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Syndrome Coronarien Aigu ST- Quel traitement anti-thrombotique ? Martine Gilard CHRU Brest La Baule: 18 Juin 2011.

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1 Syndrome Coronarien Aigu ST- Quel traitement anti-thrombotique ? Martine Gilard CHRU Brest La Baule: 18 Juin 2011

2 Les anti-thrombotiques dans le SCA ST- Plus de thrombose Moins de saignement Moins de thrombose Plus de saignement

3 Les anti-thrombotiques dans le SCA ST- Traitement optimal Risque thrombotique Risque saignement Traitement actuel

4 Anticoagulants Les anti-thrombotiques dans le SCA ST-

5 HNF et HBPM

6 Les anti-thrombotiques dans le SCA ST- HNF et HBPM Eikelboom J. Lancet 2000;355:1936–42 SCA ST- : Méta analyse HNF et HBPM versus Placebo

7 Les anti-thrombotiques dans le SCA ST- HNF et HBPM SCA ST- : Méta analyse HBPM versus HNF DC 1 mois DC ou IDM 1 mois Petersen et al. JAMA 2004;292:89-96.

8 Les anti-thrombotiques dans le SCA ST- HNF et HBPM SCA ST- : Méta analyse HBPM versus HNF Saignements majeurs à 7 jours Petersen et al. JAMA 2004;292:89-96.

9 Les anti-thrombotiques dans le SCA ST- Anti Xa Fondaparinux Mortalité OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006 DC, IDM, ATC, Saignements majeurs OASIS 5 à 6 mois Plus de thrombose de cathéter

10 Les anti-thrombotiques dans le SCA ST- Anti Thrombine Bivalirudine ACUITY PCI à 30 jours Stone et al. Lancet 2007;369:907-19

11 Les anti-thrombotiques dans le SCA ST- Anti Thrombine Bivalirudine ACUITY PCI mortalité à 1 an Stone et al. Lancet 2007;369: Bivalirudin better UFH/Enox + IIb/IIIa better Clopidogrel avant randomiation ou à la fin de la coro (n=3,429) 1.02 ( ) Clopidogrel après coro ou 30 post ATC (n=1,044) 1.14 ( ) Clopidogrel après 30 post ATC (n=519) 0.43 ( ) No clopidogrel (n=88) 3.20 ( )

12 Nouveaux Anticoagulants Les anti-thrombotiques dans le SCA ST-

13

14

15 Steffel et al Eur Heart J 2011 Mars

16 Les anti-thrombotiques dans le SCA ST- Mega et al Lancet 2009:374:29-38

17 Les anti-thrombotiques dans le SCA ST- Mega et al Lancet 2009:374:29-38

18 Les anti-thrombotiques dans le SCA ST- Saignements

19 Anticoagulants ESC recommandations Les anti-thrombotiques dans le SCA ST- Guidelines Eur Heart J 2010;31:

20 Les anti-thrombotiques dans le SCA ST- Guidelines Eur Heart J 2010;31:

21 Antiagrégants Les anti-thrombotiques dans le SCA ST-

22 Antiagrégants plaquettaires Classe des Pyridines – Thienopyridines Clopidogrel Prasugrel – Ticagrelor Inhibiteurs du P2Y 12

23 Antiagrégants plaquettaires Classe des Pyridines – Thienopyridines Clopidogrel Prasugrel – Ticagrelor Inhibiteurs du P2Y 12

24 Thiénopyridines Ticlopidine (1 ère géneration) N S Cl Clopidogrel (2 ème géneration) N S Cl O O CH 3 C Prasugrel (CS-747) (LY640315) (3 ème géneration) N F O S O O CH 3

25 Pro-drogue Métabolisme pré-hépatique Esterases ds sang N S O Cl O CH 3 C O Prasugrel O N S CH 3 C O F 85% Clopidogrel N S O F O N S O Cl O CH 3 C HOOC * HS N O Cl OCH 3 Métabolite actif Métabolisme hépatique Cytochrome P450 HOOC * HS N O F Métabolite actif Thiénopyridines

26 Etude de phase I Thiénopyridines

27 Brandt et al Am heart J 2007;153:66 Thiénopyridines

28 Inhibition de l Aggregation plaquettaire (%) Clopidogrel 300 mg Clopidogrel Répondeur* Clopidogrel Non-répondeur N = 66 Phase I: étude en cross-over et Volontaires sains Test dagrégation plaquettaire (20 µM ADP) à 24h Thiénopyridines

29 Etude de phase III TRITON-TIMI 38: patients Wiviot et al N Engl J Med 2007;357: Thiénopyridines

30 Wiviot et al N Engl J Med 2007;357: Thiénopyridines HR 0.81 ( ) P= Prasugrel Clopidogrel Jours Endpoint (%) évènements Critère primaire DC CV/ IDM / AVC N=643 N=781

31 Wiviot et al N Engl J Med 2007;357: Thiénopyridines Décés cardiovasculaires

32 Wiviot et al N Engl J Med 2007;357: Thiénopyridines Saignements majeurs (sauf pontages)

33 Thiénopyridines TRITON-TIMI 38 et IDM Suivi à 15 mois Montalescot et al Lancet 2009;373: Saignements hors pontagesSaignements totaux Saignements: Prasugrel> clopidogrel p = 0,0033

34 Thiénopyridines Sous groupe des diabétiques n= Days Endpoint (%) 68 events DC cv / IDM / AVC Saignements majeurs hors pontages NNT = Prasugrel Clopidogrel Prasugrel Clopidogrel

35 Thiénopyridines HR Post-hoc analysis OVERALL >=60 kg < 60 kg < 75 >=75 No Yes Prior Stroke / TIA Age Wgt Risk (%) Prasugrel BetterClopidogrel Better P int = P int = 0.18 P int = 0.36 Bénéfices: DC, IDM, AVC, Saignements majeurs

