Leucémies Aigues Secondaires Risques environnementaux.

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1 Leucémies Aigues Secondaires Risques environnementaux

2 Etiologies des cancers

3 Les Leucémies Aigües Prolifération maligne du tissu hématopoïétique caractérisée par l’expansion clonale d’une cellule immature Présence de plus de 20% de cellules blastiques dans la moelle osseuse. Hypoplasie des cellules hématopoïétiques normales

4 Classification  Leucémies aigues lymphoblastiques (LAL)  Leucémie aigues myéloïdes (LAM) LAM avec translocations chromosomiques récurrentes: t(8;21)(q22;q22), t(15;17)(q22;q11-12), inv(16)(p13q22) ou t(16;16)(p13;q22), anomalies 11q23 LAM avec dysplasie « multilignée » LAM et SMD secondaires à des thérapeutiques  Agents alkylants, radiothérapie  Epipodophillotoxine  Autres types Autres LAM (classification FAB de M0 à M7)  LA avec ambigüité de lignée  LA indifférenciée

5 Epidémiologie LA de l’adulte  5% de l’ensemble des cancers de l’adulte 80 à 90% sont d’origine myéloïde, 10 à 15% d’origine lymphoïde  LAL  Légèrement plus fréquente après 50 ans  Phénotype B dans 75% des cas  Taux d’incidence: 0.5 à 1 cas pour 100 000 pers/an.  LAM  Plus fréquente après 50 ans avec prédominance masculine  Taux d’incidence: 2 à 3 cas pour 100 000 pers/an

6 Epidémiologie LA de l’enfant  Les LA représentent 30% de tous les cancers diagnostiqués en dessous de 15 ans  LAL (75% des LA de l’enfant) Phénotype B (85% des cas); phénotype T (15% des cas) La majorité survient entre 2 et 10 ans (pic d’incidence entre 3 et 5 ans) Ce pic d’incidence est absent dans de nombreux pays en voie de développement: pic d’incidence en Afrique entre 5 et 14 ans. Incidence plus élevée chez les garçons. Incidence variable d’un pays à l’autre (Costa-Rica le plus élevé, Koweit le plus faible). Pays occidentaux: 3 à 4 cas/100 000 pers/an pour les moins de 15 ans. Stabilisation des taux depuis la fin des années 80 aux USA.

7  LAM (15% des LA de l’enfant) Sexe ratio=1 Pas de pic d’incidence comme les LAL Variations en fonction des pays (Chine le + élevé, Inde et Amérique du sud les plus bas) Etats-Unis : 0.5 à 0.9 cas/100 000 pers/an Epidémiologie LA de l’enfant

8 Facteurs étiologiques des LA

9 Concept de LA secondaire (LA 2aire)  LA (principalement LAM) survenant à la suite de l’évolution d’un état pré-leucémique (SMP, SMD) ou à la suite de l’exposition professionnelle, accidentelle ou thérapeutique à un ou plusieurs agents potentiellement leucémogènes.  Concept à opposer aux LA « de novo »  LA induites par les radiations ou le benzène sont connues depuis plus de 50-70 ans  Les premiers cas de LA induites par une chimiothérapie anti- cancéreuse (avec alkylants) ont été décrits dans les années 1970.  LA secondaires à l’utilisation d’agents inhibants la topo- isomérase II (anthracyclines et épipodophyllotoxines) décrites fin des années 1980.

10  Les agents alkylants sont d'origine synthétique.  Utilisés dans de nombreux protocoles de chimiothérapie (ex: cyclophosphamide, alkeran)  Les alkylants agissent en créant des liaisons (ponts) entre 2 brins d'ADN ou au sein du même brin.  Ces liaisons empêchent la transcription et la réplication de l'ADN et aboutissent à l’arrêt primitif de la division cellulaire. LA 2aires à agents alkylants (1)

11 LA 2aires à agents alkylants (2)  LA surviennent en général 5 à 6 ans après le début de la chimiothérapie incriminée (range 12 mois à 15-20 ans)  LA précédée d’une phase de pancytopénie + myélofibrose ou à un SMD  Majoritairement de type LAM avec dysplasie multilignée  Anomalies cytogénétiques touchent souvent les chromosomes 5 et 7 (monosomie 5 ou 7; 5q-; 7q-). Ces anomalies chromosomiques sont aussi retrouvées dans des SMD exposés à des toxiques environnementaux (pesticides, solvants organiques): Mais pronostic différent.  Survie globale est courte (médiane d’environ 8 mois)

