LA COLCHICINE ET LE TRAITEMENT DE LA FIEVRE MEDITERRANEENNE FAMILIALE Dr MOUSSAYER Khadija Spécialiste en médecine interne et en gériatrie Vice-Présidente de l’Association Marocaine de la fièvre Méditerranéene Familiale (AMFMF) Présidente de l’association marocaine des maladies auto-immunes et systémiques (AMMAIS)

La fièvre méditerranéenne familiale FMF une pathologie auto-inflammatoire héréditaire due à une anomalie sur un gène : gène MEFV, dans le chromosome 16, codant pour une protéine la pyrine qui régule l’inflammation.

Une maladie du bassin méditerranéen

crises inflammatoires entre un et trois jours et se répétant à des intervalles différents. une forte fièvre (38°C-40°C) ne répondant pas aux antibiotiques, des douleurs abdominales (semblables à une appendicite !), des douleurs thoraciques, articulaires, musculaires…

Les épisodes de fièvre Les premiers épisodes apparaissent le plus souvent pendant la petite enfance, vers 2 ou 3 ans augmentent en nombre pendant l’enfance et l’adolescence puis se poursuivent à l’âge adulte de manière plus ou moins régulière.

Des facteurs aggravants cause des crises Le stress, la fatigue, l'exposition au froid, des repas riches en graisse, des infections, certains médicaments et les règles peuvent déclencher les crises.

Le traitement de la Fièvre Méditerranéenne Familiale (FMF) Colchicine : le seul médicament à avoir une véritable action de fond

Un très vieux médicament Utilisé chez les babyloniens au IIIe siècle avant JC pour calmer les inflammations. Employé pour traiter les crises de goutte depuis plus de 60 ans.   La colchicine fait partie de ces médicaments « vieux comme le monde », déjà utilisés chez les babyloniens au IIIe siècle avant JC pour calmer les inflammations. Depuis les années 50, elle est utilisée pour traiter les crises de goutte.  

Colchicine issue d’une fleur : la colchique plante bulbeuse que l’on trouve en Europe et au Maroc La colchicine est issue d’une fleur : la colchique d’automne, plante bulbeuse que l’on trouve en Europe, Elle serait originaire du Colchide, ancien pays d’Asie au sud du Caucase. On la trouve surtout dans les prairies humides et les plaines.

Un traitement à vie Aide à compenser le dérèglement immunitaire = contrôle de l’inflammation diminue fréquence et intensité des crises chez 50% des malades jusqu’à les faire disparaître complètement Persistance des symptômes (fièvre et douleurs) mais en général atténués pour les autres Une fois le diagnostic de la FMF établi, la colchicine est prise tous les jours et à vie. Elle aide à compenser le dérèglement immunitaire, diminuant ainsi la fréquence et l’intensité des crises jusqu’à les faire disparaître complètement pour environ 50% des malades. Pour les autres, les symptômes (fièvre et douleurs) persistent mais sont en général atténués

Prise de la colchicine quotidiennement en prévention de la survenue des complications pas un médicament de la crise elle-même fait disparaître le risque d’amylose  rénale peut être prescrite si amylose présente stoppe ou freine son évolution Précisément, la colchicine doit être prise quotidiennement en prévention de la survenue des complications ; ce n’est pas un médicament de la crise elle-même. Dans tous les cas, elle fait disparaître le risque d’amylose rénale. Si l’amylose est déjà présente, la colchicine peut être prescrite afin d’en stopper ou d’en freiner l’évolution. Son mode d’action exact n’est pas vraiment connu à ce jour. Différentes hypothèses circulent mais aucune des théories n’a été prouvée à 100%.

Le risque majeur : l'amylose AA rénale complication de la FMF et fièvres récurrentes = amylose inflammatoire ou AA risque vient du syndrome inflammatoire constant dans le sang liée à dépôts de composants dont protéine de l'inflammation, la SAA touche - surtout : reins, tube digestif, foie, rate, thyroïde - très rarement : cœur et le système nerveux autonome. Le risque majeur : l'amylose AA rénale La FMF, comme les autres fièvres héréditaires, peut comporter dans son évolution une complication que l’on appelle l’amylose inflammatoire ou AA (encore parfois appelée « amylose secondaire »). Le risque d’amylose vient du syndrome inflammatoire constant dans le sang. L'amylose de type AA est liée à des dépôts d’agrégats de différents composants dont une protéine de l'inflammation, la SAA. La façon dont ces composants s’agrègent n’est pas bien connue à ce jour. Il existe de nombreuses formes d’amylose et celle qui complique les maladies inflammatoires chroniques, n’est pas la forme la plus fréquente. Elle touche essentiellement les reins, le tube digestif, le foie, la rate, la thyroïde et très rarement, le cœur et le système nerveux autonome. La détection de l’amylose repose essentiellement sur la surveillance du fonctionnement des reins et notamment du dosage des protéines dans les urines et de la créatinine dans le sang. L’amylose étant la conséquence d’une inflammation prolongée, un traitement efficace contre le syndrome inflammatoire rend la probabilité de sa survenue très faible voire nulle. En ce qui concerne la fièvre méditerranéenne familiale, le traitement au long cours par la colchicine empêche la survenue d’une amylose.

