Jean-Frédéric BOYER et Alain CANTAGREL Toulouse Gestion pratique Que faire devant une cytolyse hépatique, une élévation de la créatininémie, en cas de chirurgie ? Jean-Frédéric BOYER et Alain CANTAGREL Toulouse

Quel bilan devant une cytolyse ? Cytolyse : compléter le bilan hépatique avec gGT, phosphatases alcalines, bilirubine + taux de prothrombine, électrophorèse des protides Compléter le bilan à la recherche de différentes causes : Consommation alcool : ASAT > ALAT, gGT, macrocytose Médicaments hépato-toxiques : AINS, statine … Hépatites virales : ALAT > ASAT, VHB (Ag HBs, Ac anti-HBs et anti-HBc ± ADN virus B) VHC (Ac anti-VHC ± ARN virus C) Sérologie hépatite A et hépatite E Hépatopathie auto-immune CBP : Ac anti-Mitochondrie, associé à la PR Hépatites auto-immunes : Ac anti-muscle lisse (anti-LKM chez l’enfant) Bilan morphologique avec échographie en première intention surtout en cas de cholestase : lithiase, cirrhose, cancer

Médicaments utilisés en Rhumatologie pouvant être à l’origine d’une hépatopathie : les AINS (1) Définition : lésion hépatique aiguë induite par des médicaments(1) (LHAI) : Hépatite cytolytique : ALAT > 2N ou augmentation des ALAT et des PAL avec un rapport ALAT/PAL ≥ 5 Hépatite cholestatique : PAL > 2N ou rapport ALAT/PAL ≤ 2 ou Mixte augmentation ALAT et PAL avec ratio ALAT/PAL entre 2 et 5 Principales causes iatrogènes : antibiotiques, anti-épileptiques et AINS Mécanisme idiosyncratique (imprévisible, non lié à la dose) Incidence : 0,29 à 9/100 000 patient-années(2) Facteurs de risque : âge, co-prescription avec autre médicament hépatotoxique, maladie hépatique chronique Des études ont montré que des polymorphismes des cytochromes et transporteurs des métabolites réactifs du diclofénac étaient associés au risque d’hépatotoxicité Tableau d’insuffisance hépatique grave exceptionnel Aithal GP et al. Clin Pharmacol Ther 2011;89:806–15 Bessone F. World J Gastroenterol 2010;16:5651–61

Pourcentage d’hépatite médicamenteuse induite par différents AINS Médicaments utilisés en Rhumatologie pouvant être à l’origine d’une hépatopathie : les AINS (2) Des différences existent entre les AINS en termes de fréquence d’hépatopathie et de type d’hépatopathie Proportion d’hépatites attribuée à chaque AINS au sein d’un regroupement de registres espagnol, suédois et nord-américain (fréquence de prescription non prise en compte). Pour information le taux d’élévation des transaminases > 3N sous diclofénac est de l’ordre de 3 % des patients exposés Frequencies are based on the WHO Program for International Drug Monitoring, Vigibase and on drug-induced liver injury registries from Europe and the US. Pourcentage d’hépatite médicamenteuse induite par différents AINS Agundez JA, et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2011;7:817–28 ; Bessone F. World J Gastroenterol 2010;16(45):5651-61

Médicaments utilisés en Rhumatologie pouvant être à l’origine d’une hépatopathie : les DMARDs Sulfasalazine : LHAI estimée de 1 à 4 pour 1 000 utilisteurs, les premiers mois principalement. Plus rarement cytolyse rentrant dans le cadre de DRESS (éosinophylie, fièvre éruption cutanée...) Léflunomide et méthotrexate : nombre de LHAI de l’ordre de 2 pour 1000 patients-années, la première année (surtout 0-3 mois) Azathioprine LHAI 1 pour 1 000 utilisateurs dans une étude Anti-TNF, le risque semble plus faible, peu de chiffre. Une étude : infliximab 1 pour 16 500 patients-années ! Tocilizumab : ALAT et ASAT > 3 N chez 2,1 % des patients traités à 8 mg/kg en monothérapie et chez 6,5 % des patients traités à 8 mg/kg plus DMARD Lésion hépatique aiguë induite par des médicaments (LHAI) : Hépatite cytolytique : ALAT > 2N ou augmentation des ALAT et des PAL avec un rapport ALAT/PAL ≥ 5. Hépatite cholestatique : PAL > 2N ou rapport ALAT/PAL ≤ 2. ou Mixte augmentation ALAT et PAL avec ratio ALAT/PAL entre 2 et 5. Aithal G.P. et al. Nat. Rev. Rheumatol. 2011 (7) 139-150

