CLINIQUES UNIVERSITAIRES SAINT-LUC Cancer de la Prostate. Stop à l’holocauste prostatique ? Professeur B. TOMBAL Service d’Urologie Cliniques universitaires Saint-Luc

UROLOGY UCL Introduction Le dépistage systématique augmente-t-il la survie Bénéfices et effets négatifs du dépistage Comment s’y prendre… 2

UROLOGY UCL Definitions Le screening de masse est défini comme le dépistage systématique d’hommes asymptomatiques (i.e. non informés). La détection précoce ou dépistage opportuniste est la recherche d’un cancer prostatique chez un patient asymptomatique, à l’initiative du patient ou du médecin. 3

UROLOGY UCL Questions, fait et fictions Connais-t-on l’histoire naturelle du cancer de la prostate ? Quel est l’impact du dépistage du PSA sur le cancer de la prostate ? Peut-on améliorer la situation ? 4 Admettre le pire, s’y résigner, tout faire pour l’améliorer…A. Einstein

UROLOGY UCL Histoire naturelle du CaP 5 LocaliséPIN 1 Transformation cancéreuse Survient fréquemment Localement avancé 2 Progression locale Survient moins fréquemment Décès Metastatique 3 Généralisation Survient rarement

UROLOGY UCL La transformation cancéreuse est un phénomène fréquent Sanchez- Chapado HolundKabalinWard Age PSA range 0-2 ng/ml PCa Prevalence (%) LocaliséPIN 1 Transformation cancéreuse Séries d’Autopsies Sanchez-Chapado, Prostate 2003, 54, Holund, Scand J Urol Nephrol 1980, 14, Kabalin, J.Urol 1989, 141, Ward, Urol.Oncol., 2004, 22; 40-7

UROLOGY UCL PSA ng/ml % CaP ≤ – – – – LocaliséPIN 1 Malignant transformation Séries de biopsies systématiques Thompson IM, Prevalence of prostate cancer among men with a prostate-specific antigen level < or =4.0 ng per milliliter. NEJM. 350(22): , La transformation cancéreuse est un phénomène fréquent

UROLOGY UCL Transformation en phénotype létal Ne survient pas systématiquement Peut prendre de nombreuses années Est prédictible dans une certaine mesure 8 Décès Localisé Localement avancé 2 Progression locale Métastatique 3 Généralisation

UROLOGY UCL La transformation en un phénotype létal est prévisible 767 patients avec CaP localisé suivi pour une période médiane de 24 ans, 71 % stade T1a-b. 222 décès du CaP 470 décès d’autres causes 9 Death Localized Locally advanced 2 Local progression Metastatic 3 Generalization Albertsen PC et al, 20-Year Outcomes Following Conservative Management of Clinically Localized Prostate Cancer JAMA 293(17): , 2005.

UROLOGY UCL Peut-on prédire la transformation en phénotype létal ? Gleason score N° of personnes années % de patient Taux de mortalité décès/1000 personnes an ,924% % % %65 8 – %121 Overall Albertsen PC et al, JAMA 293(17): , Le score de Gleason est corrélé avec le taux de mortalité Il augmente significativement pour les scores Gleason ≥ 7

UROLOGY UCL Peut-on prédire la transformation en phénotype létal ? 11 Albertsen PC et al, JAMA 293(17): , 2005.

UROLOGY UCL Peut-on prédire la transformation en phénotype létal ? 12 Albertsen PC et al, JAMA 293(17): , 2005.

UROLOGY UCL Le CaP agressif n’est pas une maladie fréquente 13 Les CaP détectés sur pièce d’autopsie sont dans la plupart des cas des cancers indolents. Sanchez- Chapado HolundKabalinWard Age PSA range 0-2 ng/ml Prevalence (%) Gleason Gleason Gleason Sanchez-Chapado, Prostate 2003, 54, Holund, Scand J Urol Nephrol 1980, 14, Kabalin, J.Urol 1989, 141, Ward, Urol.Oncol., 2004, 22; 40-7

UROLOGY UCL Le test de dépistage idéal. 14 Normal / BPH Cancer prostatique Cancer prostatique potentiellement létal (haut Gleason score) Test de dépistage idéal

UROLOGY UCL Questions, fait et fictions Connais-t-on l’histoire naturelle du cancer de la prostate ? Quel est l’impact du dépistage du PSA sur le cancer de la prostate ? Peut-on améliorer la situation ? 15