Détection de l’amylose surveillance du fonctionnement des reins = dosage protéines dans urines et créatinine dans sang la colchicine au long cours prévient sa survenue

Dosage de la colchicine Dose maximale prescrite en France 2,5 mg/j  y compris chez l’enfant = innocuité de la colchicine qui ne nuit pas à la croissance ( il n’y a pas d’impact lié au poids) Longues périodes d’essai parfois nécessaires avant un bon dosage qui réduit les crises et sans ou peu d’effet secondaire La colchicine est un médicament qui a mauvaise réputation car il existe un risque mortel de surdosage. En France, les doses prescrites sont bien inférieures aux doses toxiques. La dose maximale prescrite en France est de 2,5 mg/j y compris chez l’enfant (l’innocuité de la colchicines ou peus et le fait qu’elle n’interfère pas avec la croissance a été démontré, il n’y a pas d’impact lié au poids). De longues périodes d’essai sont parfois nécessaires avant de trouver un bon dosage qui réduit les crises et n’entraîne pas d’effet secondaire

Adaptation du dosage longues périodes d’essai parfois nécessaires avant de trouver un bon dosage signes de surdosage : - diarrhée continue après une longue période normale - baisse de force musculaire sans douleur (impossibilité de passer de la position accroupie à la position debout) Dans ce cas, consultation rapidement

Surdosage de la colchicine Tout médicament peut être un poison à certaines doses les doses prescrites pour la colchicine sont bien inférieures aux doses toxiques risque mortel de surdosage = 5 à 6 mg par jour

Les effets indésirables Diarrhée difficile à éviter en début de traitement pendant 1 ou 2 mois, fait partie de l’adaptation au traitement Fractionnement des doses sur 3 semaines Les effets secondaires En début de traitement, la diarrhée est difficile à éviter pendant 1 ou 2 mois et fait partie de l’adaptation au traitement. En revanche, des signes permettent de prévenir le surdosage : une diarrhée en continu qui réapparait après une longue période normale, une baisse de force musculaire sans douleur (par exemple, impossibilité de passer de la position accroupie à la position debout). Dans ce cas, une consultation s’impose rapidement

Colchimax Persistance de la diarrhée après les deux premiers mois d’utilisation de colchicine emploi du Colchimax Colchimax® = colchicine +opium (morphinique) + anti-diarrhéique

Contre – indications Antibiotique de type macrolides : augmentation toxicité colchicine dans la sang Statines : employées contre l’hypercholestérolémie ou après certaines complications cardio-vasculaires Anti-vitamine K (ex : Previscan®, Coumadine®, Sintrom®) = surveillance accrue du degré d’anti-coagulation (prise de sang pour INR) = colchicine augmente concentration de l’antivitamine K (risque de saignement)   Interactions médicamenteuses Il est déconseillé d’administrer des macrolides et les statines chez une personne qui prend de la colchicine. Les macrolides sont des antibiotiques qui peuvent être utiles selon le type d’infection. On utilise les statines pour lutter contre l’hypercholestérolémie ou après certaines complications cardio-vasculaires (accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde). En co-administration avec la colchicine, ils augmentent la toxicité de celle-ci. La co-prescription d’un traitement anticoagulant de type anti-vitamine K (ex : Previscan®, Coumadine®, Sintrom®) avec la colchicine impose une surveillance accrue du degré d’anticoagulation par l’INR (prise de sang) car la colchicine augmente la concentration de l’antivitamine K, augmentant ainsi le risque de saignement. Les premières utilisations de la colchicine dans la FMF remontent au moins aux années 50, et c’est de 1972 que datent les premières publications d’essais thérapeutiques montrant l’efficacité de ce traitement dans la prévention des accès aigus de FMF.  

