Biologie du lymphocyte adaptatif

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1 Biologie du lymphocyte adaptatif

2 Biologie du lymphocyte adaptatif
Rappels et généralités 2) Origine des lymphocytes « Naissances » 3) Evènements médullaires « Enfance » a) Recombinaison des gènes des immunoglobulines - Mécanismes moléculaires b) Recombinaison des gènes du TCR - Particularités et éducation 4) Evènements folliculaires (Ganglions) « Adolescence » a) Lymphocytes B: hypermutation somatique, commutation isotypique b) Lymphocytes T; Polarisation TH1 … 5) Acquisition des fonctions « la maturité »

3 « Jaw Hypothesis » Acquisition de la machoire Prédation Gnathostomes
(410 millions d’années) Agnathes (500 millions d’années)

4 Rappels: Immunité naturelle / Immunité adaptative
Composants 1) Revêtements cutanéo-muqueux + sécrétions 2) Phagocytes: - Polynucléaires - Macrophages (Monocytes) - Cellules NK 3) Système enzymatique: complément Lymphocytes B Lymphocytes T Récepteurs Lectines TLR (récepteur de la famille des Toll) Récepteurs à 7 domaines Tm Complément (Fragment C3b soluble) LT TcR (membranaire) LB BcR (membranaire) Ig (soluble) Antigènes PAMPs (Pathogen-associated molecular patterns): Peptides formylés (R à 7 domaines Tm) ADN CpG (TLR) Polysaccharides et pepyidoglycanes (Lectines et TLR) ARN db (TLR) Multitude Mise en place Immédiate Lente lors de la première exposition Caractéristiques - Mémoire: - Intensification de la réponse lors d'une seconde exposition - Maturation de l’affinité

5 Rappels: Récepteurs B pour l’antigène
LYMPHOCYTE B BcR ou Ig membranaire Anticorps ou Ig solubles PLASMOCYTE Activation Maturation Prolifération Antigène Immunoglobuline ou Anticorps Paratope Epitope Clone 2 Clone 3 Clone 1 Ac 2 Ac 3 Ac 1 Reconnaissance de l’antigène par les BcR et les anticorps

6 Rappels: Récepteurs T pour l’antigène
LYMPHOCYTE T TcR CPA LYMPHOCYTE T HLA Antigène TcR Peptide Reconnaissance de l’antigène par le TcR. Le TcR des lymphocytes T ne peut reconnaître l’antigène que sous forme de peptide pésenté par les molécules HLA du « soi ». La dégradation de l’antigène et sa manipulation (processing) à lieu dans les cellules présentatrices (CPA: Cellules présentant l’antigène)

7 Hématopoïese Granulocytes Globules Rouges Plaquettes Mégacaryocytes
Guasch G., Translocations chromosomiques et cancer. In: IMGT Education (Lefranc M.-P. and Lefranc G., eds). Cellules souches Hématopoïetique pluripotentes Moelle osseuse Progéniteur myéloïde-Lymphoïde Progéniteur myéloïde Progéniteur lymphoïde CFU-Meg Mégacaryoblastes CFU-GM CFU-Eos CFU-Bas Myeloblastes Pro-lymphocyte CFU-E Erythroblastes Pré-lymphocyte Eosino Baso Neutro Granulocytes Globules Rouges Erythrocytes Plaquettes Mégacaryocytes Lymphocyte immature

8 Cellules de l’endoste et niches hématopoïétiques
Kiel MJ, Morrison SJ. Nat Rev Immunol Apr;8(4): Epub 2008 Mar 7. Review Cellules endostéales a- Contact direct cellule-cellule CSH b- Sécrétion de facteurs solubles Facteurs Solubles c- Régulation des fonctions de cellules intermédiaires Cellules intermédiaires Les cellules endostéales sécrètent des facteurs qui réguleraient la ocalisation et le maintien. Les cellules endostéales favoriseraient les niches de CSH: Elles constitueraient une niche et les CSH seraient en contacte directe avec les ostéoblastes Elles sécrèteraient des facteurs solubles qui réguleraient les CSH résidante dans un microenvironnement périvasculaire proche de l’endoste. Elles assureraient le maintien des CSH en régulant les fonctions de cellules intermédiaires qui assureraient la création de l’environnement favorable pour l’établissement des niches (rôle des ostéoblates dans la vascularisation).