36 Thiénopyridines Chez les patients ayant un SCA et devant bénéficier dune ATC Patient 60Kgs, sans ATCD AVC/AIT Prasugrel

37 Antiagrégants plaquettaires Classe des Pyridines – Thienopyridines Clopidogrel Prasugrel – Ticagrelor Inhibiteurs du P2Y 12

38 Nouveaux antiagrégants Un inhibiteur,de la classe des Pyridines (CycloPentylTriazoloPyrimidine) HO HN HO OH OS F F N N N N N Ticagrelor (AZD6140) 1 er antagoniste oral reversible des recepteurs ADP P2Y 12 Action directe via le recepteur P2Y 12 receptor – Pas de metabolisme necessaire pour activité

39 DISPERSE 2 Etude double-aveugle, randomisée comparant Ticagrelor et clopidogrel 50% des patients de chaque bras d AZD6140 arm recoivent une dose de 270 mg Dans le bras clopidogrel la dose de charge est de 300mg Visite finale +7 j Randomisation Visite1 J 1 Visite 2Visite 3Visite 4Follow-up 1mois2mois3mois AZD mg /j AZD mg /j Clopidogrel 75 mg /j SCA ST- <48 heures n = 334 n = 329 n = 327 Cannon CP et al. J Am Coll Cardiol 2007;50: Nouveaux antiagrégants

40 Pas deffet dose-response pour les saignements majeurs mois Saignement total (%) 0 Suivi Saignement total (%) % 7.7% 8.0% 10.2% 9.2% AZD mg/j N = 334 AZD mg /j N = 323 Clopidogrel 75 mg /j N = 327 AZD mg /j N = 334 AZD mg /j N = 323 Clopidogrel 75 mg /j N = 327 Saignements mineurs* Saignements majeurs Cannon CP et al. J Am Coll Cardiol 2007;50: DISPERSE 2 Saignements à 1 mois et suivi Nouveaux antiagrégants

41 Aucune différence significative entre les 3 groupes DISPERSE 2 Critère primaire: DC cv, IDM, AVC Nouveaux antiagrégants Cannon CP et al. J Am Coll Cardiol 2007;50:

42 Critère primaire:DC cardiovasc/IDM/AVC Critères secondaires: DC cv, IDM, AVC, ATC DC cv, IDM, AVC, Ischemie sevère 12-mois (Min = 6 mo, Max = 12 mo, Moy = 11 mo) ASA + Clopidogrel 300 mg /75 mg /j 600 mg si ATC ASA + Ticagrelor 180 mg /90 mg /j SCA à moyen ou haut risque (SCA st+ st-, ATC, Tt medical, ou Pont) (N=18,000) Wallentin et al. N Engl J Med 2009;361: Nouveaux antiagrégants

43 Critère primaire: DC cardiovasc, IDM, AVC Nouveaux antiagrégants Wallentin et al. N Engl J Med 2009;361:

44 Saignements majeurs (sauf pontage) Nouveaux antiagrégants Wallentin et al. N Engl J Med 2009;361:

45 Bellemain-Appaix et al J Am Coll Cardiol 2010;56:

46

47 Avant chirurgie à haut risque de saignement Durée de larrêt des pyridines avant chirurgie Clopidogrel: 5 jours Prasugrel: 7 jours Ticagrelor: 5 à 7 jours

48 Efficacité Facteurs Cellulaires P2Y12 efficacité P2Y12 nombre Dose de charge Efficacité dans le tps Facteurs Génétiques H2 haplotype P2Y12 CYP2C19 génotype Nb Pts Facteurs Cliniques Prescription Compliance Absorption Interaction SCA « Résistance » au clopidogrel

49 VASP PRI (%) à J1 PRI (%) VASP PRI (%) à J7 Results OmeprazolePlacebo NS p< IPP et clopidogrel OCLA: Oméprazole Clopidogrel Aspirine 140 patients double aveugle Gilard et al, JACC 2008;51:256-60

50 « Résistance » au clopidogrel IPP et clopidogrel Meta analyse: 11 études ( pts) Linteraction des IPP est significative sur les risques cardiovasculaire, seulement chez les patients à haut risque Hulot et al J Am Coll Cardiol 2010;56:134-43

51 Efficacité Mega et al NEJM 2009;22: CYP2C19 et clopidogrel Evènements cardiovasculaires en fonction des variations génétiques du cytochrome P450 2C19 (CYP2C19) P=0.01 Collet et al Lancet 2009;24: P=0.003 FAST- MI 2005 TRITON-TIMI 38

52 Efficacité Hulot et al J Am Coll Cardiol 2010;56: CYP2C19 et clopidogrel Evènements cardiovasculaires en fonction des variations génétiques du cytochrome P450 2C19 (CYP2C19) 25 à 30% de la population

53 Antiagrégants ESC recommandations Les anti-thrombotiques dans le SCA ST- Guidelines Eur Heart J 2010;31:

54 Les anti-thrombotiques dans le SCA ST- Guidelines Eur Heart J 2010;31: Depending on approval and availability Direct comparaison between prasugrel and ticagrelor is not available Long term FU is awaited for both drugs

55 Anticoagulants: –éviter le mélange entre HBPM et HNF –Arrêter les antithrombines après lATC – Si fondaparinux: ajouter HNF si ATC Les anti-thrombotiques dans le SCA ST- Conclusion Antiagrégants: –Aspirine: dose de charge puis dentretien 320 mg –Clopidogrel: dose de charge à 600 mg puis 75 à 150 mg –Prasugrel si SCA avec ATC sans ht risque hémorragique (Age 60 Kgs, sans ATCD AVC et AIT)


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