiellement dans la partie proximale du côlon et permettant d'extraire la phase liquide du contenu luminal En fait les contractions représentées par les carrés verts se propagent de manière spatio temporelle et permettent de vidanger le bol alimentaire contenu dans la lumiere digestive et donc de maniere synchrone par rapport aux contractions. Débit ml/min

12 Amplitude > 50 mm Hg Possible : > 200 mmHg
CONTRACTIONS COLIQUES PROPAGEES DE GRANDE AMPLITUDE Amplitude > 50 mm Hg Possible : > 200 mmHg Propagation > 10 cm Moyenne : 6 / 24 heures Horaire - Jour : 80 % - Post-prandial : 50 % - matin, au réveil : 33 % Les mouvements de grande amplitude permettent les contractions ; Elles sont rares ce qui explique que la motricité colique est faite de contractions segmentaires irrégulieres. et surviennent en post prandial ds 50% des cas et le matin au réveil ds 33% des cas. Pratiquement toujours le jour ds 80% du temps diurne. Leur amplitude est de plus de 50mmHg et peuvent atteindre jusqu’à 220 mmHg La propagation se fait sur plus de 10 cm Bassotti G et al Gut 1993

13 REFLEXE PERISTALTIQUE COLIQUE
Afférences sensitives Système nerveux Autonome parasympathique Couche longitudinale externe Prostaglandine- subst P- histamine sérotonine excitateur Acétylcholine Substance P Inter neurone mastocyte VIP NO inhibiteur sensitif Couche circulaire interne Le réflexe colique alimentaire (reflexe peristaltique) (séquence d’évènements) 1-bol alimentaire dans la lumière digestive 2-activation des mécanorécepteurs de la couche musculaire circulaire interne via la tension exercée par le bol alimentaire 3- mécanorécepteurs et SNAPS stimulent les neurones sensitifs 4- activation des mastocytes 5- libération des substances 5bis- libération d’acétylcholine et susbt P via un interneurone lui aussi activé par le neurone sensitif 6-activation des neurones excitateurs (via acétylcholine, subst P, histamine, prostaglandines et sérotonine) 7-contraction musculaire Libération de VIP et NO par les interneurones pour activer les motoneurones inhibiteurs et permettre la relaxation Muqueuse bol alimentaire

14 Contractions pendant 30 a 180 minutes apres ingestion
En 1 en amont du bol alimentaire: contraction de la couche circulaire interne via les motoneurones excitateurs, pendant que la couche longitudinale est relaxée via les motoneurones inhibiteurs  rétrécissement de la lumière intestinale en amont En 2 en aval du bol alimentaire: contraction de la couche longitudinale externe et relaxation de la couche circulaire interne  augmentation de la lumière intestinale en aval Ce qui conduit au schéma 3: propulsion du bol alimentaire

15 FORMATION DES ONDES PROPULSIVES
Potentiel de pointe Potentiel action spatiotemporel Ondes lentes = REB - 40 - 40 - 40 - 50 - 50 - 50 Ondes propulsives de FORTE INTENSITE 15 a 25 secondes  Propulsion du bol alimentaire Ondes propulsives de FAIBLE INTENSITE 5 secondes  Brassage de la chyme Ondes propulsives de FAIBLE INTENSITE RETROGRADES SIGMOIDIENS  Freinateurs du transit Les cellules de cajal interviennent dans le déclenchement des ondes lentes au niveau de la couche circulaire interne. La courbe 1: c’est l’onde lente: rythme électrique de base toujours présent La courbe 2: c’est quand des potentiels de pointe (via l’activation des motoneurones excitateurs) se rajoutent aux sommets des ondes lentes ce qui va donner la courbe 3 La courbe 3: c’est le résultat des potentiels d’action qui donne les contractions propagées 2 sortes d’ondes propulsives: Les ondes propulsives de forte intensité qui permettent les mouvements de forte contraction et la propulsion du bol alimentaire 15 à 25 secondes Forte amplitude Mouvements Les ondes propulsives de faible intensité: c plutôt pour le brassage de la chyme 5 secondes Brassage chyme Enfin les burst rétrosigmoidiens freinateurs rétrogrades qui permettent de contrôler le transit pour éviter une trop forte accélération (inhibé dans le SII)

