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Quels traitements antithrombosants dans les SCA ? G de Gevigney G de Gevigney Hôpital Cardiologique Hôpital Cardiologique Lyon, France Lyon, France Journées.

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1 Quels traitements antithrombosants dans les SCA ? G de Gevigney G de Gevigney Hôpital Cardiologique Hôpital Cardiologique Lyon, France Lyon, France Journées de lAFL Beyrouth mai 2007

2 Introduction Aspirine Aspirine Héparine Héparine Clopidogrel Clopidogrel HBPM HBPM Thrombolytiques Thrombolytiques Anti GP2B3A Anti GP2B3A Fondaparinux Fondaparinux Bivalirudine Bivalirudine

3 Best-of 2004 des valvulopathies Les acquis dans les SCA ST+ et ST-

4 6/ Favors PlaceboFavors Aspirin Cairns Lewis Theroux Wallentin Pooled Cairns Lewis Theroux Wallentin Pooled Relative Risk Death or MI Acute Coronary Syndromes Without ST Evidence for Aspirin

5 6/04 Oler A, JAMA 1996 Acute Coronary Syndromes without ST Evidence for Heparin Use (UFH + ASA versus ASA) Relative Risk of Death or MI Theroux (n = 243) RISC (n = 399) Cohen (n = 69) Cohen (n = 214) Holdright (n = 185) Gurfinkel (n = 143) Overall (n = 1353) Theroux (n = 243) RISC (n = 399) Cohen (n = 69) Cohen (n = 214) Holdright (n = 185) Gurfinkel (n = 143) Overall (n = 1353) ASA + UFH Better ASA Better P = 0.06

6 Clopidogrel Critère de jugement principal tous patients 20% RRR p= n= % RRR p= n= Le bénéfice apparait dès les premières heures et continue de croître à 12 mois Suivi en mois % de patients présentant un événement ischémique ( décès vasculaire, IDM, AVC) Traitement standard Clopidogrel + traitement standard The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001

7 Résultats à long terme de la randomisation à la fin du suivi Cumulative hazard rates 31% RRR p=0.002 n= % RRR p=0.002 n=2658 Jours de suivi ab a = délais médian randomisation /ACP (10 jours) b = 30 jours aprés ACP Tt conventionnel Clopidogrel + tt conventionnel 12.6% 8.8% Critére: IDM + décès vasculaire PCI-

8 Les acquis dans les SCA Thrombolytiques Thrombolytiques SCA ST + SCA ST + échec dans SCA ST - échec dans SCA ST - AntiGP-IIB-IIIA AntiGP-IIB-IIIA SCA ST - SCA ST -

9 Best-of 2004 des valvulopathies HBPM

10 IDM ST+ EXTRACT TIMI 25 HBPM Antmann EM NEJM IDM ST pts fibrinolyse HNF durant 48H ENOXAPARINE Bolus IV puis 1mg/kg SC 2 fois par jour si 75ans durant toute lhospitalisation randomisée, double aveugle 30 jours Critères 1aires: décès et IDM Critères IIaires : hémorragies majeures Exclusion : choc créat>220

11 Primary End Point (%) Primary End Point (%) ENOX UFH Days 9.9% (1017) 12.0% (1223) 4.7% 5.2% RR 0.90 (0.80 to 1.01) P= h UFH ENOX 206 events Relative Risk 0.83 (0.77 to 0.90) P< ST + : Primary End Point Death or Nonfatal MI

12 Bleeding Endpoints (TIMI) 30 Days Bleeding Endpoints (TIMI) 30 Days UFH ENOX % Events Major Bleed (fatal + nonfatal) ICH ARD 0.7% RR 1.53 P< ARD 0.1% RR 1.27 P = 0.14 Nonfatal Major Bleed ARD 0.4% RR 1.39 P = 0.014

13 M é ta analyse HBPM vs HNF: ST+ thrombolys é Eikelboom JW et Al Circulation 2005

14 M é ta analyse HBPM vs HNF ST+ thrombolys é Eikelboom JW et Al Circulation 2005 Outcomes during hospitalization/at 7 days with LMWH vs UFH End pointLMWHUFH Odds ratio 95% CI Reinfarction (%) Death (%) Major bleeding (%) Minor bleeding (%)

15 SCA ST- décès ou infarctus à 30 jours saignements majeurs : pas de différence significative HBPM Elkelboom Lancet 2000; 355: 1936