Peut-on utiliser le méthotrexate en cas de stéatose hépatique ? (1) Quand suspecter une NASH ? Perturbation du Bilan Hépatique (BH) avec cytolyse modérée Terrain non alcoolique Pas d’hépatopathie sous-jacente connue Avec syndrome métabolique : diabète de type 2, obésité tronculaire, dyslipidémie, hypertriglycéridémie et hypertension artérielle En cas de NASH, voir les co-morbidités  1er facteur 2e facteur 3e facteur Foie normal Stéatose NASH Fibrose La stéatose est réversible, la fibrose peut évoluer vers la cirrhose et le carcinome hépato-cellulaire. Prévalence des NASH dans les pays occidentaux de 10 à 20 %, cela augmente beaucoup avec l’obésité : 37 %. Les facteurs à l’origine de la NASH sont une association entre l’insulinorésistance, le syndrome métabolique et, probablement, des lésions cellulaires induites par les médiateurs de l’inflammations (activation des TLR via les LDL oxydés) ou le stress oxydatif etc… Taux de survie de la NASH et comparaison avec la stéatose simple et la stéatose alcoolique Survie Stéatose simple NASH ASH À 5 ans Normale 67 % 59 % À 10 ans 38 % 15 % WGO Global Guidelines, 2012

Peut-on utiliser le méthotrexate en cas de stéatose hépatique ? (2) Oui, surveillance stricte du bilan hépatique ± suivi gastro-entérologique avec corrections des autres agents hépatotoxiques et du syndrome métabolique L’hépato-toxicité observée avec le méthotrexate est liée à une prise prolongée et à une association à d’autres facteurs hépatotoxiques Si anomalies hépatiques persistantes, prendre avis pour biopsie hépatique ou FibroTest ou FibroScan et poursuite du MTX. Les recommandations d’indication de biopsie varient selon les pays (USA, UE, ...)  Le méthotrexate comme élément menant à une transplantation hépatique reste rare : Sur 158 904 patients inscrits pour, ou ayant reçu une transplantation hépatique aux USA : 117 étaient liées au méthotrexate (7/10 000) ; 43 285 à une maladie alcoolique ; 7 569 à une NASH (stéato-hépatite non alcoolique) et, 8 526 à une cholangite sclérosante Certains facteurs de risque étaient partagés entre NASH et hépatopathie liée au méthotrexate Bath KR et al Journal of Digestive Diseases 2014; 15; 517–524 Dawwas MF et al. Aliment Pharmacol Ther 2014; 40: 938–948

Facteurs intervenant dans la survenue d’une cirrhose lors d’un traitement par MTX Patients with diabetes, excessive alcohol consumption, obesity or chronic viral hepatitis are substantially more likely to develop advanced fibrosis at a lower cumulative dose of methotrexate when compared with those without any pre-existent Risk factors 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Risk factor No risk factor Complete Censored 20 40 60 80 Cumulative methotrexate dose (g) Cumulative % of cases with fibrosis (stage 3 or 4) Les patients qui développent une fibrose sous methotrexate ont le plus souvent des facteurs de risque associés. The slides in the bottom panel show, from left to right, increasingly severe histological changes of methotrexate-associated liver disease. Serial liver biopsies show evidence of accumulation of fat within hepatocytes (vacuoles displacing nuclei) initially, followed by fibrous expansion of portal areas with short fibrous septa (fibrous tissue stained blue). Bands of fibrous tissue extend to form portal to central bridging and eventually progress to cirrhosis (fibrosis surrounding a nodule). Aithal GP nature reviews rheumatology 2011 (7) 139-50 ; Rosenberg, P. et al. J. Hepatol. 46, 1111–1118 (2007)