UROLOGY UCL Le PSA comme outil de dépistage du CaP Wang, M. C., et al. Purification of a human prostate specific antigen. Invest. Urol. 17, 159–163, Catalona WJ et al. Measurement of prostate-specific antigen in serum as a screening test for prostate cancer. NEJM. 324(17): , 1991 PSA Probabilité de CaP (TR négatif) 0-2 ng/ml1% 2 – 4 ng/ml15% 4 – 10 ng/ml25% > 10 ng/ml> 50% 16

UROLOGY UCL Database analysis SEER Program Mortality, National Cancer Institute, USA

UROLOGY UCL Etudes contemporaines sur le dépistage 18 Deux grandes études sont en cours (niveau d’évidence : 1b)  PLCO (Prostate, Lung, Colorectal and Ovary) trial in the USA  ERSPC (European Randomized Screening for Prostate Cancer) in Europe. Les premières analyses sur le principal endpoint de ces études (réduction de la mortalité spécifique) ne sont pas attendus avant 2008

UROLOGY UCL Online March 21, 2009

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PSA et dépistage opportuniste Quelles menaces résultent d’un dépistage opportuniste non contrôlé? 22 Détection accrue (exagérée) de cancer “indolent” – surdiagnostic Surtraitements de ces cancers indolent qui exposent inutilement de nombreux patients à des effets secondaires. Que se passe-t-il lorsqu’on dépiste systématiquement tous les hommes de 50 ans et plus

UROLOGY UCL Le PSA comme outil de dépistage Postma R, Schröder FH. Eur J Cancer 2005;41: From the 1 st Screening Round of the ERSPC

UROLOGY UCL PSA: (N=7139)(N=6205)(N=2508)(N=1426)(N=2235)(N=457)(N=19970) European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC) Postma R, et al. Eur J Cancer 2005;41: Le PSA comme outil de dépistage

UROLOGY UCL Effet du dépistage sur le nombre de biopsies prostatiques European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC) Postma R, et al. Eur J Cancer 2005;41: nBiopsiesCancer Biopsies inutiles PSA19970n%n% < 2 ng/ml13344 (67%)6955%497%93% 2-4 ng/ml3934 (20%)101325%20920%80% > 4 ng/ml2692 (13%)240989%75631%69% %

UROLOGY UCL Migration de stage et cancer Hugosson J. Cancer. 100(7): , 2004 Distribution des stades cliniques des patients

UROLOGY UCL Migration de stage et cancer Hugosson J. Cancer. 100(7): , 2004 Distribution des Scores de Gleason des patients

UROLOGY UCL Surdiagnostic de cancer indolent 293 patients avec Gleason score sur les biopsies 2 cores maximum (+) Stade clinique T1c or T2 Densité de PSA <0.2 ng/ml/cc, PSA < 15 ng/ml. Management and Survival of Screen-Detected Prostate Cancer Patients who Might Have Been Suitable for Active Surveillance Roemeling St, European Urology 50, 475–482, % surtraitement

UROLOGY UCL Overtreatment David C. Miller et al. JNCI 98 (16) , 2006

UROLOGY UCL Population N= ,5%

UROLOGY UCL Gleason score No upgrading to Gleason 8 on RP specimen

UROLOGY UCL Side-effects Have you had any unintentional release (leakage) of urine?

UROLOGY UCL Side-effects To what extent were you sexually active (with or without intercourse)?

UROLOGY UCL Overdetection and overtreatment Geoff Chisholm in an editorial published in the British Journal of Urology in 1993, following the early publications on PSA ‘‘There is now the prospect of a prostatectomy holocaust, unless acceptable data can resolve this debate...’’

UROLOGY UCL 35 New diagnostic markers “A encounter with an urologist and, subsequently, his biopsy gun is the most powerful risk factor for the diagnosis of PCa” JA. Talcott Rebalancing Ratios and Improving Impressions: Later Thoughts From the Prostate Cancer Prevention Trial Investigators Journal of Clinical Oncology, 23, (2005)

UROLOGY UCL Overdetection and overtreatment Based on the current available evidence, it is not recommended to install or develop a programme on PSA mass screening. The risk of iatrogenic problems (overdiagnosis), as a result of the medical interventions after the PSA-test, is substantial whereas the possible reduction in prostate cancer specific mortality and potential health gain is not proven. Opportunistic screening ought to be limited to those individuals requesting to be tested after receiving sufficient information and time to give their informed consent. Health Technology Assessment : l’Antigène prostatique spécifique (PSA) dans le dépistage du cancer de la prostate