16 SCA ST- SYNERGY 9978 patients SCA ST- randomisés HNF vs enoxaparine avec 92% patients coronarographiés HBPM Ferguson J JAMA :45-54 D é c è s et IDM à 30 jours % patients sans décès ni IDM Jours après randomisation UFH Enoxaparin

17 Efficacy and Safety Outcomes With Consistent Therapy (Including Crossovers) 18%RRR Patients (%) HR [95%] 0.82 [ ] ® SYNERGY Trial Investigators. JAMA. 2004;292: HR=hazard ratio. UFH ENOX

18 SCA ST- SYNERGY Complications hémorragiques HBPM Ferguson J JAMA :45-54 EnoxaparinUFH (n = 4993)(n = 4985) P-value GUSTO severe TIMI major - clinical: CABG-related Non-CABG-related H/H drop - algorithm Any RBC transfusion ICH< 0.1< 0.1NS

19 Chez patients avec SCA ST- HBPM au moins aussi efficace quHNF; avantages :. administration SC. pas surveillance coagulation. meilleure prédictibilité et stabilité traitement Chez Patients avec IDM ST+ avant 75 ans utilisation possible HBPM

20 Best-of 2004 des valvulopathies AntiGP IIB III A

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22 Best-of 2004 des valvulopathies Fondaparinux

23 Rappels Anticoagulants XIIa XIa IXa Voie intrinsèque Xa Voie extrinsèque (facteur tissulaire) VIIa Thrombine (IIa) Héparine / HBPM AT-III dépendant) Hirudine/Hirulog bivalirudine Antithrombine exclusifs polysaccharides fondaparinux Agents anti Xa exclusifs Thrombine-Fibrine

24 Fondaparinux pentasaccharide synthétique élimination rénale demi-vie délimination 17-21H contre-indication : insuffisance rénale sévère pas de cas de thrombopénie induite décrite pas de surveillance numération plaquettaire Anti-Xa

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29 Fondaparinux CONCLUSION OASIS 5 efficacité similaire fondaparinux/enoxaparine réduction hémorragies avec fondaparinux entrainant diminution mortalité limites : seulement 60% patients coronarographiés, 33% population a eu une ATL groupe enoxaparine a reçu HNF pour angioplastie 65% patients sous clopidogrel lors angioplastie cas thrombus dans cathéter YUSUF S NEJM

30 12,000 Patients with STEMI < 12 h of symptom onset Inclusion: ST 2 mm prec leads or 1 mm limb leads Exclusion: Contra-ind. for anticoagulant, INR>1.8, pregnancy, ICH<12 mo. 12,000 Patients with STEMI < 12 h of symptom onset Inclusion: ST 2 mm prec leads or 1 mm limb leads Exclusion: Contra-ind. for anticoagulant, INR>1.8, pregnancy, ICH<12 mo. UFH not indicated OASIS 6: Randomized, Double Blind, Double Dummy Lytics (SK, TPA, TNK, RPA), Primary PCI or no reperfusion (eg. late) StratificationStratification UFH indicated Randomization Fondaparinux 2.5 mg Placebo Fondaparinux 2.5 mg UFH

31 Primary Efficacy Outcome Death/MI at 30 Days Days Cumulative Hazard UFH/Placebo Fondaparinux HR % CI P = 0.008

32 Death at Study End (3 or 6 months) Days Cumulative Hazard UFH/Placebo Fondaparinux HR % CI P = 0.029

33 Severe hemorrhage at 30 days

34 Fondaparinux YUSUF S JAMA OASIS 6 randomisation complexe fondaparinux pas supérieure à lHNF plus complications lors angioplastie groupe fondaparinux intérêt fondaparinux si pas de revascularisation par angioplastie envisagée

35 Best-of 2004 des valvulopathies Bivalirudine

36 Rappels Anticoagulants XIIa XIa IXa Voie intrinsèque Xa Voie extrinsèque (facteur tissulaire) VIIa Thrombine (IIa) Héparine / HBPM AT-III dépendant) Hirudine/Hirulog bivalirudine Antithrombine exclusifs polysaccharides fondaparinux Agents anti Xa exclusifs Thrombine-Fibrine