9 Hématopoïèse, Lymphopoïèse et facteurs de transcription
Périphérie Curr Opin Immunol. 2010 Apr;22(2): Epub 2010 Mar 6. Review. Cellules T ELP CLP Cellule B « biaisée » Cellule Pré-B Cellule Pro-B Cellule B immature Cellule B mature ETP Myeloïde Erythroïde CMP HSC MPP LMPP HSC: hematopoietic stem cell MPP: multipotent progenitor LMPP: lymphoid-primed MPP ELP: early lymphoid progenitor CLP: common lymphoid progenitor ETP: early T lineage progenitor

10 Organe lymphoïde secondaire
Leucémie à LGL LAL ProB LAL PréB LAL B LAL commune LPL, HCL, certaines LLC Lymphomes malins non hodgkiniens B Certaines LLC Myélome Waldenström LAL T communes LAL T immatures LAL T matures Lymphome lymphoblastique Lymphomes malins T périphériques LLC T, Mycosis fungoïde, Sézary Lymphome angio centrique D’après Dr Bensa EFS Grenoble Organe lymphoïde secondaire Centroblaste Centrocyte Plasmocyte ProB PréB B immature B mature naïf Thymus Thymocyte immature DN Thymocyte commun DP Progéniteur lymphoïde commun ProT Thymocyte mature CD4 Lymphocyte T CD4 Lymphocyte NK Thymocyte mature CD8 Lymphocyte T CD8 10

11 Progéniteur lymphoïde commun
Différenciation du lymphocyte B: Signaux et facteurs de transcription (1) Progéniteur lymphoïde commun Cellule pro-B précoce Récepteur IL-7 Kit SCF Cellules stromales Cellule pro-B tardive IGH Recombinaison V-DJ PU-1 Ikaros E2a EBF1 Pax5 CD19 Récepteur IL-7 RAG Recombinaison V-DJ (IGH) Cellules stromales Recombinaison D-J (IGH) PU-1 Ikaros E2a Récepteur IL-7 EBF1 RAG PU-1 Ikaros E2a IL-7 Autres CAMs VLA-4 VCAM-1 Cellules stromales

12 Différenciation du lymphocyte B: Signaux et facteurs de transcription (2)
Pre-B cell Immature B cell Ikaros E2a EBF1 Pax5 IGH Recombinaison V-DJ PU-1 CD19 Récepteur IL-7 IgM membranaire Cellules stromales Chaîne légère Recombinaison V-J (IGL) RAG IGH Recombinaison V-DJ l5 VpreB Ikaros E2a EBF1 Pax5 Iga/Igb Récepteur IL-7 CD19 Pax5 PU-1 Ikaros E2a EBF1 Cellules stromales

13 VH VL CH1 Fab CL CH2 Fc CH3 Rappels: Structure d’une immunoglobuline
Immunoglobuline = Glycoprotéine H2L2 (2Fab+1Fc) Région hypervariables CDR1 à CDR3 NH2 VH VL Fab CH1 Chaîne légère Médiateur de la liaison antigénique CL CH3 CH2 Zone charnière Site de liaison du complément Fc Sucre Médiateur des activités biologiques Chaîne lourde COOH

14 Rappels: plusieurs régions / plusieurs gènes
H L ADN V J D C CDR1 CDR2 CDR3 V C Protéines FR1 FR2 FR3 V C Problème: Il existe gènes dans le génome humain et plus de 109 Ig différentes

