Le dinaciclib, un inhibiteur de kinase cycline dépendante

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1 Le dinaciclib, un inhibiteur de kinase cycline dépendante
Ciblage complexes CDk/cycline par le dinaciclib Valeurs (nM) IC50 Cdk2/E Cdk2/A Cdk1/B1 Cdk4/D1 Cdk5/p25 Cdk6/D3 Cdk7/H Cdk9/T 1 3 100 60 70 4 Dinaciclib Cdk1/2 Cdk5 Cdk9 Cdk1/CycB Cdk2/CycE RalA/B Ser2 RNAP II n = 52 CTD Migration/ metastases Progression cycle cellulaire Transcription EHA D’après Jones J et al., abstr. 544, actualisé

2 Toxicité du dinaciclib
TOUS (n = 52) Dose recommandée en phase II (n = 35) GR 1-4 GR 3-4 Tous 51 (95 %) 51 (98 %) 34 (97 %) Traitement par dinaciclib bien toléré Durée médiane de traitement : 5 cycles 22 patients ≥ 6 cycles 14 patients ≥ 8 cycles 4 patients ≥ 12 cycles Arrêt pour intolérance chez 3 patients EHA D’après Jones J et al., abstr. 544, actualisé

3 Syndrome de Lyse Tumorale
Dose (mg/m2) n Evts SLT/ Dialyse Description des évènements de SLT 14 16 4/1 - C1D1 ; dose diminuée à 10 mg/m2 - C1D1 ; poursuite de la même dose - C1D1 ; nécessitant de fortes doses; dose diminuée 10 > 14 6 2/0 - C1D1 ; dose diminuée à 7 mg/m2 - C2D1 ; dose diminuée à 10 mg/m2 7 > 10 > 14 13 1/1 - C1D8 ; nécessitant de fortes doses ; dose diminuée à 7 mg/m2 et ayant présneté un 2e SLT C2D1 ; sortie d’étude / EI lié à SLT 17 4 - C1D1 ; ayant nécessité une dialyse; dose diminuée EHA D’après Jones J et al., abstr. 544, actualisé

4 Taux de réponse / Patients évaluables (iwCLL2008)
(%) Évaluation de la réponse non disponible pour 13 patients EHA D’après Jones J et al., abstr. 544, actualisé

5 Réponse objective en fonction des sous-groupes
(%) n = 16 n = 10 n = 11 n = 6 n = 22 n = 13 Patients avec del17 et del 11 dans la colonne del 17 (n = 7/5) EHA D’après Jones J et al., abstr. 544, actualisé

6 Navitoclax, anti Bcl2: mécanisme d’action
Compound FPA K, Serum libre Bcl-xL Bcl-2 Bcl-w Mcl-1 A1 hBad 0,5 15 22 > 1 000 ABT-737 Navitoclax ≤ 0,5 < 1 ≤ 1 0,9 550 – 354 Bcl-2 Bcl-xL Bad ABT Selectif pour plusieurs protéines anti-apoptotiques Bcl-2 Bad-like binding profile Bcl-w Mcl-1 Noxx A-1 EHA D’après Jones J et al., abstr. 544, actualisé