16 Peptides impliqués: serotonine
Mastocytes du SNE activés par le bol alimentaire Sérotonine excitateur R 5HT4/ 5HT3 On ne parlera que des principaux peptides impliqués dans les etiologies (car il y a plus de 100 peptides impliqués en réalité…) La sérotonine est produite par les cellules entérochromaffines des cryptes. Elle a un rôle excitateur sur la motricité colique puisqu’elle a des récepteurs directement a la surface des cellules musculaires lisses: les Récepteurs 5HT3/5HT4, ce qui entraine une contraction musculaire. La sérotonine est également libérée par les mastocytes (présents dans les plexus) lorsque ceux-ci sont activés par le bol alimentaire. La conséquence est la libération via les mastocytes de substance P, sérotonine, histamine et prostaglandines qui vont activer les motoneurones excitateurs responsables de contraction musculaire lisse. Contraction musculaire Sérotonine

17 Peptides impliqués: cholecystokinine
Inter neurone Acétylcholine Subst P cholécystokinine (CCK) est une hormone principalement sécrétée par les cellules I de la muqueuse jéjunale en réponse à la présence d'acides gras et de monoglycérides dans le contenu intestinal. Elle participe au contrôle de la libération de bile dans l'intestin. Elle entraîne une contraction directe des cellules musculaires de la vésicule biliaire cholécystokinine stimulent la libération de l'acétylcholine et de la substance P, favorisant la contraction musculaire excitateur CKK

18 Peptides impliqués: SECRETINE ET MOTILINE
La sécrétine et la motiline ont pour rôle de ralentir le transit en ayant une action notamment sur le complexe moteur migrant. Action activatrice du CMM et donc ralentissement du transit puisque le CMM est fait a 80% d’ondes ne se propageant pas. La sécrétine est sécrétée par les cellules S duodénales en réponse à l'arrivée dans le duodénum de sucs gastriques acides. Elle inhibe faiblement la motricité de l'ensemble du tractus intestinal Sécrétine, motiline

19 Contrôle de la motricité colique externe
Nerf splanchnique Ganglions coeliaques et mésentériques Nerf vague Nerf spinal On parle essentiellement de la motricité colique car l’intestin grele intervient peu dans les ondes propulsives. Le système nerveux entérique est autonome et génère des contractions via les cellules de CAJAL (contractions de faible intensité pour favoriser le brassage et inhiber la stase colique) Il est aussi sous l’action du système nerveux central via le système nerveux sympathique qui l’inhibe Et via le système nerveux para sympathique qui l’active. Les contractions propulsives nécessaires a l’avancée du bol alimentaire sont justement sous le contrôle du système nerveux central. Par l’action du système parasympathique, il y a libération d’acétylcholine et substance P qui activent les motoneurones excitateurs; et libération de VIP et No qui activent les motoneurones inhibiteurs le tout permettant une propulsion du bol alimentaire. Sérotonine, substance P, histamine, prostaglandines SYSTÈME NERVEUX ENTERIQUE Motiline, sécrétine Achétylcholine, Subtsance P  motoneurones excitateurs VIP, NO  motoneurones inhibiteurs

20 Effet sécrétoire Lumière Digestive Pole apical histamine Acétylcholine
Cl- Na+, H2O Lumière Digestive Pole apical CFTR histamine Acétylcholine Substance P sérotonine AMPC Pole baso latéral Sécrétion Cl- inhibition d’absorption de Na+  Augmentation d’eau dans la lumière Na k 2cl K + Sérotonine Acétylcholine Peptides opiacés Nacl - Cl - Sérotonine, histamine, acétylcholine et susbt P activent AMPc ce qui permet une excrétion de CL- ds la lumière digestive Sérotonine et acétylcholine activent prot kinases calmoduline ce qui entraine une inhibition du canal NACL et une sécretion de CL, ce qui augmente la sécrétion dans la lumière digestive Calcium/calmodulines

21 APPLICATIONS AUX ETIOLOGIES

22 DANS LA LUMIERE COLIQUE
cholécystectomie Maladies iléales Résection iléale Augmentation des acides biliaires dans la lumiere Les acides biliaires donnent des des propulsions coliques. Augmentaion de Cl- et Na+ dans la lumiere Accélération du transit

23 DANS LA LUMIERE COLIQUE
Gastrectomie Inondation du grele par le bol alimentaire Pullulation microbienne Accélération du transit

24 DANS LA LUMIERE COLIQUE
Déficit en lactose Malabsorption des hydrates de carbone Augmentation des AG a chaines courtes AG sont des stimulants d la motricité colique Accélération du transit

