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Quand commencer le traitement ARV au cours de la cryptococcose Serge Paul Eholié

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Présentation au sujet: "Quand commencer le traitement ARV au cours de la cryptococcose Serge Paul Eholié"— Transcription de la présentation:

1 Quand commencer le traitement ARV au cours de la cryptococcose Serge Paul Eholié

2 Délai dinitiation du traitement ARV Précoce > 2 S Différé > 4 S Réf Afrique du Sud 2-4 S McCarthy K Southern African J HIV Med 2007 France 8 S Rapport Yéni 2010 OMS 2-4 S Ampho + 5FC ou FCZ 4-6 S FCZ Guidelines 2011 USA 2-10 S Perfect JR CID 2012

3 Début ARV précoce

4 Deux-quatre semaines

5

6 Pourquoi débuter tôt? * Immunodépression avancée CD4 bas * Réduire la morbidité sévère: - Affections classant SIDA - Maladies bactérienne invasives * Réduire la mortalité précoce

7 Patients Starting ART at Higher CD4+ Cell Counts Overall, but Disparities Remain In San Francisco study, overall trends of starting ART at higher CD4+ counts, but pts initiating ART at CD4+ counts > 350 cells/mm 3 significantly more likely to be white, older, MSM, nonpoor, and diagnosed by private provider [2] 1. Mugglin C, et al. CROI Abstract Truong HH, et al. CROI Abstract CD4+ cell count at start of ART (cells/mm 3 ), 2009 [1] Low income Middle income High income

8 CD4 au cours de la cryptococcose neuro-méningée Etudes/paysMédiane CD4 Côte dIvoire (n=57), Eholié S, Bull Soc Path Exot /mm 3 Sénégal (n=34), Soumaré M, Méd Trop CD4/mm 3 France (n=177), Dromer F, Plos Med CD4/mm 3 Afrique du Sud (n=54), Bicanic T, CID CD4/mm 3 Malawi (n=41), Nussbaum JC, CID CD4/mm 3 Zimbabwé (n=54), Makadzange A, CID cells/mm 3 Côte dIvoire (n=80), Aoussi E, Med Mal Inf CD4/mm 3

9 Pourquoi débuter tôt? * Immunodépression avancée CD4 bas * Réduire la morbidité sévère: - Affections classant SIDA - Maladies bactérienne invasives * Réduire la mortalité

10 Zolopa AR, Plos One 2009 N=141 Précoce (médiane= 12j) N=141 Différé (médiane = 45 j) Cryptococcose N= 13 (9%) Cryptococcose N= 22 (16%)

11 Zolopa AR. Plos One 2009 Décès/SIDA, N= 20/147 (14.2%) Décès/SIDA, N= 34/147 (24.1%)

12 Zolopa AR. Plos One 2009

13 IRIS, N= 8/147 (5.7%) IRIS, N= 12/147 (8.5%)

14 Sungkanuparph S, CID 2009 IRIS: 13/101 (12.9%)IRIS:11/65 (17%) Bicanic T, JAIDS 2009

15 Sungkanuparph S, CID 2009 IRIS: 13/101 (12.9%)IRIS:11/65 (17%) Bicanic T, JAIDS 2009

16 Succès: début précoce (bon départ), efficacité (rapidité), traitement surveillé (course controlée)

17 Début ARV différé Quatre-huit semaines

18 Ne pas démarrer trop vite Attention aux faux départ: explosivité, insuffisance de contrôle, hyperrapidité

19 Pourquoi différer le traitement ARV? * Réduire lincidence de lIRIS * Réduire la mortalité précoce

20 Mateen NJ, Nath A, AIDS 2012 Source du tableau: Muller M, Lacet Infect Dis %

21 Facteurs de risque dIRIS * Formes sévères de CNM y compris fongémie; * CD4 bas < 50 cells/mL; * Antigénémie cryptococcique élevée (LCR) * Cryptococcose révélant une infection à VIH; * Absence de traitement ARV préalable; * Début précoce ARV; * Augmentation rapide des CD4; * Chute rapide de la charge virale VIH; Lortholary A, AIDS 2005Sungkanuparph S, CID 2009