15 Complexicité des loci et multiplicité des gènes Diversité combinatoire
k l H H immunoglobulines VH1 VHn-1 VHn Cm Cd Cg3 Cg1 Ca1 Cg2 Cg4 JH1 à JH6 Ce Ca2 Chromosome 14q32: Chaîne lourde DH n=125 (7 familles) n=26 Vk1 Vkn-2 Vkn-1 Vkn Jk1 à Jk5 Ck Kde Chromosome 2p12: Chaîne légère kappa n=76 (6 familles) Vl1 Vln-2 Vln-1 Vln Jl1 Cl1 Jl2 Cl2 Jl3 Cl3 Cl4 Cl5 Jl6 Cl6 Jl7 Cl7 Chromosome 22q11: Chaîne légère Lambda n=74

16 Recombinaison – Transcription - Traduction
VH1 VHn-1 VHn Cm Cd Cg3 Cg1 Ca1 Cg2 JH1 à JH6 Chaîne lourde DH VH1 VHn-1 VHn Cm Cd Cg3 Cg1 Ca1 Cg2 DH-JH 1) Recombinaison somatique D-J VH1 Cm Cd Cg3 Cg1 Ca1 Cg2 VH-DJH 2) Recombinaison somatique V-DJ ADN réarrangé Cm VH-DJH ARN prémessager Poly A 5’ Transcription Epissage VDJC Poly A 5’ Traduction Maturation ARN messager

17 Coupures aléatoires et addition de nucléotides Diversité Jonctionnelle
Réarrangements et diversité jonctionnelle = marqueurs de clonalité Marqueur de clonalité Marqueurs de clonalité Délétion de nucléotides à l’extrémité 3’ du gène D l’extrémité 5’ du gène D Gène VL particulier Gène JL particulier Jk1 Vk3 JH4 VH5 DH1 Gène VH Gène JH particulier Insertion de nucléotides 109 to 1012 clones différents Délétion de nucléotides à l’extrémité 3’ du gènes V Délétion de nucléotides à l’extrémité 5’ du gène J Vk Jk Diversité du répertoire Diversité liée: Recombinaison Jonction Association Lymphocyte 1 Lymphocyte 2 Lymphocyte 3

18 Mécanisme de recombinaison
Mécanisme de recombinaison Génération de la diversité de séquence – TdT et N-diversité 3’V-REGION N-REGION D-REGION N-REGION 5’J-REGION tgtgcgaaa ga tacc agcatattgtg gtggtgactgctat tcc gatt acaactggttcg actcctgg JUNCTION C A P Y R G D T Y D Y S W tgt gcg cca tac cgg ggt gac act tat gat tac tcc tgg tgtgcgcca ggggtgactactat

19 Diversité combinatoire – diversité d’association
1- Recombinaisons somatiques Réarrangement intrachromosomique au sein de chacun des loci: IGH, IGK, IGL Diversité « Combinatoire » - Multiplicité des gènes Association aléatoire entre des gènes V-J (et VDJ) Chaîne H : n VH x n DH x n JH Chaîne L : n VL x n JL Diversité « Jonctionnelle » - Imprécision de coupure et N-diversité (TdT) 2- Association des chaînes Diversité « d’Association » Réarrangement indépendant entre les chaînes BcR: H et L TcR: a et b / g et d Chaîne H x Chaîne L - Processus Indépendant de l’Ag - Processus Ordonné 1) Chaîne H : D J puis V D-J 2) Chaîne k / l : V J

20 Mécanisme de recombinaison: Séquence signal de recombinaison: RSS (1)
IGLV IGLJ heptamer 23 nonamer CACAGTG ACAAAAACC GTGTCAC TGTTTTTGG 12 CACTGTG GGTTTTTGT GTGACAC CCAAAAACA IGKV IGK (2p11.2) 12-RSS 23-RSS IGKJ IGHV IGH (14q32.33) IGHD IGHJ TRBV TRB (7q34) TRBD TRBJ IGLV IGL (22q11.2) IGLJ TRAV TRA (14q11.2) TRAJ TRGV TRG (7P14) TRGJ TRDV TRD (14q11.2) TRDD TRDJ CTGAAATC AGTTTTTGA J1 Vg2 Cg 12 N 23 N Vg3 Vg11 JP1 JP Vg1 GTGTCAC CACAGTG Règle 12/23 d’appariement des RSS: La recombinaison des gènes des Ig/TcR ne se produit qu’entre deux segments géniques possédant des RSS de tailles différentes