12 Ex CTNNA1: potentiel gène suppresseur de tumeur codant pour l’α-caténine: Si perte d’expression, perte d’adhésion des cellules souches favorisant l’expansion du clone malin? LA 2aires à agents alkylants (3) Exemple de la délétion 5q Surtout zone 5q31.1: 28 gènes identifiés

13 LA 2aires à agents alkylants (4)  Tous les agents alkylants peuvent être considérés comme potentiellement leucémogènes Ex: méthyl-CCNU retiré du marché car leucémogène +++ Melphalan + leucémogène que cyclophosphamide  Association d’agents alkylants dans les protocoles de chimiothérapie augmentent le risque, de même que l’association à une radiothérapie étendue.  Le risque augmente avec la dose cumulée d’agents alkylants.  Le risque semble débuter 2 ans après le ttt et semble augmenter de 0.5 à 1% par an.  RR par rapport à la population générale est d’au moins 100.

14 LA 2aires à agents alkylants (5)  Interaction avec d’autres facteurs de risques: Selon la pathologie et sa durée d’évolution Ex: Polyglobulie de Vaquez a un risque de LA 2aire spontanée majorée par l’utilisation d’alkylants (le risque peut atteindre 15% après 10 ans d’évolution). Age du patient: plus forte prédispositions des patients âgés au développement de leucémies et SMD de novo et chimio-induites.

15 LA 2aires aux inhibiteurs de la topo- isomérase II (1)  2 types d’agents cytotoxiques: les intercalants (anthracyclines et anthracènediones) et les épipodophyllotoxines (téniposide, étoposide).  Les premiers cas ont été décrits pour l’étoposide à la fin des années 1980.  LA très rarement précédée d’une phase pré-leucémique avec pancytopénie  LAM principalement, mauvais pronostic  Anomalies cytogénétiques touchant le plus souvent le chromosome 11 (bande 11q23: t(9;11), t(4;11), t(19;11)).

16 Mode d’action principal de ces médicaments  Topoisomérases II = enzymes chargées de réguler la structure dans l’espace de l’ADN en y provoquant des coupures qu’elle répare ensuite.  En bloquant le complexe enzyme/ADN à un stade clivable, ces agents cytotoxiques entraînent des coupures de l’ADN qui sont responsables de sa cytotoxicité.  Ils provoquent également la formation de radicaux libres oxygénés toxiques dans certaines structures membranaires de la cellule LA 2aires aux inhibiteurs de la topo- isomérase II (2)

17 Anomalies génétiques touchant le chromosome 11:  Touche principalement un gène situé en 11q23 qui code pour un facteur de transcription  On lui connaît 50 partenaires de translocation.  Translocation la plus fréquente est la t (4 ;11) : translocation entre K4 au niveau du gène AF4 et K11 au niveau du gène MLL  gène de fusion codant pour une protéine de fusion AF4-MLL  La création de toutes ces protéines de fusion aboutit à la dérégulation des gènes de la famille HOX (très importants dans la différenciation hématopoïétique) LA 2aires aux inhibiteurs de la topo- isomérase II (3)

18 LA 2aires aux inhibiteurs de la topo- isomérase II (4)  Utilisation d’épipodophyllotoxines. Risques liées à: la dose cumulative (risque plus faible pour des doses cumulées à 2g/m 2 ), aux modalités d’administration (hedo ou bi-hebdomadaires), à l’association à d’autres chimiothérapies  Utilisation d’anthracyclines Ex: épirubicine utilisée dans ttt adjuvant cancer du sein (LAM apparaissant 2 ans après la fin du traitement)  Novantrone (dérivés des anthracyclines) Risque de développer une LAM Après utilisation dans le cancer du sein, taux cumulé à 4 ans de LAM est de 2.22%. LAM non précédée par une phase de myélodysplasie.

19 Autres agents leucémogènes médicamenteux (1)  Exemple du Chloramphénicol (antibiotique) Il augmente la fréquence des LAL et LAM notamment chez l’enfant par le biais des aplasies médullaires et des régénérations oligoclonales.