25 NEUROPATHIES Neuropathies végétatives Diabete++
Reflexe colique alimentaire Complexe moteur migrant Retrocontrole du SNA S Altération du SNA PS hypomotilité contractions inhibitrices Colonisation bactérienne Accélération du transit

26 NEUROPATHIES vagotomie Dénervation gastrique Dénervation vagale
Augmentation de la vidange gastrique Altération du SNA PS Augmentation de la quantité du bol alimentaire Accélération du transit

27 Motricité post-prandiale : Rôle du X
Durée interruption des Phases III (min) par le repas Contrôles Vagotomisés Vagotomisés avec diarrhée Le nerf vague augmente la phase III ce qui explique la fréquence des diarrhées chroniques en cas de vagotomie

28 SYNDROME CARCINOIDE SYNDROME MEDULLAIRE DE LA THYROIDE
Suractivation des neurones sensitifs Fixation sur récepteurs 5HT3 excitateur R. 5HT4/ 5HT3 Contraction musculaire lisse Accélération du transit

29 SYNDROME CARCINOIDE SYNDROME MEDULLAIRE DE LA THYROIDE
AMP.C Calmoduline activée Fermeture du cotransport NaCl Ouverture du canal CFTR La sérotonine est produite en quantité excessivement anormale dans le syndrome carcinoide et le cancer médullaire de la thyroide. Il existe des récepteurs 5 HT3 a la surface des cellules musculaires lisses qui permettent la contraction. Dans ces pathologies, la sérotonine se fixe en exces sur les R 5HT3 et entrainent la contraction musculaire, responsable d’une accélération de transit. De plus la sérotonine active aussi les motoneurones excitateurs, ce qui conduit aussi a une contraction excessive des cellules musculaires lisses et donc a la diarrhée. En cas de syndrome carcinoïde et de cancer médullaire de la thyroïde, la sérotonine en excès va augmenter l’activité de l’AMP cyclique Et suractivation des calmodulines, ce qui augmente la sécrétion dans la lumiere digestive  augmentation de sécrétion dans la lumière digestive et donc part sécrétoire des diarrhées d’origine motrice Sécrétion de Cl- Pas d’absorption de Na+ Part sécrétoire de la diarrhée

30 Sensibilité viscérale excessive
Immunité ? mastocytes Nerf splanchnique Abaissement seuil sensibilité Phase III +++ Contractions phasiques fortes Sensibilité viscérale excessive SYNDROME DE L’INTESTIN IRRITABLE Abaissement seuil sensibilité Contractions phasiques rétrogrades sérotonine Le Syndrome de l’intestin irritable regroupe plusieurs symptomes dont la diarrhée motrice. On retrouve dans le SII: Une hypersensibilité viscérale+++ - liée a une suractivation des mastocytes (l’immunité, avec la présence de maladies telles que la gastro entérite aigue pourrait entrainer une suractivation des mastocytes) Une fois suractivés, les mastocytes déversent les peptides impliqués dans la contraction musculaire. - les cellules entérochromaffines sont en plus grand nombre dans le SII, ce qui fait que la sérotonine est produite en plus grande quantité. D’où une suractivation des mastocytes avec une activation des motoneurones excitateurs et une action directe sur la cellule musculaire lisse via les R HT3/ 5HT4, ce qui augmente les contractions toniques et donc la diarrhée motrice. On retrouve aussi une sensibilité accrue a la cholécystokinine et donc: - une augmentation des acides biliares dans la lumiere digestive - une libération d’acétylcholine et substance P ce qui augmente les contractions toniques - une réponse exagérée excessive et prolongée. On retrouve un exces d’acides biliaires endoluminaux La conséquence en est: - augmentation des contractions toniques - augmentation des contractions de la phase III du CMM - inhibition des contractions rétrogrades sigmoidiennes - Reponse colique a l’alimentation excessive et prolongée - augmentation des acides biliaires dans la lumiere Contractions toniques Exces d’acides biliaires endoluminaux Cellules entérochromaffines Réponse colique À l’alimentation excessive et prolongée Sensibilité accrue à La cholecystokinine

31 HYPERTHYROIDIE Système nerveux entérique
SNA - parasympathique - sympathique Cellules musculaires lisses Sérotonine L’hyperthyroidie est de mécanisme encore mal élucidé mais agirait sur tous les acteurs de la motricité colique a la fois: SNE, SNA, sérotonine, cellules musculaires lisses. Et sérotonine, SNE, SNA ont pour but de contracter la cellule musculaire lisse Accélération du transit