Les « formes résistantes » à la colchicine Patients sans amélioration sous traitement Cause la plus fréquente : irrégularité de la prise du médicament (observance) ou dosage insuffisante. Résistance au traitement : 2 % des cas Envisager des traitements plus lourds. Ne pas arrêter colchicine (risque amylose) Les « formes résistantes » à la colchicine On désigne par ce terme les patients qui n’ont pas d’amélioration sous traitement. La cause la plus fréquente est une irrégularité de la prise du médicament (observance) ou une dose insuffisante. Si l’observance et la dose sont cependant optimales et en l’absence de facteurs déclenchant qui pourraient être évités ou traités, il faut alors envisager des traitements plus lourds. Des cas ont été améliorés avec un inhibiteur de l’Interleukine 1β (l’anakinra) et/ou des inhibiteurs du TNF (etanercept ou infliximab), accompagnées d’études complémentaires qui sont nécessaires afin de valider l’utilisation de ces médicaments dans la FMF.  

Les Biothérapies Essais avec inhibiteur de l’Interleukine 1β (l’anakinra) et/ou inhibiteurs du TNF (etanercept ou infliximab)= observation d’amélioration études complémentaires nécessaires en cours = validation de ces médicaments dans la FMF.

Les traitements pendant les crises comportement à avoir quand une crise démarre  le patient se connait et connait en général son « cocktail » qui lui fait maitriser la crise. Si signes inhabituels et chez les enfants souhaitable de consulter en cas d’ infection ou toute autre maladie.  Quel comportement avoir quand une crise démarre ? Si le patient se connait et est certain qu’il s’agit d’une crise, il connait en général son « cocktail » qui lui fait maitriser la crise. En cas de signes inhabituels et chez les enfants, il peut être souhaitable de consulter afin de s’assurer qu’il ne s’agisse pas d’une infection ou toute autre maladie.   

Crise = augmentation du dosage ? augmentation ponctuelle de colchicine : pratiqué dans certains pays (de l’ordre d’un demi-comprimé par jour). avis divergents en France : -  pas conseillée pour certains spécialistes car action de la colchicine lente et effet de l’augmentation de la dose bien après la fin de la crise  - proposée par d’autres Quel traitement ? La pratique dans certains pays consiste à augmenter ponctuellement la dose de colchicine quand les patients voient venir les crises (de l’ordre d’un demi-comprimé par jour). En France les avis divergent : pour certains spécialistes ; cette démarche n’est pas conseillée car l’action de la colchicine est lente et l’effet de l’augmentation de la dose ne serait réelle que bien après la fin de la crise ; d’autres la proposent. Une fois la crise installée, certains médicaments – comme les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) comme l’ibuprifène par exemple - diminuent les symptômes. Chez certains patients, ce sont les corticoïdes qui sont plus efficaces mais ils ne sont pas conseillés du fait du risque de dépendance. Le paracétamol peut aider à faire baisser la fièvre. Pour atténuer les douleurs, la codéine ou d’autres antalgiques peuvent également agir. A chaque patient de trouver sa recette avec l’aide de son médecin. Il peut être conseillé de prendre un protecteur gastrique en cas de prise de AINS fréquente. 

Les anti-inflammatoires pendant la crise Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) -l’ibuprofène par exemple - diminuent les symptômes Corticoïdes, plus efficaces chez certains mais risque de dépendance paracétamol peut aider à faire baisser la fièvre codéine ou autres antalgiques pour atténuer la douleur Protecteur gastrique conseillé parfois en cas de prise fréquente d’AINS A chaque patient = sa recette avec l’aide de son médecin

Conseils pour certains médicaments ne jamais prendre l’ibuprofène et l’aspirine en même temps AINS et paracétamol pris en alternance pour une meilleure efficacité sur la fièvre Viscéralgine forte® et médicaments comprenant de la noramidopyrine retirés du marché depuis quelques années en France : baisse profonde des globules blancs = un risque mortel Quelques conseils dans l’usage de certains médicaments Pour les anti-inflammatoires, prendre celui qui marche le mieux mais attention, ne jamais prendre l’ibuprofène et l’aspirine en même temps. Les AINS et le paracétamol peuvent être pris en alternance pour une meilleure efficacité sur la fièvre. La Viscéralgine forte® et les médicaments comprenant de la noramidopyrine ont été retirés du marché depuis quelques années en France. Ils n’ont pas été interdits en Israël par exemple. Attention, cette molécule peut provoquer une baisse profonde des globules blancs entrainant un risque mortel. Les corticoïdes (cortisone) ont souvent une bonne action sur les crises bien que rien n’est été prouvé scientifiquement. Quand ils sont utilisés trop fréquemment, ils induisent au fur et à mesure du temps une accoutumance, c’est-à-dire qu’il faut augmenter les doses pour obtenir une même efficacité. Les effets secondaires sont connus : diabète, hypertension artérielle, fragilité osseuse, retard de croissance chez l’enfant. Les corticoïdes ne doivent jamais être supprimés subitement et sans avis médical.  