20 Agents toxiques: le benzène (1)  Hydrocarbure aromatique, incolore et volatile  Utilisation très réglementée  Encore présent dans les industries de synthèse organique (l’industrie pétrochimique, du caoutchouc).  Essence sans plomb contient du benzène  Voie d’absorption essentiellement pulmonaire (attention à la pénétration percutanée).  30 à 60% du benzène inhalée passe dans la circulation sanguine  Métabolisé par oxydation via cytochrome P450 en benzène époxyde (myélotoxicité)

21 Agents toxiques: le benzène (2)  Organes cibles: Système nerveux central et moelle osseuse  Le risque hématologique est dose-dépendant  Une exposition inférieure à 200 ppm-année (ppm=partie par million) n’est pas associée à une augmentation de la fréquence des LA, ensuite le risque est croissant.  Incriminé dans de nombreuse hémopathies, risque bien établi pour les LAM.  Prévention: L’exposition d’un agent ne doit pas dépasser 8 heures par jour pour une concentration de 1 ppm dans l’air, et 15 min pour 15 ppm.  Déclaration en maladies professionnelles

22 Agents toxiques: Pollutions atmosphériques (1)  Mesure sur la proximité par rapport au lieu de vie  D’une circulation automobile dense,  D’une station carburant  D’une industrie  En incluant variables météorologiques Méthodologie hétérogène (étude d’un polluant parmi d’autres?, concentration dans l’air?, contamination d’une nappe phréatique?... Beaucoup d’études non comparables entre-elles, beaucoup de biais, pas de conclusions actuellement.

23 4 classes chimiques:  les pesticides arsenicaux,  les insecticides organochlorés,  les insecticides organophosphorés  les herbicides acides phénoxyacétiques Leur utilisation large a débuté vers 1945. Depuis la consommation a doublé tous les 10 ans Agents toxiques: Pesticides (1)

24  Parmi les 60 pesticides évalués:  un groupe est considéré comme carcinogène certain (dérivés arsenicaux, interdits depuis 2002),  2 produits sont des carcinogènes probables (captafol interdit depuis 2002, bromure d’éthylène interdits en 2010)  18 produits sont considérés comme carcinogènes possibles.  Toxicité dépendante:  de la dose,  des modalités d’exposition,  du degré d’absorption,  de la nature des effets induits par le produit actif et ses métabolites,  de sa capacité d’accumulation et de persistance dans l’organisme  de l’état de santé du sujet. Agents toxiques: Pesticides (2)

25 Exposition professionnelles aux pesticides. Exemple des agriculteurs:  Incidence globale des cancers est plus faible chez les agriculteurs que dans la population générale (moins de fumeurs).  Pourtant augmentation spécifique des leucémies aigües (Kristensen P, 1996), LNH (Shreinemachers, 1999), myélome, Leucémies à tricholeucocytes.  Etudes difficilement comparables: expositions et activités agricoles hétérogènes. Agents toxiques: Pesticides (3)

26 Exposition environnementale aux pesticides  Moins de données  Etude finlandaise, exposition indirecte aux pesticides via la contamination de la nappe phréatique. Population exposée aurait un risque relatif de 2.8 de développer un LNH (Lampi, 1992)  Etude italienne: travailler dans une exploitation agricole augmente le risque de LNH mais pas de risque pour les riverains (Fontana, 1998).  Contaminants de l’eau (Infante-Rivard en 2005 et Moore en 2002): Exposition au trihalomethanes et aux métaux type arsenic: pas d’augmentation de risques retrouvée Agents toxiques: Pesticides (4)

27 Exposition des parents et risque de LA chez l’enfant (1) Exposition avant la conception et/ou pendant la grossesse.  Benzène : peu d’études mais pas d’association retrouvée avec exposition paternelle et/ou maternelle  Solvants, hydrocarbures: facteurs de risque d’hémopathies chez l’adulte jeune, mais pas de preuve de lien avec hémopathies de l’enfant  Tabac maternel pendant la grossesse: pas de lien retrouvé  Tabac paternel: beaucoup moins d’étude que pour tabac maternel, pas de lien retrouvé

28  Polluants atmosphériques: beaucoup de biais dans les études: pas de conclusion  Pesticides: méta-analyse (Wigle et al) sur 31 études réalisées de 1950 à 2009: si mère exposée, le risque est multiplié par 2.  Radiations non-ionisantes: Infante-Rivard (2003): lien entre exposition maternelle pendant la grossesse et risque de leucémies pédiatriques (étude au Québec sur la période 1980-1993) selon une certaine dose cumulative. Exposition des parents et risque de LA chez l’enfant (2)