32 TRAITEMENTS

33 LOPERAMIDE Active les phases I et II du CMM et inhibe phase III
Diminue la différence de potentiel et donc moins de potentiels d’action générés

34 LOPERAMIDE Contraction musculaire lisse Acétylcholine Prostaglandines
excitateur Et voila les 2 autres effets: inhibe la libération d’acéthylcholine et de substance P et donc l’activation du motoneurone excitateur. Agit en inhibant la calmoduline et donc favorise l’absorption de Nacl et l’inhibition de sécrétion de Cl- Autant dire que le lopéramide agit sur tous les tableaux! periode interprandiale via le CMM Periode post prandiale via acétylcholine et prostaglandine Changement de potentiel d’action des cellules musculaires lisses en augmentant le seuil du potenteil d’action Effet sur la part sécretoire de la diarrhée motrice. Contraction musculaire lisse

35 Autres traitements Anti cholinergiques Dérivés nitrés (NO)
Antagonistes de la sérotonine : ONDANSETRON, ALOSETRON, CILANSETRON Attention colite ischémique ! Chélateurs des acides biliaires CHOLESTYRAMINE (QUESTRAN) MEBEVERINE : bloqueurs des canaux calciques Idem pour les traitements, j’avais peur de surcharger…

36 Conclusion La diarrhée motrice est le résultat d’une interaction entre le système nerveux autonome, le système nerveux entérique, les cellules de CAJAL et de multiples neurotransmetteurs dont SEROTONINE, HISTAMINE, ACETYLCHOLINE et SUBSTANCE P Différentes étiologies peuvent donc être responsables. Le Syndrome de l’Intestin Irritable implique plusieurs mécanismes a la fois et explique donc sa fréquence élevée. Il existe plusieurs traitements, fonction de l’étiologie. LE LOPERAMIDE est le traitement le plus utilisé pour son action sur différentes cibles.

37 10 - Bibliographies BROOKES S.J., COSTA M.
Functional histoanatomy of the enteric neurosystem Physiology of the gastrointestinal tract Paris, Elsevier 2006; 2. MITTAL R.K., PADDA B., BHALLA V., BHARGAVA V., LIU J. Synchrony between circular and longitudinal muscle contractions during peristaltis in normal subjects Am.J.physiol.gastrointest.liver physiol. 2006; 290: 3. FREXINOS J., STACIMONT G., FIORAMONTI J., BUENO L. Effects of sennosides on colonic myoelectrical activity in man Dig.dis 1989; 34: 4. CHOWDURY A.R., DINOSO V.P., LORBER S.M. Characterization of a hyperactive segment at the rectosigmoid junction Gastroenterology 1976; 71: 5. KERLIN PP., PHILIPS SF. Variability of motility of the ileum and jejunum in healthy med Gastroenterology 1982; 82:

38 10 - Bibliographies (suite)
6. SANDERS K.M., KOH S.D, WARD S.M. Organisation and electrophysiology of interstitial cells of cajal and smooth muscle cells in the gastrointestinal tract Elsevier 2006; 7. PHYSIOLOGIE GASTRO INTESTINALE Précis de physiologie médicale Paddoue, Piccin 2003; HUGHES S., HIGGS, TURNBERG Antidiarrheal activity of loperamide: studies of its influence on ion transport across rabbit ileal mucosa in vitro Gut 1982; 23: 9. SANGER G.J., AIPERS D.H. Development of drugs for gastrointestinal motor disorders Neurogastroenterol. Motil. 2008; 20:   10. GOIFFON R. Manuel de coprologie fonctionnelle Paris, Masson, 1949

39 10 - Bibliographies (suite)
11. CREMONINI F., DELGADO-ARO S., CAMILLERI M. Efficacity of alosetron in irritable bowel syndrome: a metanalysis of randomized controlled trials Neurogastroenterol.motil. 2003; 15:79-86 12. ANDRESEN V., HOLLERBACH S. Reassessing the benefits and risks of alosetron: what it is in the treatment of irritable bowel syndrome Drug Saf; 2004; 27: 13. BRADETTE M., MOENNIKES H., CARTER F., KRAUSE G., LARAS S., STEINBORN K. Cilansetron in irritable bowel syndrome with diarrhea predominance : efficacy and safety in a 6 months global study Gastroenterology 2004; 126: A73