21 Mécanismes de recombinaison: Délétion versus Inversion (2)
CACAGTG - CTGAAATC GTGTCAC - AGTTTTTGA J1 Vg2 Cg 12 N 23 N Vg3 JP1 JP Vg1 1 RAG1/2 Vg3 JP1 JP GTGTCAC-12-AGTTTTTGA CTAAAGTC-23-GTGACAC Cercle d’excision 2 Joint signal 1) Recombinaison par délétion Vg1 J1 Cg JP Vg2 JP1 Vg3 CACAGTG-23-CTGAAATC AGTTTTTGA-12-CACTGTG J1 Cg Vg2 Vg1 Joint codant 3 NHEJ TCAAAAGTC-12-GTGACAC AGTTTTCAG-23-CACTGTG Vk5 Jk3 Vk7 Jk1 Jk2 Ck Vk4 1 RAG1/2 Jk3 Ck Jk2 Vk4 Vk5 Jk1 Vk7 AGTTTTCAG-23-CACTGTG TCAAAAGTC-12-GTGACAC 2) Recombinaison par inversion Jk3 Ck Jk2 Vk4 Vk5 Jk1 Vk7 AGTTTTCAG-23-CACTGTG TCAAAAGTC-12-GTGACAC Séquence inversée Joint codant Joint signal 2 NHEJ

22 Mécanisme de recombinaison (3)
Reconnaissance des RSS par le complexe RAG Le complexe RAG (RAG1-RAG2) se fixe au séquence RSS (12/23) 1) Fixation Cx RAG Cx RAG V J 2) Rapprochement spatial J V Les complexes protéiques s’associent et mettent à proximité les ségments à associer 3) Coupure J V L’ADN est clivé pour créer une structure en épingle à cheuveux à chacune des extrémités des gènes Patient RAG déficient - SCID B-T - Non radiosensible

23 Mécanisme de recombinaison (4)
Résolution des coupure – Activation de la voie NHEJ Le complexe protéique (Arthemis, cernunos, Ku70/Ku80, Kinases dépendantes de l’ADN) se fixe sur l’ADN et ouvre l’épingle NHEJ = non homologous end joining pathway - Voie ubiquitaire de réparation de l’ADN V J Une exonucléase supprime des nucléotides et génère des extrémités imprécises puis La TdT ajoute des nucléotides de façon aléatoire La DNA ligase IV associée à XRCC4 scelle les extrémités des gènes pour former le joint codant et le joint signal Joint codant Joint signal Patient déficient pour un des facteurs - SCID B/T (plus ou moins sévère) - Radiosensible

24 Mécanisme de recombinaison Génération de la P-diversité
Addition de N-Nucléotides pa la TdT P-Nucléotides: Ouverture imprécise de la structure en épingle à cheuveux Appariement des brins L’exonucléase supprime les nucléotides non appariés Ouverture de l’épingle et apparition de séquence palindromique P-Nucléotides Synthèse du brin complémentaire et ligation: Formation du joint codant

25 Chronologie des réarrangements des gènes de Ig et risque vitale pour la cellule B
Cellule pro-B précoce Cellule pro-B tardive Cellule pré-B Réarrangement des loci IGL Réarrangement V-J sur le premier locus k + Cellule B immature CL-k Réarrangement V-J sur le second locus k + I Réarrangement du locus IGH Réarrangement D-J sur chaque chromosome Réarrangement V-DJ sur le premier chromosome Réarrangement V-DJ sur le second chromosome I Réarrangement V-J sur le premier locus l Réarrangement V-J sur le second locus l I Cellule B immature CL-l + Perte de la cellule I Perte de la cellule I