Hépatologue pour traitement préventif Dépistage d’hépatite B avant immunosuppresseur Recommandations 2012 Société de Médecine Interne Traitement par corticoïdes, immunosuppresseurs et/ou immunomodulateurs programmés Sérologie VHB (AgHBs, Ac Anti-HBs, Ac Anti-HBc) +++ AgHBs- Ac Anti-HBc- Ac Anti-HBs- Pas de contact avec le VHB ou vaccination anti-VHB inefficace Vaccination Ac anti-HBc- Pas de risque de réactivation virale B AgHBs- Ac Anti-HBc- Ac Anti-HBs+ Vaccination anti-VHB efficace Ac anti-HBc+ = Avis Hépatologue pour traitement préventif Ac anti-HBc+ quel que soit le statut Ac anti-HBs Hépatite B ancienne et guérie ou infection occulte AgHBs+ ADN du VHB- Portage inactif du VHB Risque de réactivation virale B Risque Pas d’indication hépatologique à un traitement antiviral AgHBs+ ADN du VHB+ Infection chronique Avis spécialisé+++ Indication hépatologique à un traitement antiviral B. Terrier et al. La Revue de médecine interne 33 (2012) 4–12

Risque de réactivation d’une hépatite B à l’occasion d’un traitement immunosuppresseur Chimiothérapie + anti-CD20 Chimiothérapie + corticoïdes Immunosuppresseurs + corticoïdes Anti-TNF Corticothérapie seule Immunosuppresseurs sans corticoïde Corticothérapie seule, durée courte Hwang JP and Lok ASF Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2014;11:209-219

Prise en charge du risque de réactivation d’hépatite B avant immunosuppresseur Traitement à risque de réactivation du VHB Bilan J0 Mesure ADN du VHB Surveillance ALAT et ADN du VHB Arrêt 6 à 12 mois après la fin du traitement programmé AgHBs+ et/ou ADN du VHB+ Traitement pré-emptif par entecavir ou tenofovir AgHBs- et ADN du VHB- et Ac Anti-HBc+ Quel que soit le statut Ac anti-HBs Rituximab et/ou cyclophosphamide Surveilance ALAT, AgHBs et ADN du VHB à 1 mois puis tous les 3 mois Traiements si réactivation Autre IS/IM et/ou corticothérapie à forte dose ou prolongée Si ADN du VHB ou AgHB+ Traitement par Entecavir ou tenofovir B. Terrier et al. La Revue de médecine interne 33 (2012) 4–12

Suivi biologique dont ALAT/ASAT sous TCZ SC Paramètres Fréquence - Contrôle Neutrophiles Plaquettes 4 à 8 semaines après le début du traitement Puis conformément aux bonnes pratiques cliniques ALAT/ASAT Toutes les 4 à 8 semaines, pendant les 6 premiers mois de traitement Puis toutes les 12 semaines Paramètres lipidiques 4 à 8 semaines après le début de traitement Puis conformément aux recommandations de bonnes pratiques relatives à la prise en charge des dyslipidémies RCP Tocilizumab

Gestion pratique Que faire devant une élévation de la créatininémie ?

Définition de l’insuffisance rénale Repose sur l’évaluation du débit de filtration glomérulaire (DFG) à partir de la créatininémie en utilisant l’équation MDRD (www.mdrd.com) Stades de la maladie rénale Définitions DFG (ml/min/1,73 m²) 1 Fonction rénale normale avec marqueurs de lésion rénale* ≥ 90 2 Insuffisance rénale légère avec marqueurs de lésion rénale* 60 - 89 3 Insuffisance rénale modérée 30 - 59 4 Insuffisance rénale sévère 15 - 29 5 Insuffisance rénale terminale < 15 Le débit de filtration glomérulaire (DFG) est le meilleur indicateur du fonctionnement rénal. Actuellement, seule la formule MDRD simplifiée estime directement le DFG indexé sur la surface corporelle. Elle a une performance prédictive supérieure, en particulier chez le sujet âgé ou obèse. La formule de Cockcroft et Gault estime la clairance de la créatinine et non le DFG. Par ailleurs, elle sous-estime la fonction rénale du sujet âgé, elle surestime la fonction rénale du sujet obèse, elle surestime la fonction rénale du sujet jeune ayant une diminution du DFG. Elle donne une valeur qui n’est pas indexée à la surface corporelle. Enfin, le stade de la maladie rénale d’un patient est défini en fonction du DFG et donc MDRD. Référence : Société de néphrologie – janvier 2009 « Evaluation de la fonction rénale et de la protéinurie pour le diagnostic de la maladie rénale chronique chez l’adulte ». * Anomalies rénales biologiques et/ou histologiques et/ou morphologiques Recommandation HAS 2002 et 2004