UROLOGY UCL PSA et surdiagnostic de CaP indolent 37 Dans un programme de dépistage systématique, beaucoup d’hommes sont diagnostiqués avec un cancer de prostate qui ne causera pas de menace à leur vie. Ceci est acceptable si:  Nous développons des tests ou des algorithmes pour identifier les cancers agressifs  Nous appliquons des stratégies de surveillance aux CaP indolents

UROLOGY UCL Questions, fait et fictions Connais-t-on l’histoire naturelle du cancer de la prostate ? Quel est l’impact du dépistage du PSA sur le cancer de la prostate ? Peut-on améliorer la situation ? 38

UROLOGY UCL Améliorer la situation Rôle du généraliste  Rationnaliser l’utilisation du PSA  Adopter le dépistage opportuniste induit par une information de base  Rationaliser l’envoi à l’Urologue Rôle de l’Urologue  Rationnaliser l’utilisation des biopsies  Rationnaliser les traitements radicaux…. 39

UROLOGY UCL Le dépistage du généraliste Ne plus imposer mais proposer 40

UROLOGY UCL Recommandations pratiques de la BAU La BAU recommande d’informer les patients sur le risque de cancer de la prostate, les avantages et inconvénients du dépistage, dès l’âge de 50 ans. La BAU recommande d’informer les hommes à partir de 40 ans si un frère, le père ou un oncle paternel a été traité ou est traité pour un cancer de la prostate, en cas de décès de l'un ou des deux parents précités de cette forme de cancer, ou si le patient présente d’autres facteurs de risques. Dans tous les cas, on ne réalisera jamais de dosage du PSA ou de toucher rectal en l’absence de symptômes urologiques ou généraux sans avoir au préalable discuté avec le patient des avantages et inconvénient de ce dépistage. 41

UROLOGY UCL Que dire (3 minutes) Le cancer de la prostate est un cancer très fréquent, qui peut parfois être dévastateur et mortel. Le cancer de la prostate peut être diagnostiqué avant qu’il ne provoque des symptômes. Seuls, les cancers diagnostiqués précocement sont guérissables. Les tests de dépistage existent, mais ils ne sont pas parfaits. En particulier, ils peuvent conduire à la détection de cancers prostatiques qui ne menaceront pas la santé de l’homme et qui ne nécéssiteront pas de traitement 42

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Le dépistage du généraliste Ne plus imposer mais proposer Utiliser les valeurs du généraliste 44

UROLOGY UCL Premier dépistage Si le PSA est < 0.6 ng/ml à 40 ans, ≤ 0.6 ng/ml à 45 ans et < 1 ng/ml à 50 ans, il n’y pas lieu de répéter le test avant 3 à 5 ans. Dans le cas contraire, il est souhaitable de réaliser un nouveau test tous les ans. Si le toucher rectal est anormal (nodule ou asymétrie) ou si le PSA est supérieur à la valeur maximale pour l’âge, il y aura lieu de référer le patient à l’urologue. 45

UROLOGY UCL PSA: (N=7139)(N=6205)(N=2508)(N=1426)(N=2235)(N=457)(N=19970) European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC) Postma R, et al. Eur J Cancer 2005;41: PSA as a screening tool

UROLOGY UCL Le PSA est un excellent marqueur Postma R, Schröder FH. Eur J Cancer 2005;41: From the 1 st Screening Round of the ERSPC (n=19970)

UROLOGY UCL Données justifiant les intervalles de dépistage 48 Aus et al. Individualized screening interval for prostate cancer based on prostate-specific antigen level: results of a prospective, randomized, population-based study. Arch Intern Med. 12;165(16): , Aus G et al., recommande un intervalle de dépistage de 3 ans si le PSA de départ est 3 ng/ml

UROLOGY UCL Risque of PCa in men <53 years after year follow-up. Ulmert et al 2005 PSA range, ng/mL < < < < <3 >3.0 Odds ratio % CI Long term predictive value

UROLOGY UCL Suivi après le premier dépistage Le PSA et le TR doivent être réalisé selon l’intervalle prescrit. Les patients doivent être référés à l’urologue si  Le TR rectal devient anormal  Si le PSA augmente de plus de > 0.35 ng/ml par an  Le calcul de la vélocité de PSA est basée sur au moins trois tests de PSA réalisé sur une période de 18 à 24 mois dans le même laboratoire.