26 Réarrangement des gènes des immunoglobuline et développement des cellules B
Cellule souche Cellule pro-B précoce Cellule pro-B tardive Grande cellule pré-B Petite cellule pré-B Cellule B immature Cellule B mature FLC Pré-BCR IgM IgM IgD Prolifération Locus IGH IGL Ig de surface CG Réarrangement D-J V-DJ VDJ Réarrangé V-J VJ Absente Pré-BCR Chaîne m intracellulaire IgM membranaire IgM et IgD Membranaire épissage

27 Génération de la diversité
Diversité « Combinatoire » - Multiplicité des gènes - Association aléatoire entre des gènes V-J (et VDJ) Diversité « Jonctionnelle » - Au niveau des jonctions V-D-J et V-J, perte et/ou addition de nucléotides (N-diversité) Diversité « d’Association » Réarrangement indépendant entre les chaînes BcR: H et L TcR: a et b / g et d « Hypermutations somatiques » Mutations ponctuelles au niveau de la région V Ne concerne que les Ig « Editing » Réarrangement secondaire VJ principalement sur les chaînes légères (et b d) « Conversion génique » Copie d’une partie d’un gène V au sein d’une recombinaison VJ formée Mécanisme de diversification du répertoire chez les oiseaux

28 Différenciation des lymphocytes B
Moelle osseuse Périphérie mIgM mIgD Igµ Igµ mIgM Calnexine Igk ou Igl jL Iga-Igb Cellule souche Cellule Pro-B Cellule Pré-pro-B Cellule Pré-B Précoce Cellule Pré-B tardive Cellule-B immature Cellule-B transitionnelle Cellule-B mature RAG - Low + low IgH GL DJH VHDJH IgL VLJL VLJL ? CD34 +/- CD19 CD10

29 Distribution des organes lymphoïdes – circulation des lymphocytes
SANG poumon Rate Foie Moelle osseuse Afférents VPC Ganglion Efférents Canal Thoracique Amygdale Plaque de Peyere Peau

30 Cellule B activée par Ag
Réaction folliculaire – Génération des lymphocytes B effecteurs et mémoire Centre germinatif Cellule B mémoire Cellule B mémoire Zone B CI Centrocyte ? Ag ? HMS Ig Différenciation ? Cellule B activée par Ag Sélection Centroblaste Plasmablaste Th Zone sombre Apptose Plasmocyte Zone claire Zone T CDF

31 Les étapes d’activation du lymphocyte B: interaction Lymphocyte B / Lymphocyte T
a) fixation de l’antigène b) Le BCR induit l’activation de la cascade de transduction, activation transcriptionnelle de gènes impliqués dans dans l’activation cellulaire c) Le BCR est internalisé, dégradé (d) ou orienté vers le compartiment intracellulaire MIIC (e), où les peptides antigéniques s’associent aux molécules CMH-II f) Les complexes MHC-peptide sont reconnus par les récepteurs des T CD4+ g) Activation du lymphocyte T h) Le lymphocyte T activé fourni de “l’aide” au lymphocyte B (sécrétion de cytockines Il-4 et interactions celulaires CD40-LB/CD40L=CD154-LT) conduisant à l’activation complète du lymphocyte B Prolifération SHM Commutation Plasmocytes LB mémoire

32 Hypermutation somatique dépendante de l’antigène
Intervention de la polymérase éta (Polymérase à fort taux d’erreures)

33 Commutation isotypique dépendante de l’antigène
Expression d’une chaîne lourde m ou d VDJ Cm Cd Cg3 Cg1 Cg2b Cg2a Ce Ca Sm Sg3 Sg1 Sg2b Sg2a Se Ca VDJ Cm Cd Cg3 Ca Sm Sg3 Sg1 Cg1 Commutation isotypique Expression d’une IgG3 Expression d’une IgA VDJ Cg3 Ca Sm Sg3 Cg1 Sg1

34 Mécanisme moléculaire de la Commutation isotypique
1) Déamination des cytosine par AID 2) Création de sites abasiques 3) Clivage au niveau des sites 4) Résolution