Bilan à effectuer devant une baisse du débit de filtration glomérulaire (DFG) au cours d’une PR Bilan clinique Faire la différence entre IR fonctionnelle, IR aiguë et IR chronique. Evaluer diurèse, tension artérielle, œdèmes, signes d’insuffisance cardiaque Rechercher les autres causes fréquentes d’IR : diabète, HTA, obstacle urologique, obésité, traitements néphrotoxiques (AINS, en association avec IEC ou diurétique en particulier) Rechercher des signes cliniques de connectivite (lupus, sclérodermie), des signes de vascularite (signes neurologiques, pulmonaires) Bilan biologique Rechercher des marqueurs d’atteinte rénale : Microalbuminurie : 30-300 mg/24 h ou albuminurie/créatininurie > 2 mg/mmol Protéinurie > 300 mg/24 h ou protéinurie/créatininurie > 200 mg/g Hématurie : GR > 10/mm3 ou 10 000/ml Leucocyturie : GB > 10/mm3 ou 10 000/ml Glycémie, ACAN, Anti-ENA, anti-DNA, ANCA, électrophorèse des protides Echographie rénale et vésicale Bandelette urinaire lors de la consultation puis examens biologiques urinaires. L’échographie rénale : taille des reins, asymétrie, des contours bosselés, gros reins polykystiques, néphrocalcinose, calculs, hydronéphrose, kyste(s), tumeur(s). L’échographie vésicale : pathologie du bas appareil, résidu post-mictionnel. Recommendation HAS 2002 et 2004

Epidémiologie de la maladie rénale au cours de la PR Peu d’études récentes évaluant la fréquence de l’IR au cours de la PR Karie S et al., Rheumatology 2008;47:350-54 Population de 129 PR : âge moyen : 55,2 ± 13,4 ; ancienneté de la maladie : 9,5 ± 7,6 années Présence d’une maladie rénale stades 1 à 4 = 57 % Diminution du DFG < 60 ml/mn/1,73m2 = 15 % LaTonya JH et al., Am J Kidney Dis 2014;63:206-13 A partir d’une cohorte de 813 PR débutantes, comparée à une cohorte de témoins sains appariée en âge et sexe A l’inclusion: fonction rénale identique : DFG médian à 87 ml/mn/1,73m2 DFG < 60 ml/mn/1,73m2 = 9 % Dans le suivi, Incidence cumulée de la survenue d’une IR (DFG < 60) : plus élevée au cours de la PR HR = 1,63 ; (IC 95 % = 1,23-2,16) Facteurs de risques : VS élevée au cours de la 1re année, maladie cardiovasculaire, BMI > 30, dyslipidémie Années depuis inclusion Incidence cumulée de DFG < 60 p = 0,027 25 % 20 % 15 % 10 % 5 10 15 20 25 30 PR Non PR Dans le travail de LaTonya, les AINS ont un impact sur la filtration glomérulaire et sortent significatifs MAIS avec un rôle protecteur ! (HR = 0,59 [0,35-0,98]). La discussion évoque une moindre fréquence de comorbidité chez les patients utilisateurs d’AINS et une meilleure fonction rénale dans le suivi.

Impact d’une diminution du DFG sur la prescription en Rhumatologie : les AINS (1) Möller B, et al., Ann Rheum Dis 2013;0:1-6 A partir de la database SCQM, comparaison de 1362 PR AINS naïves vs 2 739 PR consommatrices d’AINS avec un suivi moyen de 3,2 ans Evolution de la fonction rénale dans le temps en comparant les patients consommateurs () ou non consommateurs () d’AINS - 0,87 ml/mn/an - 0,67 ml/mn/an DFG (ml/mn) Durée d’observation 90 1 2 3 4 91 92 93 94 95 96 97 98 Diminution de 30 % du DFG en 1 an chez 3 % des patients dans les 2 groupes SCQM : Swiss Clinical Quality Management database. Mais diminution importante de la fonction rénale chez les patients avec maladie rénale chronique stade 4 et 5 (-9,98 ± 2,12 ml/mn/an)

