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TRITON : Quel bénéfice clinique ? Dr François PHILIPPE Institut Mutualiste Montsouris Paris.

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1 TRITON : Quel bénéfice clinique ? Dr François PHILIPPE Institut Mutualiste Montsouris Paris

2 Modified from Storey Platelets 12: 197, 2001HOOCHOOC HS * HS NN OO FF P2Y 12 P2Y 1 P2X 1 Active Metabolite of Prasugrel Inhibition des récepteurs purinegiques

3 Payne et al, ISTH, 2005 ng/ml Minutes ng*hr/ml Niveaux des métabolites actifs Prasugrel 60mg Clopidogrel 300mg Time from Dose (hr) Plasma Concentration (ng/mL) mg Clopidogrel 60 mg Prasugrel

4 Inhibition de laggrégation plaquettaire à 2 heures Moindre variabilité Individual IPA to 20 μM ADP 2 hr after LD Variance for prasugrel p<0.01 vs. either clopidogrel group Inhibition of Platelet Aggregation (%) CLOP 300 mg LD CLOP 600 mg LD PRAS 60 mg LD Clop 300/75 Clop 600/75 Pras 60/10

5 Inhibition de laggrégation plaquettaire Après dose de charge : précocité et puissance mean ± SEM 20 μM ADP Temps après dose de charge (hrs) Inhibition of Platelet Aggregation (%) Clop 300 mg LD Dose de charge p<0.001 vs. Clop 300 ! p<0.05 vs. Clop 300 ! Clop 600 mg LD ! * * * * * * * p<0.001 vs. Clop 300 mg or 600 mg LD Pras 60mg LD 0

6 Inhibition de laggrégation plaquettaire Avec dose dentretien : stabilité mean ± SEM 20 μM ADP Inhibition of Platelet Aggregation (%) Dose de chargeDose dentretien TempsHeuresJours Clop 300 mg Clop 75 mg ! ! § p<0.001 vs. Clop 300 ! p<0.05 vs. Clop 300 § p<0.05 vs Clop 300/75 Clop 600 mg Clop 75 mg * * * * * * * * * * * * * * p<0.001 vs. Clop 300 mg or 600 mg LD Pras 60 mg Pras 10 mg

7 TRial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet InhibitioN with Prasugrel TRITON-TIMI 38 AHA 2007 Orlando, Florida

8 Hypothèse principale : SUPERIORITE Prasugrel + ASA > clopidogrel + ASA pour la prévention des événements cliniques chez des patients avec SCA, à risque modéré et élevé, subissant une angioplastie Première étude denvergure testant lhypothèse quun inhibition plaquettaire plus intense et de moindre variabilité puisse améliorer le pronostic des patients

9 Schéma de létude Double-blind ACS (STEMI or UA/NSTEMI) & Planned PCI ASA PRASUGREL 60 mg LD/ 10 mg MD CLOPIDOGREL 300 mg LD/ 75 mg MD Critère principal : Décès CV, IDM, AVC Critères secondaires :Décès CV, IDM, AVC, Réhospitalisation récidive isch., Thrombose de stent Etudes ancillaires:Pharmacocinetique, génétique Median duration of therapy - 12 months N= 13,600

10 Caracteristiques basales

11 Procédure dangioplastie Procédure dangioplastie

12 Résultats Wiviott S et al. NEJM 2007;357:

13 Slides and Full Listing of Trial Participants at

14 Efficacité Wiviott S et al. NEJM 2007;357:

15 HR 0.81 ( ) P= Prasugrel Clopidogrel Days Endpoint (%) events Crière principal – Population globale CV Death / MI / Stroke NNT = 46 N=643 N=781