35 Révision du répertoire
Repose sur l’existence de RSS cryptique (heptamère) RSS cryptique VH4 VH3 VH2 VH1 DJ VH2 VH4 VH3 VH1 DJ Premier remplacement VH4 VH3 Second remplacement

36 Une seule recombinaison possible
Conversion génique – Mécanisme de diversification du répertoire chez les oiseaux Configuration germinal des locus codant pour les Ig chez le poulet PseudogènesVH VH Dm Jm Cm Un seul V fonctionnel Pseudogènes Vl Vl Jl Cl Une seule recombinaison possible Cm VDJm Cellules B immatures de poulet: toutes ont réarrangés le même gènes VH Cl VJl Diversification par conversion génique - Copie d’une partie d’un pseudogène à partir du chromosome homologue Cl VJl Les séquences des pseudogènes Vsont introduits au sein des réarrangements par gène conversion Cm VDJm

37 IgM sécrétée / IgM membranaire
IgM transmembranaire IgM sécrétée ADN réarrangé L VDJ Cm1 Cm2 Cm3 Cm4 MC SC pAs pAm Transcrit primaire AAA Transcription pAs pAm L VDJ Cm1 Cm2 Cm3 Cm4 SC MC ADN réarrangé Transcrit primaire AAA Transcription ARNm AAA Clivage au second poly-A et épissage ARNm Protéine AAA IgM sécrétée (C-terminal) Traduction et maturation protéique Clivage au premier poly-A et épissage Protéine IgM transmembranaire (C-terminal) Traduction et maturation protéique

38 (Adapté de Liu et Banchereau)
Maturation folliculaire – Commutation isotypique et hypermutation somatique (Adapté de Liu et Banchereau) Cellule mémoire Circulation Plasmocyte Moelle osseuse Cellule B naïve Manteau Zone claire B Centrocyte (Ig mutée) T fDC Centroblaste - commutation isotypique - Hypermutation somatique Zone sombre B T

39 Développement des lymphocytes T
Les étapes et les particularité des mécanisme de recombinaison Sélection positive et négative Les sous-population de lymphocytes T CD4+ Les fonctions La mémoire

40 Recombinaison et maturation des thymocytes (1)
Processus Génome et réarrangement Cellule V V D J C Thymocyte CD4-/CD8- Configuration germinale des loci b V V J C a d Thymocyte CD25+/CD44low réarrangement des gènes des chaînes b Réarrangement Db-Jb (des réarrangements des chaînes g et d peuvent se produire V J C DJ b a d RéarrangementVb-DJb Production d’une chaîne b Thymocyte CD25+/CD44low chaînes b cytoplasmique VDJ J C V b a d chaînes b

41 Recombinaison et maturation des thymocytes (1)
Processus Génome et réarrangement Cellule Expression membranaire de b associée à la pseudo chaîne a Arrêt des réarrangements b Prolifération Induction de CD4 et CD8 V J C DJ b a d CD4-/CD CD4+/CD8+ pTa/b membranaire CD3 very low pTa CD8 CD4 CD3 Réarrangement Va-Ja Expression à la surface de a/b/CD3 Début des séléctions positives et négatives V J C DJ b a d CD4+/CD8+ a/b membranaire CD3 low CD8 CD4 CD3

42 Particularités des loci et possibilité de « sauvetage »
TcR ab Chromosome 7q34: Chaîne Béta Vb1 Vbn-2 Vbn-1 Vbn Db1 Jb1.1 à Jb1.6 Cb1 Db2 Jb2.1 à Jb2.6 Cb2 n=64-67 (21-23 familles) Chromosome 14q11.2: Chaîne Alpha Va1 Van-2 Van-1 Van Ja1 à Ja71 Ca n=44-46 (34-36 familles) Locus TRD

43 Sélection positive /sélection négative
CPA LYMPHOCYTE T HLA « Reconnaissance du non soi dans le contexte du soi » Antigène TcR Peptide Délétion des LT ayant une forte avidité pour les complexe CMH-peptides du soi Sélection des cellules T reconnaissant les molécules du CMH