UROLOGY UCL Le dépistage de l’urologue Mieux identifier les candidats à une biopsie. Exclure les non indications claires  Contexte (infections,…) en cas de doute vérifier à 6-8 semaines  PSA density  PSA libre  PCA3 51

UROLOGY UCL Discovered in 1999 in Nijmegen, the Netherlands Prostate Cancer Gene 3 (PCA3)

UROLOGY UCL Bussemakers MJG, et al. Cancer Res 1999;59:5975-9; Hessels D, et al. Eur Urol 2003;44:8-16 T = tumour; B = benign; N = normal; M = metastatic Median 66-fold over-expression in > 95% of PCa tissue compared to normal or benign tissue of same patients PCA3 in malignant prostate tissue

UROLOGY UCL PCA3 test Groskopf J, et al. Clin Chem 2006;52:

UROLOGY UCL PCA3 score: (PCA3/PSA)*1000 Normal Cell: 1,000 copies of PSA mRNA & 10 copies of PCA3 mRNA Cancer Cell: 1,000 copies of PSA mRNA & 660 copies of PCA3 mRNA (66X) 100 normal prostate cells90 normal prostate cells 10 Cancer Cells 100,000 copies of PSA mRNA ,600 = 7,500 copies of PCA3 mRNA 100,000 copies of PSA mRNA 1,000 copies of PCA3 mRNA [PCA3]:[PSA] x 1000 = 75 [PCA3]:[PSA] x 1000 = 10 mRNA copy numbers are for illustrative purposes only

UROLOGY UCL (n=58) (n=97)(n=57)(n=42) (n=104)(n=86) Data on file Gen-Probe Incorporated; Label CE Mark PCA3 Score 526 men scheduled for initial or repeat biopsy; 180 men (34%) had a positive biopsy PCA3 Score and probability of a positive biopsy (n=85)

UROLOGY UCL Value of PCA3 Assay for repeating biopsies Marks et al. Urology 69:532-5, 2007

UROLOGY UCL PCA3 score of 35: greatest diagnostic accuracy N: 233 men PSA > 2.5ng/mL > 1 previous negative biopsy Informative Rate: 97% Marks et al. Urology 69:532-5, 2007

UROLOGY UCL PCA3 score correlated to the risk of positive repeat biopsy Marks et al. Urology 69:532-5, 2007

UROLOGY UCL PCA3 SCORE 3 times higher likelihood of positive biopsy 6 times higher likelihood of positive biopsy

UROLOGY UCL Le dépistage de l’urologue Travailler en intent-to-biopsy sur base du PSA lié à l’âge Exclure les non indications claires Augmenter la qualité des biopsies  Min 10 cores  Analyse individuelle  Résultats détaillés Eviter le sur-traitement des cancers indolents: 61

UROLOGY UCL Eviter le sur-traitement Reconnaître les formes indolentes  PSA < 10 ng/ml (  15 max)  PSAd < 0,20 ng/ml/cc  Gleason score < 7, grade < 4  Minimum 10 biopsies  Maximum 2 positive ou 30% cancer  (PCA3 < 70) Proposer de répéter les biopsies après 1 an avec surveillance du PSA dans l’intervalle et mesures hygiéno-diététiques 62

UROLOGY UCL Traiter les non indolents localisé Localement avancé Risque faibleIntermédiaireHaut T1c-T2a Gleason < 7 PSA < 10 T2b Gleason 7 PSA T2c Gleason > 7 PSA > 10 T3-T4 N1-2 M0 Surveillance Chirurgie (NS) Brachythérapie Radiothérapie Chirurgie (NS) +eLND Brachythérapie Radiothérapie Chirurgie + eLND Radiothérapie + 6 mois HT Radiothérapie + 3 ans HT Admettre que tous les traitements ne sont pas valables pour tous les cancers Admettre par stade que les traitements sont équivalents Admette que l’hormonothérapie n’est pas un traitement curatif…

UROLOGY UCL Algorithme décisionnel Diagnostic (Bx 10 ou +) Indolent yes PSA 3 m. Repeat yearly Discuss 2 to 3 radical alternatives based on patients comorbidities and preferences, not physician beliefs Observe PSA Start hormone only for PSA > 50 ng/ml or PSA doubling time < 12 months NO Stage (local LR, IR, HR, Locally advanced

UROLOGY UCL Conclusions Au vu des données récentes, le risque de sur-traitement dépasse le risque de réduction de la mortalité. La BAU recommande d’informer les patients sur les avantages et risques du dépistage avant de réaliser un test de dépistage. 65