Impact d’une diminution du DFG sur la prescription en Rhumatologie : les AINS (2) Rappel des règles de bon usage des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) Utiliser les AINS à la dose minimale efficace, pendant la durée la plus courte possible Réévaluer régulièrement la nécessité et l’efficacité du traitement par AINS Ne pas associer deux AINS Tous les AINS sont contre-indiqués en particulier en cas de : Ulcère gastro-duodénal évolutif Antécédents d’ulcère ou d’hémorragie récurrente (au moins 2 épisodes) Insuffisance hépatocellulaire sévère Antécédents de saignement ou de perforation digestifs survenus sous AINS Insuffisance cardiaque sévère Insuffisance rénale sévère (DFG < 30 ml/mn) Juillet 2013

Impact d’une diminution du DFG sur la prescription en Rhumatologie : les AINS (3) Rappel des règles de bon usage des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) Les coxibs et le diclofénac sont contre-indiqués en cas de : Cardiopathie ischémique avérée et artériopathie périphérique Antécédent d’accident vasculaire cérébral (dont accident ischémique transitoire) L’étoricoxib est contre-indiqué en cas d’hypertension artérielle non contrôlée Femme enceinte Tous les AINS sont contre-indiqués dès le début du 6ème mois de grossesse (24 semaines d’aménorrhée) Les coxibs (célécoxib, étoricoxib, parécoxib) sont contre-indiqués pendant TOUTE la grossesse Sujet âgé Prendre en compte le risque accru d’effets indésirables graves du fait des comorbidités fréquentes et de la polymédication (IEC et diurétiques) Juillet 2013

Impact d’une diminution du DFG sur la prescription en Rhumatologie : le méthotrexate L’élimination du MTX est principalement rénale La diminution du DFG augmente le temps de demi-élimination du MTX, qui de 11 à 12 heures pour un DFG > 60 ml/mn passe à plus de 22 heures pour un DFG < 45 ml/mn(1) L’augmentation du temps de demi-élimination majore le risque d’hématotoxicité Le MTX est contre-indiqué en cas d’insuffisance rénale terminale (DFG < 15 ml/mn)(2) La posologie du MTX doit être adaptée chez les patients en IR sévère et modérée (DFG < 60 ml/mn) avec une dose initiale plus basse (5 à 7,5 mg par semaine) et une posologie maximale ne dépassant pas 12,5 mg par semaine(2) Pas d’ajustement nécessaire pour le leflunomide en cas d’insuffisance rénale, quelque soit le stade, même terminal. Clin Rheumatol. 2013 Feb;32(2):267-70. Pas d‘information pour la SSZ. Bressole F et al. Ann Rheum Dis 1998;57:110-113 Aronoff GR et al. Drug prescribing in renal failure. Dosing guidelines for adults. 4th edition. USA: American College of Physicians – American Society of Internal Medicine, 1999.

Impact d’une diminution du DFG sur la prescription en rhumatologie : les bDMARDs Une insuffisance rénale, même terminale, ne modifie ni la pharmaco-cinétique, ni l’efficacité des inhibiteurs du TNFα Les inhibiteurs du TNFα n’ont pas de néphrotoxicité que ce soit sur un rein antérieurement normal ou en présence d’une insuffisance rénale(1) Aucun signal n’est présent dans la littérature à l’égard d’un risque de néphrotoxicité ou d’une différence d’efficacité des différents agents biologiques utilisés en Rhumatologie. Aucun ajustement posologique n’est envisagé en cas d’insuffisance rénale mais l’absence de données justifie une surveillance régulière de la créatinine Une insuffisance rénale sévère augmente le risque infectieux Kim HW et al. Rheumatol Int. 2014, online