Les Corticoïdes (cortisone) souvent une bonne action sur les crises (rien de prouvé scientifiquement) utilisés trop fréquemment = accoutumance = augmentation des doses pour la même efficacité - effets secondaires : diabète, hypertension artérielle, fragilité osseuse, retard de croissance chez l’enfant - jamais d’arrêt immédiat sans avis médical.  

La FMF et la fertilité Risque de Stérilité sans traitement de Colchicine les hommes : répétition de l’ inflammation des orchites et des séreuses peut causer sclérose testiculaire = risque d’altération de la production des spermatozoïdes. les femmes : répétition de crises de type péritonite peut causer à terme stérilité tubaire (trompes qui se bouchent).

Colchicine et stérilité ? femmes : aucun risque hommes: suspections stérilité réversible à l’arrêt du traitement - information jamais prouvée - seule expérience scientifique en laboratoire = spermatozoïdes humains se comportent anormalement en contact avec la colchicine à concentrations 3 000 fois supérieures à celles obtenues après la prise aux doses prises dans la FMF ! Beaucoup d’hommes atteints de FMF sont papa - expériences animales = diminution de production de spermatozoïdes que pour doses 30 à 50 fois supérieures aux doses utilisées dans le traitement de la FM

La grossesse la colchicine ne provoque pas de malformations chez le fœtus récidive de crises peut mettre en danger grossesse (risque de fausse couche). consensus international = poursuite de la colchicine pendant la conception et la grossesse, la FMF ne constitue pas en soi une indication pour réaliser une amniocentèse en l’absence d’autres facteurs. recommandé de remplacer le Colchimax® par la colchicine 

L’allaitement Rien n’empêche une femme sous colchicine d’allaiter son enfant. Préférer prise du médicament juste avant tétée du soir : pic de colchicine dans le lait une à deux heures après la prise et diminue entre sept et onze heures après. Ainsi, la quantité de colchicine absorbée par l’enfant est la plus faible et disparaîtra, une fois que les tétées de la nuit seront arrêtées.  éviter utilisation Colchimax® : dérivé d’opiacé = somnolence du bébé et risque d’accoutumance avec syndrome de sevrage. contre-indications sur colchicine valables pour la maman et pour le bébé (déconseillé d’administrer des macrolides aux enfants allaités)

Les autres complications et maladies associées possibles et leur traitement Les autres complications possibles

arthropathie chronique 5% des malades certaines inflammations essentiellement au niveau du genou ou de la hanche ne régressent pas et évoluent vers une atteinte permanente  

Les maladies associées présence de 2 maladies statistiquement faible Les maladies associées à la FMF de trois types : - vascularite - spondylarthropathies - maladies inflammatoires du tube digestif Les maladies associées Les statistiques liées à la présence de 2 maladies est globalement faible. Les maladies associées à la FMF sont de trois types :

La vascularite Maladie inflammatoire auto-immune des vaisseaux ou des artères Deux formes : purpura rhumatoïde périartérite noueuse  

Le purpura rhumatoïde essentiellement enfants et peut être le signe précurseur de la FMF (5 à 7% de malades ayant eu un purpura rhumatoïde) petites tâches rouges sur le corps, lésions cutanées sur le bas du corps, douleurs articulaires (surtout au niveau des genoux et des chevilles) douleurs abdominales, atteinte rénale et grande fatigue. corticoïdes et repos = traitements et le plus souvent guérison au bout de quelques semaines. Le purpura rhumatoïde : il concerne essentiellement les enfants, et peut être le signe précurseur de la FMF. La maladie s’exprime par des petites tâches rouges sur le corps, des lésions cutanées sur le bas du corps, des douleurs articulaires surtout au niveau des genoux et des chevilles, des douleurs abdominales, une atteinte rénale et une grande fatigue. Les corticoïdes et le repos sont les traitements le plus souvent préconisés. La guérison est totale au bout de quelques semaines. On estime à 5 à 7% le nombre de malades atteints de FMF ayant eu un purpura rhumatoïde.