29 Champs électromagnétiques et LA de l’enfant (1)  Radiations non-ionisantes  Radiations électromagnétiques « naturelles »: rayons du soleil, radiations terrestres  Radiations électromagnétiques « artificielles »: lignes électriques, téléphones portables, four micro-ondes, utilisation médicales…

30  Hypothèses: Ces radiations influencent prolifération cellulaire et causent des dommages dans l ’ADN via des radicaux libres.  2006: cassure ADN dans cellules de rat exposés à 2.45 GHz  2008: nanoparticules magnétiques jouent un rôle dans l’augmentation de la concentration des radicaux libres dans les cellules Champs électromagnétiques et LA de l’enfant (2)

31 Champs électromagnétiques et LA de l’enfant (3)  Etudes épidémiologiques:  Wertheimer (1979): Comparaison du taux de leucémies pédiatriques dans le Colorado diagnostiquées de 1976-1977 vs 1950-1973 = 2 fois plus de risque quand + exposée. Etude aujourd’hui remise en cause (mauvaise méthode statistique)  Greenland (2000): méta-analyse sur 15 études = pas d’association entre exposition et leucémies de l’enfant

32  Draper (2005): étude menée en Angleterre et au Pays de Galles. Relation entre distance de ligne à haute tension et cas de leucémies pédiatriques: Mise en évidence d’un risque significatif pour une distance comprise entre 200 et 600 m (RR=1.22) et pour une distance inférieure à 200 m (RR=1.68) EN CONCLUSION Etudes difficiles à mener, biais, facteurs statistiques confondants Champs électromagnétiques et LA de l’enfant (4)

33  Modèle d’études à partir des expérimentations animales et des accidents survenus chez l’homme (radiologue, survivants des explosions atomiques, proximité des centrales nucléaires).  L’effet leucémogène des radiations est clairement établi  Le risque leucémique est linéairement corrélé à la dose pour une dose reçue entre 0.5 Gray et 9 Gray.  A doses plus faibles, la relation radiations – LA n’est pas clairement démontrée. Radiations ionisantes et LA (1)

34 Radiations ionisantes et LA (2)

35  Etudes rétrospectives chez les survivants d’Hiroshima et Nagasaki  Exposition des enfants de moins de 16 ans à des doses comprises entre 0.5 et 1.5 Gray: la fréquence des LAL et LAM diminue en fonction du temps écoulé depuis l’irradiation  Idem pour les adultes et la survenue de LAL  Mais pas de décroissance des LAM de l’adulte en fonction du temps.  35 ans après l’exposition, il existait encore un risque de LAL et LAM pour les sujets ayant reçu une dose supérieure ou égale à 1.5 Gray. Radiations ionisantes et LA (3)

36  Accident de Tchernobyl (26 avril 1986)  Décès des « liquidateurs » en quelques jours à quelques semaines  Apparition de 2000 cancers de la thyroïde chez les enfants habitants les régions contaminées.  La fréquence des leucémies et des autres cancers « n’auraient pas augmentée ». Radiations ionisantes et LA (4)

37  Effets différents d’une irradiation unique versus des irradiations répétées:  Délai médian de survenue d’une LA pour les survivants d’Hiroshima est de 17 ans  Délai médian de survenue d’une LA pour les patientes traitées pour cancer du col de l’utérus est de 8 ans Radiations ionisantes et LA (5)

38 Hémopathies et virus: cancérogénèse virale? (1) EBV: Lymphome de Burkitt, carcinome nasopharyngé  Forte incidence de LNH de Burkitt dans certaines régions d’Afrique avec exposition précoce à l’EBV (90% des cas). Relation non retrouvée dans les cas européens (20% des cas)  Rôle de l’EBV? Pouvoir transformant? Co-facteur de la t(8;14)(q24;q32)?  Cette translocation met en contact l’oncogène Myc (situé en 8q24) et le gène des chaînes lourdes des immunoglobulines (en 14q32): activation inappropriée de Myc et stimulation du cycle cellulaire

39 CONCLUSION  Effets leucémogènes de toxiques souvent incriminés  Difficultés d’apporter la preuve (exposition à de nombreux toxiques dans notre mode de vie, autres facteurs leucémogènes)  Nécessité de vastes enquêtes épidémiologiques  Etudes nécessitant du recul (2, 5, 10…ans?)  Faut-il systématiquement appliquer le principe de précaution pour tout doute?