22 Formes méningo-encéphalitiques au cours de la CNM Etudes/pays% Encéphalites Côte dIvoire (n=57), Eholié S, Bull Soc Path Exot, % Sénégal (n=34), Soumaré M, Méd Trop % Ouganda (n= 60),Longley N, CID % Malawi (n=41), Nussbaum JC, CID 2010 (n=41) 39% Zimbabwé (n=54),Makadzandge A, CID % Côte dIvoire (n=80), Aoussi E, Med Mal Inf %

23 Facteurs de risque dIRIS * Formes sévères de CNM y compris fongémie; * CD4 bas < 50 cells/mL; * Antigénémie cryptococcique élevée (LCR) * Cryptococcose révélant une infection à VIH; * Absence de traitement ARV préalable; * Début précoce ARV; * Augmentation rapide des CD4; * Chute rapide de la charge virale VIH; Lortholary A, AIDS 2005Sungkanuparph S, CID 2009

24 CD4 au cours de la cryptococcose neuro-méningée Etudes/paysMédiane CD4 Côte dIvoire (n=57), Eholié S, Bull Soc Path Exot /mm 3 Sénégal (n=34), Soumaré M, Méd Trop CD4/mm 3 France (n=177), Dromer F, Plos Med CD4/mm 3 Afrique du Sud (n=54), Bicanic T, CID CD4/mm 3 Malawi (n=41), Nussbaum JC, CID CD4/mm 3 Zimbabwé (n=54), Makadzange A, CID cells/mm 3 Côte dIvoire (n=80), Aoussi E, Med Mal Inf CD4/mm 3

25 Facteurs de risque dIRIS * Formes sévères de CNM y compris fongémie; * CD4 bas < 50 cells/mL; * Antigénémie cryptococcique élevée (LCR) * Cryptococcose révélant une infection à VIH; * Absence de traitement ARV préalable; * Début précoce ARV; * Augmentation rapide des CD4; * Chute rapide de la charge virale VIH; Lortholary A, AIDS 2005Sungkanuparph S, CID 2009

26 Pourquoi différer le traitement ARV? * Réduire lincidence de lIRIS * Réduire la mortalité précoce

27 Makadzange AT, CID 2010 N=28 ARV (d4T + 3TC + NVP) 72 h N=26 ARV (d4T + 3TC + NVP) > 10 sem FCZ 800 mg pdt 10 sem

28 Makadzange AT, CID D7 (88%) 12 D7 (54%)

29 Makadzange AT, CID 2010 Survie médiane 637 jours 23 D7 (88%) 12 D7 (54%) Survie médiane 28 jours

30 Makadzange AT, CID 2010 Survie médiane 637 jours 23 D7 (88%) 12 D7 (54%) Survie médiane 28 jours IRIS??

31 Makadzange AT, CID 2010 Lorsque le traitement antifongique est suboptimal, différer le traitement ARV jusquau contrôle de la CNM (10 S)

32 * Taille de léchantillon; * Absence de mesures de la pression intracranienne (Pas dinformation/pratique sur la PL de décharge) * Absence de cytologie du LCR (globules blancs +++); * Peu dévidence que les décès soient dus à des IRIS * Mortalité élevée « probablement liée » à la sévérité de la CNM et non au traitement ARV; * Traitement antifongique suboptimal; * Début ARV trop précoce (<3j); Bicanic T, CID 2010 Grant AP, CID 2010