16 Chronologie du bénéfice (Landmark Analysis - 3 days) Primary Endpoint (%)

17 Sécurité Wiviott S et al. NEJM 2007;357:

18 Saignements majeurs hors PAC

19 Evénements hémorragiques (N=13 457) % Events ARD 0.6% HR 1.32 P=0.03 NNH=167 ARD 0.5% HR 1.52 P=0.01 ARD 0.2% P=0.23 ARD 0% P=0.74 ARD 0.3% P=0.002 ICH in Pts w Prior Stroke/TIA (N=518) ICH in Pts w Prior Stroke/TIA (N=518) Clop 0 (0) % Pras 6 (2.3)% (P=0.02) 1,8 0,9 0,1 0,3 2,4 1,4 1,1 0,4 0, TIMI Major Bleeds Life Threatening NonfatalFatalICH Clopidogrel Prasugrel

20 Balance du bénéfice/risque Bénéfice clinique net

21 Bénéfice clinique net Décès, IDM, AVC, Saignement majeur Days Endpoint (%) HR 0.87 P= Prasugrel Clopidogrel 109 events ITT= 13,608 Events per 1000 pts MI Major Bleed (non CABG) + All Cause Mortality Clop 3.2% Pras 3.0 % P=0.64

22 Benéfice clinique net Sous-groupes à haut risque hémorragique Total >=60 kg < 60 kg < 75 > 75 No Yes ATCD AVC/AIT Age Poids Risk (%) Prasugrel BetterClopidogrel Better HR P int = P int = 0.18 P int = 0.36 Post-hoc analysis

23 Prévention de la thrombose de stent

24 Thrombose de stent (ARC certaine + probable) HR 0.48 P < Prasugrel Clopidogrel 2.4 (142) 74 events NNT= (68) Days Endpoint (%) Any Stent at Index PCI N= 12,844 Kaplan-Meier estimates of the incidence of definite or probable stent thrombosisCEC adjudicated All randomized All ACS subjects.

25 Chronologie de la prévention de la thrombose de stent (Landmark Analysis - 3 days)

26 Patients diabétiques N = 3 146

27 Sous-groupe des diabétiques HR 0.70 P<0.001 Days Endpoint (%) 68 events CV Death / MI / Stroke TIMI Major NonCABG Bleeds NNT = 46 N = Prasugrel Clopidogrel Prasugrel Clopidogrel

28 Patients SCA ST + For internal use only - not for external use or promotion

29 TRITON TIMI-38 – Cohorte SCA ST + For internal use only - not for external use or promotion Primary endpoint: CV death, nonfatal MI, nonfatal stroke Montalescot G, et al. Prasugrel compared with Clopidogrel in Patients Undregoing Percutaneous Coronary Intervention for ST-Elevation Myocardial Infarction in TRITON-TIMI 38. ESC 2008 Eur Heart J. 2008: 29 :334. RRR 21% NNT 42 Age adjusted HR 0.81 ( )

30 TRITON TIMI-38 – Cohorte SCA ST + Thrombose de stent RRR 42% NNT = 83 P=0.02 Age adjusted HR = 0.59, CI 95% Montalescot G, et al. Prasugrel compared with Clopidogrel in Patients Undregoing Percutaneous Coronary Intervention for ST-Elevation Myocardial Infarction in TRITON-TIMI 38. ESC 2008 Eur Heart J. 2008: 29 :334. For internal use only - not for external use or promotion

31 TRITON TIMI-38 - Cohorte SCA ST + Hémorragies majeures TIMI Main safety endpoint (TIMI major non- CABG bleedings) All STEMI patients Montalescot G, et al. Prasugrel compared with Clopidogrel in Patients Undregoing Percutaneous Coronary Intervention for ST-Elevation Myocardial Infarction in TRITON-TIMI 38. ESC 2008 Eur Heart J. 2008: 29 :334. For internal use only - not for external use or promotion

32 CONCLUSION Hypothèse de supériorité validée (prasugrel > clopidogrel) Un bénéfice clinique net (balance bénéfice/risque) Une prévention accrue de la thrombose de stent Identifier les sous-groupes à risque hémorragique élevé - ATCD AVC/AIT - > 75 ans - < 60 kg Connaître les sous-groupes à balance très favorable - SCA ST + - diabétiques


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