Gestion pratique Conduite à tenir en cas de chirurgie sous biologique

Risk ratio IV, random, 95% CI Les agents biologiques augmentent-ils le risque infectieux post-opératoire ? Quelques données principalement avec les inhibiteurs du TNFa Une méta-analyse portant sur 11 études évaluant la fréquence des infections post-opératoires chez des PR, en comparant les populations avec (n = 4 925) ou sans biothérapies (n = 60 678) 0,01 0,1 1 10 100 Risk ratio IV, random, 95% CI 0,94 (0,56-1,59) 0,96 (0,06-15,02) 1,78 (0,99-3,21) 5,63 (0,23-134,93) 2,07 (0,47-9,05) 8,00 (1,03-62,13) 3,02 (0,32-28,87) 2,47 (1,10-5,54) 3,49 (1,77-6,88) 1,32 (0,98-1,78) 1,88 (1,32-2,66) 3,73 (1,03-13,49) 17,5 % 1,5 % 15,8 % 1,2 % 4,7 % 2,6 % 2,2 % 11,3 % 13,7 % 23,6 % 100,0 % 5,9 % Weight 1 040 69 1 023 74 143 64 278 1 207 385 56 339 60 678 56 Total 43 41 3 28 23 567 Events 513 72 196 39 92 276 122 48 3 468 4 925 35 20 14 4 8 7 46 Berthold 2013 Bibbo 2004 Den Broeder 2007 Hirano 2010 Johnson 2013 Kawakami 2010 Kubota 2012 Scherrer 2013 Shigaki 2011 Suzuki 2011 Total (95% CI) Giles 2006 Study or subgroup Total events 711 121 Anti-TNF Controls Heterogeneity : Tau² = 0,11 ; Chi² = 17,09 ; df = 10 (p = 0,07) ; I² = 41 % Test for overall effect : Z = 3,54 (p = 0,0004) Mabille C et al. ACR meeting 2014 abstract #466

Durée d’interruption pré-opératoire Les recommandations du CRI pour la gestion des agents biologiques en cas d’intervention chirurgicale programmée (1) En raison du risque infectieux et du risque de retard de cicatrisation, le CRI recommande l’arrêt des agents biologiques avant toute chirurgie programmée avec des délais variables selon la demi-vie des traitements Agent biologique Durée d’interruption pré-opératoire Adalimumab 4 à 10 semaines Certolizumab Etanercept 2 à 4 semaines Golimumab Infliximab 4 à 8 semaines Tocilizumab 4 semaines Abatacept 8 semaines Rituximab 24 semaines CRI, décembre 2013

Les recommandations du CRI pour la gestion des agents biologiques en cas d’intervention chirurgicale programmée (2) Les recommandations du CRI proposent d’adapter la durée d’interruption pré-opératoire en fonction Du terrain et du risque infectieux propres au patient: antécédents infectieux, prothèses articulaires, diabète, corticothérapie… De la sévérité de l’affection rhumatologique et de son contrôle par le traitement Du type de chirurgie programmée : Chirurgie « en milieu stérile » Chirurgie en « milieu septique » Chirurgie à « risque septique » Ex : cataracte Ex : sigmoïdite Ex : prothèse articulaire La reprise de l’agent biologique est proposée après obtention de la cicatrisation CRI, décembre 2013

Poursuite des anti-TNF L’interruption de l’agent biologique permet-elle de réduire la fréquence des complications infectieuses post-opératoires ? Une méta-analyse portant sur 6 études évaluant la fréquence des infections post-opératoires chez des PR, en comparant les populations ayant interrompu (n= 489) ou ayant poursuivi (n = 548) l’agent biologique 0,01 0,1 1 10 100 Risk ratio IV, fixed, 95% CI 1,10 (0,46-2,61) 0,66 (0,24-1,84) 0,31 (0,07-1,31) 0,36 (0,04-2,82) Not estimable 0,70 (0,39-1,25) 44,6 % 32,0 % 15,6 % 7,8 % - Weight 100,0 % 243 92 55 122 4 32 Total 548 9 8 7 Events 270 104 36 49 12 18 489 11 6 2 Berthold 2013 Den Broeder 2007 Ruyssen 2007 Scherrer 2013 Talwalker 2005 Wendling 2005 Study or subgroup Total (95% CI) Heterogeneity : Chi² = 2,71 ; df = 3 (p = 0,44) ; I² = 0 % Test for overall effect : Z = 1,20 (p = 0,23) Arrêts des anti-TNF Poursuite des anti-TNF 34 20 Total events A partir d’un effectif modeste d ’évènements infectieux, cette méta-analyse ne montre pas de différence significative selon la suspension ou non de l’inhibiteur du TNF avant chirurgie, avec cependant une tendance en faveur d’une diminution de 30 % du risque d’infection post-opératoire Mabille C et al. ACR meeting 2014 abstract #466