Les spondylarthropathies inflammation chronique du rachis et des articulations sacro–iliaques : le plus souvent jeunes adultes entre 20 et 40 ans début de la maladie sur des personnes plus jeunes associée à la FMF, moins de 5% les malades de la FMF développe spondylarthropathie médicaments anti-inflammatoires, infiltrations, voire immunosuppresseurs + repos et rééducation fonctionnelle Les spondylarthropathies Il s’agit d’une inflammation chronique du rachis et des articulations sacro–iliaques  qui touche le plus souvent les jeunes adultes entre 20 et 40 ans dans sa forme isolée suite à des douleurs du bas du dos ou des fesses. Quand elle est associée à la maladie périodique, le début de la maladie arrive souvent sur des personnes plus jeunes. Elle évolue par poussée et bloque progressivement les articulations touchées. Son traitement associe le repos et la rééducation fonctionnelle aux médicaments anti-inflammatoires, infiltrations, voire immunosuppresseurs. On estime à moins de 5% les malades ayant une FMF développant également une spondylarthropathie

Les maladies inflammatoires du tube digestif Maladie de Crohn : la plus connue diarrhées, douleurs abdominales, perte de poids, grande fatigue, fièvre, … pas de statistiques de double pathologie pour ces types de maladies

Association Marocaine de la Fièvre Méditerranéenne Familiale et des autres fièvres récurrentes (AMFMF)

Association de malades créée fin 2014 Le bureau de l’AMFMF en 2015 Association de malades créée fin 2014 Président : M. jamal Ghzali Vice-présidentes : Dr khadija Moussayer, médecine interne et gériatrie,  Dr chadia Elboury pédiatre et Mme Ilham Boujendar Secrétaire générale et secrétaire générale adjointe : Mme jaber Sanae Benouna, Dr wafaa Jdioui généticienne Trésorier et trésorière adjointe : M. jamal Fkinich , Dr fatima zohra Laarabi généticienne.

Un partenaire privilégié Association marocaine des maladies auto-immunes et systémiques الجمعية المغربية لأمراض المناعة الذاتية والجهازية Moroccan Autoimmune and Systemic Diseases Association

La création de l’AMFMF L’AMFMF a été créée fin 2014 à la suite de la tenue d’une journée de l’auto-immunité par l’association AMMAIS sur le thème « inflammation et maladies auto-immunes et systémiques ». les fièvres auto-inflammatoires dont la maladie périodique ou fièvre méditerranéenne familiale en représente le chef de file. L’association AMMAIS avait décidé à cette occasion de susciter et d’aider à la création d’une association dédiée à ces fièvres.

Vivre avec la FMF مرض حمى البحر الأبيض المتوسط، المسماة كدالك بالمرض الدوري أو الحمى المتوسطية العائلية، مرض التهابي ذاتي وراثي يحدث جراء خلل جيني مع طفرة على مستوى كروموسوم 16 و بالتحديد في جينة تتحكم في درجة الالتهاب. يصيب المرض بالأساس الأشخاص المنحدرين من حوض البحر الأبيض المتوسط و بالأخص الأرمن و الترك و كدالك اليهود الشرقيين و العرب. تعد الحمى المتوسطية من بين الأمراض النادرة الأكثر شيوعا في بلدنا المغرب اد يمكن تقدير وجود على الأقل 20000 مغربي معني بالمرض الذي يرجح انه ظهر مند ألاف السنين في بلاد ما بين النهرين بعد تغيير في المعلومات الوراثية لبعض سكانها. أسباب هذا المرض وراثية، لكن للجين المسؤول صفة متنحية ، ظهور المرض يستوجب حمل نسختين من نفس ألجين ويستدعي دالك وجود نسخة عند الأب والأم معا. تحدث الإصابة بنسبة 25 % آدا كان الأبوين حاملين للطفرة دون ان يكونا مصابان بالمرض إلى 100% من الأطفال مصابين بالمرض ادا كان كلتا الأبوين مريضين. MORROCAN FAMILIAL MEDITERRANEEN FEVER ASSOCIATION  FMF is characterized by recurrent short episodes of inflammation including fever, peritonitis, synovitis, pleuritis, and, rarely, pericarditis and meningitis.  The symptoms and severity vary among individuals,  Amyloidosis, which can lead to renal failure, is the most severe complication.

Journée Internationale des Maladies Rares le 28 février 2015