44 Clairance des pathogènes intracellulaire
Phase d’activation et différenciation du lymphocytes T CD4 3) Activation CD4 TCR CMHII CD154= CD40L CD40 CD28 CD80= B7.1 ICOS LICOS CD152= CTLA-4 CD86= B7.2 1) Reconnaissance CD4 TCR CMHII APC LT 2) Adhesion CD54=ICAM-1 CD11a/CD18=LFA-1 CD58= LFA-3 CD2 APC CMHII CD4 TCR LT D’après Nature Reviews Immunology 8, (May 2008) APC LT CD4+ naif activé CD28 ICOS Clairance des pathogènes intracellulaire Cellules TH1 IFN-g IL-12 Resistance infections par parasites Réponses humorales Cellules TH2 IL-4 IL-5 IL-13 Recrutement des G. Neutrophiles Inflammation Cellules TH17 IL-17 IL-21 IL-22 IL-26 IL-6

45 - Les différents types de lymphocytes T CD4: différenciation et rôle
Clairance des pathogènes intracellulaire Suppression des réponses immunes Maintien de la tolérance périphérique Réactions allergiques Auto- immunité - Cellules TH1 Cellules TReg IFN-g TGF-b IL-10 IL-12 T-bet TGFb, IL-2 FOXP3 TCD4+ naifs IL-2, IL4 TSLP, GATA3 TGFb, IL-6, IL-21 IL-23, RORg IL-4 IL-5 IL-13 Cellules TH2 Cellules TH17 IL-17 IL-21 IL-22 IL-26 Resistance aux infections par des parasites Réponses humorales Recrutement des G. Neutrophiles (bactéries extracellulaires)

46 Cytokines et facteurs de transcription impliqués dans la différenciation des lymphocytes T CD4+ de type TH1 Initiation, prolifération Différentiation, stabilisation IL-2R LT CD4+ Naif IL-2 IFN-g STAT5 GATA3 RUNX3 IFNGR Ifng STAT1 Ifng STAT1 T-bet TcR IFN-g T-bet CD80/CD86 STAT1 STAT4 CMH-II Cellules NK CD28 IL-27R IL-12R IL-12 IL-27 IL-12 D’après Nature Reviews Immunology 9, (2009)

47 Cytokines et facteurs de transcription impliqués dans la différenciation des lymphocytes T CD4+
Nature Reviews Immunology 9, (2009)

48 Différenciation: Plasmocytes versus lymphocytes B mémoires
D’aprèsNature Reviews Immunology 8, (January 2008) IL-2 IL-4 IL-10 + Cellules B Mémoire  PAX5 Cellules T + Plasmocyte CD154= CD40L Plasmablaste Immunoglobuline CD40 Centroblaste Centrocyte Pré-plasmablaste  XBP1  J chain  IRF4  BLIMP1 BCL6, PAX5  XBP1  J chain  IRF4  BLIMP1 BCL6, PAX5  PAX5  XBP1  J chain  PAX5  BCL BLIMP  PAX5  NF-KB  IRF4 BCL6 BCL-6 : Répresseur transcriptionne (Zn finger) Inhibe: apoptose et arrêt du cycle cellulaire induit par le stress de la prolifération et des mutation (p53, p21 et ATM) activation CD80 (CD28 sur LT) prévenir activation prématurée des B

49 Les mécanismes d’action des anticorps dans l’immunité anti-bactérienne
Activation du LB par l’antigène et les LT CD4+ Cas des antigène thymo-indépendants TLR Il-6 Sécrétion d’Ig par les plasmocytes Les Ig préviennent l’adhérence bactérienne Les Ig activent le complément induisant la lyse Les Ig favorisent la phagocytose

50 Rôle des lymphocytes B et des anticorps dans l’immunité anti-virale
1) Neutrlisation des particules virales par les Ig 2) Les cellules infectées sont détruites par les NK via ADCC