33 Essai Afrique du Sud/Ouganda Design : Essai randomisé de TAR précoce vs TAR retardé Schéma Thérapeutique : TAR précoce (INN+EFV 600 mg) à 7-11 jours chez les patients atteints de CNM traité par Ampho B 0,7- 1mg/kg/j et 800 FCZ vs TAR retardé à 5 semaines et plus chez les patients atteints de CNM traités par FCZ à dose plus faible avec arrêt de lAmpho B Critères de jugement : taux de mortalité comparé dans les deux bras Nombre de patients : 87 patients en TAR précoce vs 87 patients en TAR retardé Date début essai: Novembre 2011 Arrêt prématuré : Avril 2012

34 Essai Afrique du Sud/Ouganda Raisons darrêt Patients en TAR précoce étaient 1,7 fois plus à risque de décès que ceux avec TAR retardé; Mortalité à 6 mois : 42,5%(37patients) dans le groupe traitement précoce vs 27,6%(24 patients)dans le groupe traitement retardé avec IC 95% [ 1,03 -2,37]; Facteurs : A linitiation du TAR - Etat mental altéré - Score de Glasgow en dessous de 15 - Pas de réactions inflammatoires fortes au LCR

35 Essai Afrique du Sud/Ouganda Raisons darrêt Patients en TAR précoce étaient 1,7 fois plus à risque de décès que ceux avec TAR rétardé Mortalité à 6 mois : 42,5%(37patients) dans le groupe traitement précoce vs 27,6%(24 patients)dans le groupe traitement retardé avec IC 95% [ 1,03 -2,37] Facteurs : A linitiation du TAR - Etat mental altéré - Score de Glasgow en dessous de 15 - Pas de réactions inflammatoires fortes au LCR

36 Recommandations de D Boulware. Débuter le traitement antirétroviral entre 3-4 semaines «quand on est convaincu » que le LCR est stérile ARV à débuter à 6 semaines et plus chez les patients qui nont pas de fortes réactions inflammatoires au LCR et ceux chez qui il y a une persistance des troubles de la conscience ( les deux ayant plus de mal à stériliser leur LCR) Importance de sassurer que la culture du LCR est stérile avant de réduire la dose de fluconazole

37 Makadzange AT, CID 2010 Lorsque le traitement antifongique est suboptimal, différer le traitement ARV jusquau contrôle de la CNM (10 S)

38 Conséquence, échec par/avec réaction incontrôlée

39 SUGGESTIONS

40 Début ARV précoce 2-4 S - Méningites, sans troubles neurologiques; - Traitement antifongique optimal: bithérapie ampho + 5FC ou FCZ - Pression intracranienne < 200 mm H2O; - CD4 < 100 cell/mL - Possibilité dévaluation de la charge fongique dans le LCR; - Antigénémie cryptococcique < 1/4000

41 Début différé 4-8 S - Méningo-encéphallites; - Traitement antifongique suboptimal « recommandé »: FCZ forte dose - Pression intracranienne 200 mm H2O; - Impossibilité dapprécier la clairance fongique; - CD4 100 cells/mL; - Antigénémie cryptococcique 1/4000

42 Perspectives Projet ANRS Evaluation de lefficacité et de la tolérance dun traitement dattaque par fluconazole à fortes doses associé à la flucytosine dans le traitement de la cryptococcose méningée chez les patients infectés par le VIH au Burundi (n=60) Traitement dattaque par fluconazole 1600 mg/jour + flucytosine 100mg/kg/j par voie orale pendant 2 semaines, relayé par un traitement de consolidation par fluconazole 800 mg/j pendant 8 semaines PL évacuatrices quotidiennes en cas dHIC intracrânienne > 25 cm deau, de 20 à 30 millilitres, jusquà obtenir une pression 20 cm deau deux jours de suite introduction du traitement antirétroviral à J14. Résultats attendus, réduction de 30% de la mortalité

43

44 Arrestation dAl Capone (USA)

45 Remerciements Xavier Anglaret Emmanuel Bissagnéné David Boulware Amélie Chabrol Philippa Easterbrook Frédéric Elloh Pierre-Marie Girard Didier Laureillard


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