37 Moderate and high risk ACS (n=13,819) Study Design – First Randomization Angiography within 72h Aspirin in all Clopidogrel dosing and timing per local practice Aspirin in all Clopidogrel dosing and timing per local practice UFH/Enox + GP IIb/IIIa (n=4,603) Bivalirudin + GP IIb/IIIa (n=4,604) Bivalirudin Alone (n=4,612) R* *Stratified by pre-angiography thienopyridine use or administration Moderate and high risk unstable angina or NSTEMI undergoing an invasive strategy (N = 13,819) Medical management PCI CABG 56% 11% 33%

38 Study Design – Second Randomization UFH/Enox + GP IIb/IIIa (N=4,603) Bivalirudin + GP IIb/IIIa (N=4,604) Bivalirudin Alone (N=4,612) R* GPI upstream (N=2294) GPI CCL for PCI (N=2309) GPI upstream (N=2311) GPI CCL for PCI (N=2293) Aspirin in all Clopidogrel dosing and timing per local practice Aspirin in all Clopidogrel dosing and timing per local practice *Stratified by pre-angiography thienopyridine use or administration Moderate and high risk ACS (n=13,819 Moderate and high risk unstable angina or NSTEMI undergoing an invasive strategy (N = 13,819)

39 Ischemic Composite (%) Days from Randomization UFH/Enoxaparin + IIb/IIIa Bivalirudin + IIb/IIIa Bivalirudin alone Estimate P (log rank) 30 day 7.4% % % Estimate P (log rank) 16.3% % % 1 year p=0.55 Bivalirudin alone vs. Hep+GPI HR [95% CI] = 1.05 ( ) Bivalirudin+GPI vs. Hep+GPI HR [95% CI] = 1.05 ( ) Ischemic Composite Endpoint (Death, MI, unplanned revascularization for ischemia) UFH/Enoxaparin + GPI vs. Bivalirudin + GPI vs. Bivalirudin Alone

40 Myocardial Infarction Days from Randomization UFH/Enoxaparin + GPI vs. Bivalirudin + GPI vs. Bivalirudin Alone UFH/Enoxaparin + IIb/IIIa Bivalirudin + IIb/IIIa Bivalirudin alone Estimate P (log rank) 30 day 4.4% % % Estimate P (log rank) 6.2% % % 1 year p=0.24 MI (%)

41 Mortality (%) Days from Randomization 2 1 Mortality: 524 total deaths at 1- year UFH/Enoxaparin + GPI vs. Bivalirudin + GPI vs. Bivalirudin Alone UFH/Enoxaparin + IIb/IIIa Bivalirudin + IIb/IIIa Bivalirudin alone Estimate P (log rank) 1.4% % % Estimate P (log rank) 4.4% % % 1 year p=0.90 Bivalirudin+GPI vs. Hep+GPI HR [95% CI] = 0.99 ( ) 30 day 3 Bivalirudin alone vs. Hep+GPI HR [95% CI] = 0.95 ( )

42 Mortality (%) Days from Randomization year Estimate Major Bleed only (without MI) (N=551)12.5% 28.9%Both MI and Major Bleed (N=94) 3.4%No MI or Major Bleed (N=12,557) MI only (without Major Bleed) (N=611)8.6% Impact of MI and Major Bleeding (non-CABG) in the First 30 Days on Risk of Death Over 1 Year 28.9% 12.5% 8.6% 3.4%

43 Conclusions In patients with moderate and high risk ACS undergoing an early invasive strategy with the use of GP IIb/IIIa inhibitors Bivalirudin is an acceptable substitute for either unfractionated heparin or enoxaparin Compared to either UFH/enoxaparin with GP IIb/IIIa inhibitors or bivalirudin with GP IIb/IIIa inhibitors A bivalirudin alone strategy results in marked reduction of bleeding at 30 days, and similar rates of mortality and composite ischemia at 1-year The results of this study further establish the important relationship between iatrogenic bleeding complications and subsequent mortality in patients with ACS

44 Recommandations actuelles Maladie coronarienne IDM ST+ ACC ESC SCA ST- ACC ESC HNF 1C 1B 1A 1B HBPM 2B - 1A 1A HBPM préférée à HNF - - 2A 2A si enoxaparine

45 Conclusions pas de recommendations par rapport fondaparinux et bivalirudine important de prendre en compte le risque hémorragique

46 Best-of 2004 des valvulopathies CONCLUSIONS

47 Prise en charge des SCA sans élévation du segment ST

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